臨床藥師參與治療1例紋帶棒狀桿菌致化膿性關(guān)節(jié)炎的藥學(xué)實(shí)踐

郭少波，儲(chǔ)曉曉，汪曉娟*（.安徽省阜陽(yáng)市人民醫(yī)院藥劑科，安徽 阜陽(yáng) 36000；.安徽省阜陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院藥劑科，安徽 阜陽(yáng) 36000）

紋帶棒狀桿菌屬于革蘭氏陽(yáng)性棒狀桿菌屬，是一種常見于人類皮膚、鼻腔黏膜等淺表層的細(xì)菌，但當(dāng)患者出現(xiàn)免疫下降或合并慢性病時(shí)，容易導(dǎo)致感染，屬條件致病菌。雖然對(duì)于紋帶棒狀桿菌的關(guān)注不如白喉?xiàng)U菌，但隨著臨床工作中對(duì)于它的報(bào)道日益增多，人們對(duì)于它的高耐藥性也提高了警惕。它對(duì)除萬(wàn)古霉素、利奈唑胺等的其余藥物均有很高的耐藥性[1]。筆者參與1 例紋帶棒狀桿菌骨關(guān)節(jié)感染的治療，與醫(yī)師協(xié)同制訂治療方案，并在后續(xù)的治療中對(duì)患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)，多次調(diào)整用藥方案，最終協(xié)助醫(yī)師完成這例罕見病菌所致感染患者的治療。

1 病例概況

患者，男，64 歲，身高178 cm，體質(zhì)量75 kg，因“右大腿骨腫瘤假體置換術(shù)后2年伴潰瘍1月”于2020年8月31日入院?；颊? 個(gè)月前因右膝部后方形成包塊在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行穿刺引流，之后穿刺點(diǎn)出現(xiàn)反復(fù)流液形成竇道，伴發(fā)熱，經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療（具體用藥方案不詳）與局部換藥后，體溫平穩(wěn)，但竇道不愈合，為求進(jìn)一步治療來(lái)本院就診。既往史：2018年因右側(cè)股骨遠(yuǎn)端內(nèi)側(cè)腫瘤行手術(shù)治療，右髖關(guān)節(jié)及右膝關(guān)節(jié)行置換術(shù)；丙肝9年；腦梗病史5年。入院查體：體溫（T）36.3℃，脈搏（P）68 次·min－1，呼吸頻率（R）18 次·min－1，血壓（BP）131/72 mmHg（1 mmHg＝133.3 Pa），神清，雙肺未聞及哮鳴音，右大腿稍腫脹，壓痛明顯，右膝部后方見皮膚潰瘍伴有竇道形成，有膿液流出。入院診斷：右大腿骨腫瘤假體置換術(shù)后感染，右髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后，右膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后，右大腿潰瘍，慢性丙型病毒性肝炎。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者入院后血常規(guī)正常，C-反應(yīng)蛋白（CRP）12.03 mg·L－1↑，堿性磷酸酶（ALP）126.3 U·L－1↑，G 試驗(yàn)、結(jié)核菌素試驗(yàn)均陰性，雙下肢DR 檢查：右膝關(guān)節(jié)假體未見斷裂，松動(dòng)。入院當(dāng)日取創(chuàng)口分泌物培養(yǎng)，予以頭孢呋辛1.5 g q8 h 靜脈滴注經(jīng)驗(yàn)性治療。9月1日，行清創(chuàng)手術(shù)，術(shù)中醫(yī)師見竇道達(dá)到骨組織但未見骨組織破壞，取鮮活組織進(jìn)行培養(yǎng)。9月4日患者竇道未見好轉(zhuǎn)仍有液體流出，微生物室回報(bào)結(jié)果創(chuàng)口分泌物與組織細(xì)菌培養(yǎng)均為紋帶棒狀桿菌，臨床藥師會(huì)診后建議予以萬(wàn)古霉素1 g q12 h 緩慢靜脈滴注治療，并建議再次進(jìn)行穿刺液培養(yǎng)。9月8日，患者自訴在滴注完萬(wàn)古霉素后出現(xiàn)耳鳴、頭暈、精神萎靡癥狀，臨床藥師考慮為萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)，遂建議停用，改用利奈唑胺0.6 g q12 h 靜脈滴注。9月13日，患者竇道稍愈合，微生物回報(bào)穿刺液培養(yǎng)為紋帶棒狀桿菌，再次明確病原菌，臨床藥師考慮竇道較深，感染時(shí)間長(zhǎng)，建議繼續(xù)用藥治療。9月23日，查血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）2.84×109·L－1↓，中性粒細(xì)胞比率（N%）38%↓，血紅蛋白（HGB）84 g·L－1↓，血小板（PLT）43×109·L－1↓，發(fā)生重度PLT 減少，考慮為利奈唑胺的不良反應(yīng)。目前利奈唑胺已用15 d，感染情況已基本控制但竇道仍未完全愈合，醫(yī)師考慮感染可能會(huì)反復(fù)，請(qǐng)臨床藥師再次會(huì)診，臨床藥師考慮患者使用萬(wàn)古霉素、利奈唑胺均出現(xiàn)不良反應(yīng)，建議使用利福平聯(lián)合阿奇霉素（0.5 g首劑，0.25 g qd）繼續(xù)治療。9月27日，患者查血常規(guī)：WBC 5.36×109·L－1，N% 58%，HGB 130 g·L－1，PLT 210×109·L－1。10月4日，患者竇道口出現(xiàn)新鮮肉芽組織，且竇道口封閉，無(wú)液體流出，醫(yī)師考慮患者病情基本穩(wěn)定遂停藥辦理出院。患者于出院3 周后來(lái)本院門診復(fù)查，恢復(fù)良好。患者感染病灶變化及后續(xù)病情追蹤見圖1。

圖1 患者感染病灶變化

3 討論

3.1 抗紋帶棒狀桿菌感染的治療依據(jù)

紋帶棒狀桿菌屬于人體皮膚表面正常定植菌群，在臨床多被視為污染菌而忽視，由于其屬于機(jī)會(huì)致病菌，對(duì)于一些有高危因素的患者易發(fā)生感染，如免疫缺陷、惡性腫瘤、慢性腎臟疾病、糖尿病等，另外植入外源性器械、顱腦手術(shù)、留置導(dǎo)管等侵襲性操作也可能導(dǎo)致其感染，并引起肺炎、腹膜炎、骨關(guān)節(jié)炎、腦膜炎、敗血癥等[2]，在臨床上這種病原菌導(dǎo)致的感染常未引起重視?；撔躁P(guān)節(jié)炎一般會(huì)引起關(guān)節(jié)疼痛及關(guān)節(jié)破環(huán)，與化膿性關(guān)節(jié)炎相關(guān)最常見的病原菌為金黃色葡萄球菌、陰性桿菌和鏈球菌，對(duì)于遲發(fā)性的感染病原菌可能為凝固酶陰性葡萄球菌、皮膚桿菌或腸球菌[3]?；颊?年前行關(guān)節(jié)置換手術(shù)且發(fā)病時(shí)間較長(zhǎng)，這種情況為紋帶棒狀桿菌關(guān)節(jié)感染的危險(xiǎn)因素[4]。在使用萬(wàn)古霉素前分別取分泌物、引流液和鮮活組織進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，3 次結(jié)果均為紋帶棒狀桿菌，根據(jù)患者實(shí)驗(yàn)室檢查，病情體征綜合判斷確診為紋帶棒狀桿菌所致的化膿性關(guān)節(jié)炎。

3.2 紋帶棒狀桿菌的治療方案

紋帶棒狀桿菌對(duì)多數(shù)藥物呈高度耐藥性，特別是β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物。Suh 等[5]從臨床標(biāo)本分離的67 株紋帶棒狀桿菌，其對(duì)青霉素、氨芐西林、左氧氟沙星、頭孢噻肟的耐藥率達(dá)90%，但對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、達(dá)托霉素和紅霉素敏感。Wang 等[6]研究發(fā)現(xiàn)紋帶棒狀桿菌對(duì)頭孢曲松、亞胺培南和環(huán)丙沙星呈高水平耐藥，但對(duì)萬(wàn)古霉素敏感。目前對(duì)于紋帶棒狀桿菌的治療缺乏指南及充分的循證學(xué)依據(jù)，同時(shí)由于美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）尚無(wú)藥敏標(biāo)準(zhǔn)，所以在國(guó)內(nèi)無(wú)法提供相應(yīng)的藥敏試驗(yàn)作為用藥依據(jù)，多數(shù)感染均只能經(jīng)驗(yàn)性治療。Molina 等[7]報(bào)告了1 例罕見紋帶棒狀桿菌敗血癥性關(guān)節(jié)炎患者經(jīng)過(guò)4 周萬(wàn)古霉素靜脈治療和4 個(gè)月康復(fù)治療最終好轉(zhuǎn)。Kammoun 等[8]報(bào)道了1 例紋帶棒狀桿菌引起的腦膜炎患者使用萬(wàn)古霉素治療好轉(zhuǎn)。但并不是所有萬(wàn)古霉素治療都有好的治療效果，Zhang等[9]報(bào)道了1例紋帶棒狀桿菌引起的腦膜炎患者，使用萬(wàn)古霉素后最終死亡。在多數(shù)指南和共識(shí)中都把萬(wàn)古霉素作為抗革蘭氏陽(yáng)性菌感染的一線藥物，萬(wàn)古霉素是大分子糖肽類藥物，主要作用機(jī)制為抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)查閱并結(jié)合患者實(shí)際情況，臨床藥師最終建議予以萬(wàn)古霉素1 g q12 h 緩慢靜脈滴注治療，同時(shí)在治療過(guò)程中積極監(jiān)測(cè)其濃度，根據(jù)IDSA 指南，對(duì)于骨關(guān)節(jié)感染萬(wàn)古霉素谷濃度應(yīng)達(dá)到15～20 mg·L－1，以保證療效與減少腎毒性、耳毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生[10]。

3.3 治療方案的優(yōu)化調(diào)整

給予萬(wàn)古霉素4 d 后，患者自訴出現(xiàn)耳鳴，頭暈及精神不振等癥狀，且主訴不能耐受，醫(yī)師再次請(qǐng)臨床藥師會(huì)診調(diào)整方案。研究顯示萬(wàn)古霉素耳毒性與藥物純度及血藥濃度有關(guān)[11]，在萬(wàn)古霉素用藥第3日前監(jiān)測(cè)谷濃度為15.63 mg·L－1，符合要求，所以考慮可能因藥物純度引起，胡昌勤[12]團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，國(guó)產(chǎn)萬(wàn)古霉素裝量及純度低于原研藥（13%和2%），何效平等[13]研究發(fā)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)萬(wàn)古霉素與原研藥臨床療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高。利奈唑胺經(jīng)常被作為萬(wàn)古霉素的替代治療藥物，其屬于噁唑烷酮類藥物，作用機(jī)制主要為與細(xì)菌50S 亞基的23S 核糖體RAN 上的位點(diǎn)結(jié)合，從而阻止細(xì)菌形成70S 起始復(fù)合物導(dǎo)致細(xì)菌繁殖受阻。利奈唑胺用量不受腎功能不全影響，組織穿透性較強(qiáng)，對(duì)于皮膚軟組織或骨關(guān)節(jié)感染療效較好。但隨著藥物暴露時(shí)間的增加，導(dǎo)致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率大大提高，以血小板下降為主[14]。本例患者屬于老年人且合并慢性疾病，存在易誘導(dǎo)血小板下降的危險(xiǎn)因素，使用利奈唑胺在用藥過(guò)程中需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血常規(guī)。經(jīng)過(guò)上述分析，臨床藥師提供兩種方案：① 萬(wàn)古霉素由國(guó)產(chǎn)藥更改為原研藥，用法用量不變，在用藥期間繼續(xù)監(jiān)測(cè)血藥濃度及患者不良反應(yīng)；② 更改為利奈唑胺0.6 g q12 h，靜脈滴注，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)。醫(yī)師選擇利奈唑胺替代治療方案，并密切觀察患者情況。

使用利奈唑胺15 d 后，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，竇道較之前出現(xiàn)許多新鮮肉芽組織且基本無(wú)滲液，但患者血常規(guī)三系下降，PLT 出現(xiàn)重度下降，由入院的224×109·L－1下降為43×109·L－1↓，臨床醫(yī)師再次請(qǐng)臨床藥師會(huì)診調(diào)整治療方案，臨床藥師考慮為利奈唑胺蓄積導(dǎo)致的不良反應(yīng)，建議先停用利奈唑胺。查閱文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，紋帶棒狀桿菌對(duì)常用藥物的耐藥性較高，但達(dá)托霉素、利福平對(duì)其敏感性均在95%以上[15]；磷霉素對(duì)紋帶棒狀桿菌敏感率暫無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道，但Falagas 等[16]的綜述表明磷霉素對(duì)耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌與耐藥革蘭氏陰性菌均有良好的抗菌活性，特別是與其他藥物聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用且有較高的臨床治療有效率，同時(shí)磷霉素在骨組織與皮膚軟組織有較高的濃度，所以磷霉素與達(dá)托霉素都是備選治療方案。但由于本院無(wú)達(dá)托霉素和磷霉素，若臨采用藥則可能耽誤患者治療，故優(yōu)先考慮利福平。利福平作用機(jī)制為與依賴DNA 的RNA 多聚酶β亞單位結(jié)合，抑制細(xì)菌RNA 的合成，從而阻斷RNA 轉(zhuǎn)錄過(guò)程使DNA和蛋白質(zhì)的合成停止。利福平的耐藥性是由于rpoB基因的突變引起，并發(fā)生在多種細(xì)菌中，包括結(jié)核分枝桿菌和多種細(xì)菌，所以在臨床應(yīng)用中為了有效降低利福平的耐藥性產(chǎn)生，一般都選擇聯(lián)合用藥[17]。為了選擇合適的藥物聯(lián)合利福平，臨床藥師通過(guò)文獻(xiàn)查閱發(fā)現(xiàn)紅霉素、阿奇霉素對(duì)紋帶棒狀桿菌也保持50%的敏感率[18]，大環(huán)內(nèi)酯類藥物在體外藥敏試驗(yàn)中雖低于細(xì)菌最低抑菌濃度（MIC），但其可抑制生物膜的主要成分藻酸鹽的合成，減少生物膜中活菌數(shù)量，同時(shí)破壞生物膜使細(xì)菌恢復(fù)到浮游生物形態(tài)，有利于其他抗菌更好地發(fā)揮殺菌作用[19-20]。Romas 等[21]研究發(fā)現(xiàn)紋帶棒狀桿菌的生物膜不但能傳播耐藥性還能增加致病性，使細(xì)菌侵襲力更強(qiáng)。所以臨床藥師考慮大環(huán)內(nèi)酯類中相對(duì)安全的阿奇霉素，利用阿奇霉素破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜，再聯(lián)合利福平用藥也不易產(chǎn)生耐藥性，并且阿奇霉素與利福平?jīng)]有明顯藥物相互作用，不需要調(diào)整劑量。綜上，臨床藥師建議給予利福平0.6 g qd ivgtt 聯(lián)合阿奇霉素0.25 g（首劑0.5 g）qd ivgtt，并密切觀察患者肝腎功能狀況及竇道恢復(fù)請(qǐng)況。醫(yī)師采納建議，經(jīng)過(guò)10 d 治療后患者竇道完全閉合且無(wú)滲液，予以辦理出院?；颊邽榧袤w骨關(guān)節(jié)感染，根據(jù)指南[22]推薦靜脈用藥療程4～6 周，考慮到此感染的易復(fù)發(fā)性，建議醫(yī)師開具口服生物利用度高的利奈唑胺片劑讓患者繼續(xù)治療2 周，但由于患者經(jīng)濟(jì)原因拒絕服用利奈唑胺片劑，只能囑患者門診積極復(fù)查。3 周后患者門診復(fù)查傷口結(jié)痂，于2020年12月9日繼續(xù)電話回訪，患者病情恢復(fù)良好，無(wú)復(fù)發(fā)。

4 總結(jié)

本例患者確診為膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的化膿性骨關(guān)節(jié)炎，多次細(xì)菌培養(yǎng)均為臨床罕見的紋帶棒狀桿菌，初始使用萬(wàn)古霉素后由于患者出現(xiàn)耳毒性而停藥，臨床藥師會(huì)診后提出更換為原研萬(wàn)古霉素或更換為利奈唑胺。臨床醫(yī)師決定使用利奈唑胺，用藥15 d 后患者出現(xiàn)嚴(yán)重PLT 減少癥，藥師評(píng)估為利奈唑胺不良反應(yīng)，再次更改治療方案為利福平聯(lián)合阿奇霉素治療，最終患者竇道口出現(xiàn)新鮮肉芽組織，且PLT 恢復(fù)正常。臨床藥師在參與臨床治療過(guò)程中，為醫(yī)師提供合理的治療方案，但也不能忽視藥物所帶來(lái)的不良反應(yīng)，預(yù)見并及時(shí)告知醫(yī)師可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)并協(xié)助共同解決，同時(shí)做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以保證患者的合理安全用藥。