P2Y12受體拮抗劑在急性冠脈綜合征患者中的應(yīng)用進(jìn)展

趙靜，成睿珍（天津市濱海新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)科，天津 300450）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者通過(guò)抗血小板治療可顯著降低血栓事件風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)內(nèi)外指南一致將阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑的抗血小板方案作為二級(jí)預(yù)防的首選推薦[1]。但ACS 患者因疾病分型，治療方案、基礎(chǔ)疾病、年齡等因素，此方案中P2Y12受體拮抗劑的選擇存在差異[2-10]。

目前，國(guó)內(nèi)外常用的口服P2Y12受體拮抗劑包括氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷，其中替格瑞洛和普拉格雷被稱為新型P2Y12受體拮抗劑。氯吡格雷是上市最久的品種，但因?yàn)槠淇寡“寤钚云?，同時(shí)又是前體藥物，需要通過(guò)肝臟代謝成活性產(chǎn)物，容易與其他藥物產(chǎn)生相互作用，個(gè)體差異大，臨床使用中存在局限性[4]。普拉格雷也需要經(jīng)過(guò)肝臟代謝，起效快，抑制血小板活性較氯吡格雷高，但出血風(fēng)險(xiǎn)較高[10]。對(duì)比以上兩種藥物，替格瑞洛為非前體藥物，無(wú)需經(jīng)肝臟代謝，起效快，效果可逆，個(gè)體差異小[11-12]。替格瑞洛因治療效果和風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)等優(yōu)勢(shì)[13]，近年來(lái)被指南予以強(qiáng)烈推薦[2-3]。關(guān)于普拉格雷的結(jié)論尚不統(tǒng)一，有研究證實(shí)該藥在減少缺血事件的同時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)較高[14]。而ISAR-REACT 研究提示，普拉格雷顯著降低不良終點(diǎn)事件發(fā)生率，且未增加出血風(fēng)險(xiǎn)[15]。相比替格瑞洛或氯吡格雷，普拉格雷改善血管功能方面優(yōu)于氯吡格雷和替格瑞洛[16]，但目前國(guó)內(nèi)暫未上市。

本文整理了近年來(lái)國(guó)內(nèi)及歐洲ACS 抗血小板治療方案[1-10]（見(jiàn)表1），同時(shí)結(jié)合大數(shù)據(jù)的臨床試驗(yàn)，進(jìn)行適當(dāng)分析和解讀，以期為臨床實(shí)踐和決策提供幫助。

表1 國(guó)內(nèi)和歐洲指南對(duì)急性冠脈綜合征患者使用P2Y12 受體拮抗劑的推薦Tab 1 Recommendations for P2Y12 receptor inhibitor in acute coronary syndrome patients at home and European

續(xù)表1

1 ACS-PCI

1.1 NSTE-ACS

2020年歐洲頒布的《非持續(xù)性ST 段抬高型急性冠脈綜合征的管理》[2]延續(xù)了2015年版NSTE-ACS 患者PCI 術(shù)后的抗血小板策略：阿司匹林聯(lián)合普拉格雷[10]。此推薦與2017年《歐洲冠心病患者雙抗治療指南》[1]和2018年《歐洲心肌血運(yùn)重建指南》[6]存在差異，這兩部指南推薦的是替格瑞洛。但由于普拉格雷未在中國(guó)上市，對(duì)于NSTE-ACS 患者PCI 術(shù)后，國(guó)內(nèi)指南對(duì)氯吡格雷和替格瑞洛進(jìn)行平行推薦。

PLATO Ⅲ期臨床研究[17]和TRITON-TIMI 38試驗(yàn)研究[14]提示阿司匹林＋新型P2Y12受體拮抗劑（替格瑞洛或普拉格雷）組成的雙聯(lián)抗血小板治療是NSTE-ACS 患者抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)策略。國(guó)際上對(duì)替格瑞洛和普拉格雷已作為一線藥物進(jìn)行推薦[1-2]，這體現(xiàn)了強(qiáng)化抗血小板治療的觀點(diǎn)，臨床上應(yīng)予以借鑒。

1.2 STEMI

歐洲關(guān)于STEMI 患者PCI 術(shù)后抗血小板策略中P2Y12受體拮抗劑的推薦是替格瑞洛或普拉格雷優(yōu)于氯吡格雷[6]。PRAGUE-18 實(shí)驗(yàn)證實(shí)了替格瑞洛或普拉格雷對(duì)于STEMI 患者PCI 術(shù)后的安全性和有效性[18]。支持同樣結(jié)論的研究還有PLATO研究[13]。同樣因?yàn)閲?guó)內(nèi)尚無(wú)普拉格雷，目前對(duì)于STEMI 患者PCI 術(shù)后P2Y12受體拮抗劑的推薦是替格瑞洛，僅在無(wú)替格瑞洛或存在禁忌證時(shí)才選用氯吡格雷（Ⅰ，B）[9]。筆者認(rèn)為，這類(lèi)人群在經(jīng)過(guò)PCI 術(shù)后，雙聯(lián)抗血小板中優(yōu)選新型P2Y12受體拮抗劑是更為積極抗血小板理念的表現(xiàn)。

2 非血運(yùn)重建

非血運(yùn)重建ACS 患者不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于血運(yùn)重建患者[19]。長(zhǎng)期堅(jiān)持抗血小板治療可顯著降低非血運(yùn)重建ACS 患者全身動(dòng)脈粥樣硬化血栓風(fēng)險(xiǎn)，是重要的二級(jí)預(yù)防措施，但事實(shí)上能夠規(guī)范接受抗血小板治療的比例遠(yuǎn)低于PCI 術(shù)后患者[20]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)非血運(yùn)重建ACS 患者一致推薦的是阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛[1，3]?；谠摶颊呷旱腜LATO NSTE-ACS 亞組研究也證實(shí)，替格瑞洛在主要缺血終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)上優(yōu)于氯吡格雷[17]。建議臨床優(yōu)選替格瑞洛是考慮通過(guò)增加抗血小板治療強(qiáng)度來(lái)預(yù)防缺血性風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)更應(yīng)關(guān)注并提高的是用藥依從性，以達(dá)到二級(jí)預(yù)防目標(biāo)。

3 高齡因素

2018年我國(guó)頒布的三部關(guān)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征人群的診療建議中[3-5]，都將患者高齡作為獨(dú)立因素進(jìn)行了藥物推薦。其中兩部抗血小板方案中P2Y12受體拮抗劑的推薦建議都傾向于氯吡格雷[3，5]，而另一部共識(shí)對(duì)ACS 急診PCI 患者則同時(shí)推薦了替格瑞洛[4]。國(guó)外的指南未對(duì)患者的年齡進(jìn)行明確分層，但考慮普拉格雷的出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)75 歲以上的患者不建議使用[1]。在老年NSTE-ACS 患者中，氯吡格雷較替格瑞洛可降低1年內(nèi)的出血風(fēng)險(xiǎn)[21]。通過(guò)對(duì)比70 歲以上NSTE-ACS 老年患者應(yīng)用氯吡格雷和替格瑞洛抗血小板治療，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷可以減少缺血事件的發(fā)生，同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)低于替格瑞洛[22]。一項(xiàng)關(guān)于STEMI 的抗血小板藥物研究證實(shí)了氯吡格雷在70 歲以上患者中使用的安全性和有效性[23]。對(duì)于高齡患者，抗血小板藥物的使用強(qiáng)度應(yīng)該更加謹(jǐn)慎，在考慮有效性的同時(shí)不能忽視安全問(wèn)題。

4 聯(lián)合口服抗凝藥物

在ACS 患者中，有因合并房顫等疾病需要聯(lián)合使用口服抗凝藥物的群體。這類(lèi)患者的抗栓方案更加復(fù)雜，因?yàn)榉款澔颊咝枰诜鼓幬镱A(yù)防缺血性卒中，同時(shí)ACS 又需要抗血小板治療?？鼓?lián)合抗血小板在預(yù)防血栓的同時(shí)也增加了出血風(fēng)險(xiǎn)[24]。目前，國(guó)內(nèi)及歐洲指南大多推薦抗凝＋阿司匹林＋P2Y12受體拮抗劑的三聯(lián)抗栓方案[2-3，5]，時(shí)程為1～6 個(gè)月，后調(diào)整為抗凝＋P2Y12受體拮抗劑至12 個(gè)月，氯吡格雷作為P2Y12受體拮抗劑的優(yōu)選，貫穿整個(gè)治療過(guò)程。并且強(qiáng)調(diào)，在三聯(lián)抗栓的方案中，不建議使用替格瑞洛和普拉格雷（Ⅲ，C）[1-2]。但是近年美洲頒布的《房顫患者PCI 術(shù)后抗栓治療》[24]以及《心房顫動(dòng)患者管理指南》[25]對(duì)房顫患者PCI 術(shù)后的抗血小板治療的P2Y12受體拮抗劑均推薦了替格瑞洛。

新型P2Y12受體拮抗劑應(yīng)用于ACS 房顫患者的臨床試驗(yàn)結(jié)論不一致。RE-DUAL PCI 研究結(jié)果顯示應(yīng)用替格瑞洛聯(lián)合NOAC 未出現(xiàn)安全性差異[26]。而關(guān)于抗凝藥物聯(lián)合阿司匹林和普拉格雷的抗栓治療研究則提示出血風(fēng)險(xiǎn)較高，故目前在三聯(lián)抗栓方案中未被推薦，建議臨床仍繼續(xù)沿用氯吡格雷[27-28]。

5 其他基礎(chǔ)疾病

5.1 慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）

有研究顯示，在ACS 患者中，合并CKD 群體不低于30%，這類(lèi)患者因基礎(chǔ)腎臟疾病，可能存在血小板功能障礙及異常凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，造成出血或血栓風(fēng)險(xiǎn)較高，同時(shí)在抗血小板藥物治療時(shí)效果不理想，目前指南對(duì)于輕中度CKD 患者推薦使用替格瑞洛或氯吡格雷，重度CKD 患者推薦使用氯吡格雷[3，5]。

一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)OPT-CKD 研究顯示，NSTE-ACS 合并輕中度CKD 患者應(yīng)用替格瑞洛對(duì)血小板的抑制作用較氯吡格雷更強(qiáng)[5]。另有研究顯示，ACS 合并CKD 患者的替格瑞洛治療效果明顯優(yōu)于氯吡格雷[29]。盡管替格瑞洛在ACS合并CKD 患者中療效肯定，但是其呼吸困難和出血風(fēng)險(xiǎn)不應(yīng)忽視，臨床使用需進(jìn)行評(píng)估，不可盲目。

5.2 糖尿病

ACS 合并糖尿病的患者以血栓數(shù)量增多和血小板反應(yīng)性增強(qiáng)為主要特征，導(dǎo)致血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)都明顯增高[3，5]。這類(lèi)人群國(guó)內(nèi)目前推薦的P2Y12受體拮抗劑是氯吡格雷或替格瑞洛。PLATO 亞組研究結(jié)果更加傾向于替格瑞洛，認(rèn)為ACS 合并糖尿病患者應(yīng)用替格瑞洛抗血小板治療可降低主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[30]。這類(lèi)人群的基礎(chǔ)用藥種類(lèi)繁雜，在對(duì)抗血小板治療的決策中，應(yīng)考慮治療成本以及患者依從性問(wèn)題。

6 小結(jié)與展望

縱觀近年來(lái)對(duì)于ACS 患者的抗血小板治療理念，以更為積極的選擇新型P2Y12受體拮抗劑為主流思想，但是患者在應(yīng)用新型P2Y12受體拮抗劑過(guò)程中，因藥物導(dǎo)致的出血或呼吸困難等不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)壓力、用藥頻次（需2 次·d－1）等因素，導(dǎo)致患者依從性降低，最終更換為氯吡格雷或停藥[31]。

為了提高ACS 患者抗血小板的規(guī)范治療率，當(dāng)前多項(xiàng)研究為未來(lái)優(yōu)化P2Y12受體拮抗劑方案指明了方向。TOPIC 研究是應(yīng)用阿司匹林＋新型P2Y12受體拮抗劑1 個(gè)月后調(diào)整為阿司匹林＋氯吡格雷，對(duì)比原方案，治療效果無(wú)差異，但是安全性增加[32]。一項(xiàng)關(guān)于普拉格雷的研究顯示，應(yīng)用普拉格雷1 周后降階梯為氯吡格雷至1年，與常規(guī)普拉格雷1年對(duì)比，獲益無(wú)顯著差異[33]。針對(duì)P2Y12受體拮抗劑用量（氯吡格雷75 mg qd；替格瑞洛60 mg bid；替格瑞洛90 mg bid）的實(shí)驗(yàn)研究，顯示替格瑞洛60 mg bid 的用法具有更高的安全性和有效性[34]。同樣觀點(diǎn)的還有ELECTRA 研究，證實(shí)60 mg bid 替格瑞洛可以達(dá)到理想的抗血小板效果[35]。另一項(xiàng)在老年和低體質(zhì)量的ACS 患者中的研究也支持該結(jié)論，通過(guò)降低普拉格雷劑量可使患者規(guī)避出血風(fēng)險(xiǎn)[36]。2019年的美國(guó)心血血管年會(huì)上公布了GLASSY 研究：老年患者PCI術(shù)后應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛1 個(gè)月后應(yīng)用替格瑞洛23 個(gè)月，這種縮短雙抗療程的替格瑞洛抗血小板治療新方案并不劣于標(biāo)準(zhǔn)的雙抗治療方案（雙聯(lián)抗血小板治療12 個(gè)月后阿司匹林單藥治療12 個(gè)月）[37]。這無(wú)疑擴(kuò)寬了新型P2Y12受體拮抗劑應(yīng)用的思路。在ACS 患者的抗血小板治療方案中，不應(yīng)局限在品種的選擇上，在時(shí)程和劑量方面的優(yōu)化也可增加臨床獲益，同時(shí)提高患者依從性。