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    Alirocumab治療心血管疾病的有效性與安全性meta分析

    2021-09-01 03:14:00彭詞艷陳景李斯妮李健和彭六保王鑄輝中南大學湘雅二醫(yī)院藥學部長沙400湖南省中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院長沙40000中南大學湘雅醫(yī)學院長沙400湖南省醫(yī)療器械檢驗檢測所長沙4004
    中南藥學 2021年7期
    關鍵詞:安慰劑臨床試驗死亡率

    彭詞艷,陳景,李斯妮,李健和,彭六保,王鑄輝(.中南大學湘雅二醫(yī)院藥學部,長沙 400;.湖南省中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院,長沙 40000;.中南大學湘雅醫(yī)學院,長沙 400;4.湖南省醫(yī)療器械檢驗檢測所,長沙 4004)

    低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高,是血脂異常和心血管疾病的主要影響因素之一,降低LDL-C 是心血管病一級預防和二級預防的主要目標。2016年《中國成人血脂異常防治指南》[1-2]修訂版數(shù)據(jù)顯示:“中國成人血脂異??傮w患病率高達40.40%,較2002年呈大幅度上升”。血清LDL-C水平的升高將導致我國心血管病事件每十年增加約920 萬。降低LDL-C 的水平,可穩(wěn)定、延緩或消退動脈粥樣硬化病變,并能顯著減少心血管病的發(fā)生率、致殘率和死亡率。國內(nèi)外血脂異常防治指南均強調,LDL-C 在心血管發(fā)病中起著核心作用,提倡以降低血清LDL-C 水平來防控心血管患病的危險[3-8]。他汀類藥物可降低LDL-C 從而減少和降低心血管病的患病率和死亡率,改善心血管病預后,在防治血脂異常與控制動脈粥樣硬化病變的一級和二級防控中作用明顯。他汀類藥物每降低1 mmol·L-1LDL-C,主要心血管事件相對危險減少20%,全因死亡率降低10%,而非心血管原因引起的死亡未見增加[7-8]。大量研究表明[9],他汀降低心血管事件臨床獲益的大小與降低LDL-C 的比例成正比,他汀類藥物治療產(chǎn)生的臨床獲益來自于降低LDL-C 的效應。然而,部分患者不能忍受推薦的他汀類藥物劑量,或部分患者不能達到臨床指南推薦的降低LDL-C 的目標。盡管高強度的他汀類藥物治療可以進一步降低甚至實現(xiàn)指南建議的降低膽固醇目標值,但藥物劑量增加引起的不良反應[10-11],如肌炎、轉氨酶升高等易導致患者用藥依從性降低,再次入院率增高。國外薈萃分析顯示,他汀類藥物劑量增加一倍,LDL-C 濃度降低幅度僅約6%,即所謂的“他汀療效6%效應”。他汀類藥物增加劑量或聯(lián)合其他類型降脂藥物,作為目前臨床用于血脂異常干預的常見手段,均能使他汀不耐受或者不能達到血脂指標的患者達標和受益,但這種血脂的達標和受益并不能使心血管疾病患者全因死亡率下降。

    前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/溶菌素9(PCSK9)抑制劑可阻斷LDL 受體降解,從而降低 LDL-C 水平[12]。目前,國家藥品監(jiān)督管理局已批準PCSK9 抑制劑Alirocumab 用于心血管疾病的高膽固醇血癥的治療。多項臨床試驗結果公布及更新提示PCSK9 抑制劑可協(xié)同降脂治療進一步降低患者LDL-C 水平,但降幅報道差異較大(23%~67%),療效及安全性缺乏更全面的評估。因此,本研究對已發(fā)表的相關隨機對照試驗進行meta 分析,對PCSK9 抑制劑治療家族性高膽固醇血癥的有效性與安全性進行系統(tǒng)評價,以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

    1 資料

    參考Cochrane 協(xié)作網(wǎng)進行文獻檢索,檢索計算機電子文獻數(shù)據(jù)庫 PubMed、Embase、the Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間為各數(shù)據(jù)建庫至2020年12月31日,檢索不限語言,獲取全文文章。采取關鍵詞和Mesh 術語相結合使用“alirocumab”“REGN727” “sar236553” “隨機對照試驗” “臨床試驗” “干預研究” “隨機試驗”等。

    2 方法

    2.1 納入與排除標準

    2.1.1 納入標準 ① 納入試驗已經(jīng)結束或已公開發(fā)表的關于Alirocumab 與安慰劑干預治療的臨床、多中心、雙盲隨機對照試驗(RCT);② 高膽固醇血癥和心血管疾病患者;③ 長期接受他汀類藥物治療不能耐受患者或接受他汀類藥物調脂治療不能達標者。

    2.1.2 排除標準 ① 非隨機對照、雙盲、安慰劑對照試驗;② 非人類實驗;③ Ⅰ期臨床試驗;④ 研究同時使用除Alirocumab 外的其他PCSK9抑制劑;⑤ 結局指標數(shù)據(jù)不完整,研究類型不明確,不能完全獲取可用數(shù)據(jù)。

    2.2 干預措施

    試驗組給予Alirocumab 治療,可單獨使用也可聯(lián)合他汀、依折麥布、貝特類等其他降脂藥物,藥物劑量以及療程不限。安慰劑可以是他汀、貝特類藥物也可是聯(lián)合組成的降脂藥物。

    2.3 數(shù)據(jù)提取與文獻質量評價

    由2 名評價員進行獨立文獻篩選,提取資料并對納入研究進行偏倚風險評估。如遇分歧,則討論解決或經(jīng)由第三方協(xié)助解決。文獻篩選流程見圖1。主要提取內(nèi)容包括:① 納入研究的基本信息,包括文題、第一作者、發(fā)表時間、注冊編號等;② 研究設計類型及質量評價的主要因素;③ 試驗組與對照組患者基本特征,例如納入例數(shù)、干預措施、隨訪時間等;④ 結局指標和結果測量數(shù)據(jù)。納入文獻的偏倚風險評估采用Cochrane 手冊的標準,主要針對以下方面進行評價:① 隨機分組方案;② 分組隱藏;③ 盲法;④ 數(shù)據(jù)完整性;⑤ 選擇性報道;⑥ 有無其他偏倚。

    2.4 結局指標

    據(jù)2020 AACE/ACE 共識聲明[13]和2020 VA/DoD臨床實踐指南[14],心血管疾病預防治療評價指標分為直接結局指標和間接結局指標。本研究直接結局指標為:試驗組與對照組治療前后全因死亡率,心血管事件(心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、心力衰竭、中風等)的百分比變化。間接結局指標為試驗組與對照組治療前后LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、非高密度脂蛋白膽固醇(Non-HDL-C)較基線水平百分比變化、治療相關不良反應(TEAEs)、嚴重治療相關不良反應(serious TEAEs)。

    2.5 統(tǒng)計分析

    采用RevMan 5.3 軟件進行meta 分析。連續(xù)性變量即計量資料,采用標準差(MD)和95%可信區(qū)間(CI)表示,二分類變量采用相對危險度(RR)和95%CI表示。異質性分析和統(tǒng)計采用χ2檢驗,如果檢測出異質性(P<0.1,I2≥50%),選擇隨機效應模型并進一步進行敏感性分析和亞組分析。

    3 結果

    3.1 檢索結果及納入文獻基本特征

    全面檢索獲得相關文獻325 篇,均為英文文獻,采用EndNote 軟件查重,去除81 篇重復文獻后,仔細閱讀納入文獻題目和摘要,排除掉200 篇文獻進一步仔細閱讀全文,排除與本研究不符的25 篇文獻,最終納入19 篇隨機對照試驗[15-33](見圖1),比較Alirocumab 與安慰劑的調脂治療心血管疾病的療效與安全性。納入研究的特征及患者的基線資料基本情況(見表1)。

    表1 納入評價研究的文獻基本特征

    圖1 納入研究文獻流程

    文獻偏倚風險評估結果為:① 所有納入研究都提到使用了隨機方法,均對隨機序列產(chǎn)生的方法進行了詳細描述;② 有5 個研究描述了分配方法隱藏的具體措施;③ 全部研究都提到對研究對象和/或實施者使用了雙盲;④ 19 篇研究都無失訪,結局數(shù)據(jù)完整;⑤ 有6 篇研究不能通過文章提供的信息來判斷是否存在其他偏倚(見圖2)。

    圖2 文獻偏倚風險評估

    3.2 結局指標

    3.2.1 全因死亡率 納入8 個研究共24 056 例患者[15-17,22-23,26,28-29],meta 分析顯示,與安慰劑相比,Alirocumab 降低全因死亡率沒有明顯變化[RR:0.83,95%CI(0.72~0.95)]。與安慰劑相比在白種人[RR:0.83,95%CI(0.72~0.96)]和黃種人[RR:0.48,95%CI(0.17~1.35)]中Alirocumab 干預前后全因死亡率均無明顯變化(見圖3)。

    圖3 Alirocumab 治療對心血管疾病全因死亡率的影響

    3.2.2 心血管事件 納入10 個研究共24 149 例患者[17-18,22-24,26-30],對其干預前后心血管事件發(fā)生率進行meta 分析,結果顯示,與安慰劑治療相比,用Alirocumab 治療的心血管事件顯著減少[RR:0.88,95%CI(0.82~0.94)](見圖4)。

    圖4 Alirocumab 治療對心血管疾病事件的影響

    3.2.3 LDL-C 納入15 個研究共5843 例患者[15-27,30-31],干預前后LDL-C 變化百分比的meta分析顯示,Alirocumab 可使LDL-C 降低49.79%[95%CI(55.76~43.82),P<0.05,I2=93%]。根據(jù)種族分組進行亞組分析,顯示LDL-C 在白種人和黃種人中降低沒有明顯不同,白種人LDL-C降低48.05% [95%CI(55.64~40.47),P<0.05,I2=93%],黃種人LDL-C 降低53.08% [95%CI(64.76~41.40),P<0.05,I2=95%](見圖5)。

    圖5 Alirocumab 干預后LDL-C 較基線水平變化百分比的meta 分析

    3.2.4 Non-HDL-C 納入14 個研究共5781 例患者[15-19,20-23,25,29-33],干預前后Non-HDL-C 變化百分比的meta 分析顯示,Alirocumab 可使Non-HDL-C降低42.19%[95%CI(48.35~36.03),P<0.05,I2=95%](見圖6)。

    圖6 Alirocumab 干預后Non-HDL-C 較基線水平變化百分比的meta 分析

    3.2.5 HDL 納入15 個研究共5843 例患者[15-25,28-32],干預前后HDL 變化百分比的meta 分析顯示,Alirocumab 可使HDL-C 升高5.06% [95%CI(4.19~5.94),P>0.05,I2=19%],但差異無統(tǒng)計學意義。在白種人和黃種人中的亞組分析顯示,HDL-C 降低沒有明顯不同,白種人HDL-C 升高5.15% [95%CI(4.17~6.12),P>0.05,I2=14%],黃種人HDL-C 升高4.71% [95%CI(2.74~6.69),P>0.05,I2=41%](見圖7)。

    圖7 Alirocumab 干預后HDL-C 較基線水平變化百分比的meta 分析

    3.2.6 安全性評估 Meta 分析結果顯示:試驗組與對照組嚴重不良反應發(fā)生率方面無明顯差異[RR:0.98,95%CI(0.93~1.02),P>0.05]。根據(jù)種族進行亞組分析,顯示在白種人和黃種人中嚴重不良反應發(fā)生率方面沒有明顯不同,白種人中試驗組與對照組嚴重不良反應發(fā)生率方面[RR:0.98,95%CI(0.93~1.03),P>0.05],黃種人中試驗組與對照組嚴重不良反應發(fā)生率方面[RR:0.89,95%CI(0.65~1.24),P>0.05]差異無統(tǒng)計學意義(見圖8)。

    圖8 Alirocumab 干預后嚴重不良反應meta 分析

    3.2.7 敏感性分析 Schwartz[29]研究的樣本量較大,所占權重遠大于其他研究,剔除此研究后進行敏感性分析,顯示除全因死亡率[RR:0.48,95%CI(0.26~0.87),P>0.05]外,對其他結局性(如心血管事件發(fā)生率、總的住院率等)都無明顯影響,提示本研究結果基本穩(wěn)健,但尚需更多大型臨床試驗驗證。

    3.2.8 發(fā)表偏倚 采用 RevMan 軟件繪制漏斗圖評估納入研究發(fā)表偏倚,初步觀察漏斗圖左右基本對稱,可以認為納入的研究間無明顯發(fā)表偏倚(見圖9)。

    圖9 Alirocuamb 調脂治療心血管疾病的漏斗圖

    4 討論

    Alirocumab 降低血清中的LDL-C 效果肯定,Alirocumab 以一種全新的機制提供了一種新的治療方案,為心血管疾病的防控提供了有力保障。

    本研究對Alirocumab 已完成的隨機臨床試驗進行meta 分析,評估其治療心血管疾病的有效性與安全性。觀察到Alirocumab 心血管事件的風險顯著降低,嚴重不良事件發(fā)生率顯著減少;但在全因死亡率方面與安慰劑相比沒有觀察到明顯差異。本研究更新和納入了ODYSSEY OUTCOMES 一項以心血管終點事件作為主要結局的大型臨床試驗,該試驗隨訪時間為5年,參與患者為18 924 例,結果顯示本試驗的加入并沒有對以前的觀察結果產(chǎn)生重大變化。除了心血管事件顯著減少外,ODYSSEY OUTCOMES 試驗結果[29]與前期的臨床試驗結果[34]并沒有報告不同之處,全因死亡率、嚴重不良事件發(fā)生率無差異。種族之間的亞組分析可知,生活方式和個體基因差異的不同,Alirocumab 對LDL-C 降低,所帶來的心血管事件發(fā)生率是不盡相同的。Alirocumab 降低LDL-C 是迅速的,但與臨床受益(如心血管事件發(fā)生率降低等)之間出現(xiàn)延遲,這一觀察在他汀類藥物試驗中也出現(xiàn)過,在試驗觀察中似乎隨著試驗的延長,次要終點的受益也在增加。這些觀察表明,將LDL-C 降低作為心血管病防治的主要目標需要更長時間去觀察,特別是在那些已經(jīng)在使用優(yōu)化的降脂方案的患者,并認為較長的觀察時間可能會導致心血管疾病方面出現(xiàn)益處的患者中[30]。因此,使用 Alirocumab 更長的治療時間可能與患者臨床受益聯(lián)系在一起。

    本次meta 分析證實:Alirocuamb 可顯著降低血液循環(huán)中LDL-C 水平,改善心血管預后。盡管如此,但本分析仍存在不足,如:① 納入研究的人群大多是歐美白種人,黃種人較少;② 部分在中國的臨床試驗尚未完全結束;③ 納入研究的隨訪時間均較短;④ 納入研究的人群多樣性,心血管疾病患者、高膽固醇血癥患者、他汀不能耐受者、家族性高膽固醇血癥患者等,這可能是異質性的主要因素;⑤ 評價目標單一,不全面,大部分僅對脂質進行指標評價。

    5 結論

    綜上所述,Alirocumab 可明顯改善心血管預后,安全性方面與安慰劑之間無明顯差異,耐受良好。但由于納入以心血管終點事件為指標的臨床試驗只有一項,目前在中國人群中開展隨訪時間較長的大型臨床試驗尚未結束。降低LDL-C,能否使心血管患者獲益,在中國人群中暫無明確的結論。

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