羥氯喹對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血糖影響的研究進(jìn)展

胡冬霞，姚瑤，葛衛(wèi)紅*，于鋒（.中國(guó)藥科大學(xué)南京鼓樓醫(yī)院，南京 20008；2.中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 20009）

羥氯喹（hydroxychloroquine）是一種弱堿性的4-氨基喹啉化合物[1]，于1944年首次合成[2]，與氯喹化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，但不良反應(yīng)明顯減少，1955年經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于臨床[3]，最初作為抗瘧藥物使用。在第二次世界大戰(zhàn)中發(fā)現(xiàn)羥氯喹對(duì)風(fēng)濕病具有緩解癥狀的作用[4]，此后廣泛用于治療風(fēng)濕免疫疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統(tǒng)性紅 斑狼 瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）等?！?018 中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》[5]建議將羥氯喹與其他改善病情的抗風(fēng)濕藥物（diseasemodifying antirheumatic agents，DMARDs）聯(lián) 合使用治療RA；國(guó)內(nèi)一項(xiàng)大型多中心回顧性研究顯示，羥氯喹在RA 患者中療效顯著，且總體不良反應(yīng)發(fā)生率低[6]。隨著科學(xué)研究的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)除抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用外，羥氯喹還具有降低血糖的作用：1999年Shojania 等[7]首次報(bào)道羥氯喹在關(guān)節(jié)炎患者中可引起低血糖反應(yīng)，自此，羥氯喹對(duì)RA 患者血糖的影響逐漸進(jìn)入研究者視野。本文就羥氯喹對(duì)RA 患者血糖代謝影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 RA 患者血糖代謝異常的原因和機(jī)制

1.1 危險(xiǎn)因素

1950年Jarvinen[8]首次研究RA 與糖尿病之間的關(guān)系，此后多項(xiàng)研究顯示RA 患者血糖異常發(fā)病率高于一般人群：加拿大一項(xiàng)大型研究顯示RA 患者的糖尿病發(fā)病率為0.86%，是一般人群的1.5 倍[9]；墨西哥一項(xiàng)研究顯示RA 患者胰島素抵抗發(fā)病率顯著高于一般人群（50.5%vs10.0%，P＜0.001）[10]；意大利一項(xiàng)研究顯示RA 患者空腹血糖受損、糖尿病發(fā)病率均顯著高于一般人群（20.4%vs12.4%，P＝0.001；13.6%vs8.4%，P＝0.01）[11]；美國(guó)一項(xiàng)研究顯示RA 患者高血糖、胰島素抵抗、糖尿病發(fā)病率均高于一般人群（35%vs22%，P＝0.11；58%vs19%，P＜0.001；12%vs4%，P＝0.10）[12]。其中RA 患者新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)不僅與年齡、肥胖、吸煙、飲酒、缺乏運(yùn)動(dòng)、糖尿病家族史等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素有關(guān)，還與全身炎癥、疾病活動(dòng)度、糖皮質(zhì)激素（以下簡(jiǎn)稱“激素”）及DMARDs 的使用密切相關(guān)[13-14]。

1.2 RA 致高血糖的機(jī)制

RA 致高血糖可能與炎癥狀態(tài)引起胰島素抵抗有關(guān)[15]。RA 病理特征為關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥性增生，關(guān)節(jié)液和滑膜中有大量的自身反應(yīng)性T細(xì)胞和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，自身反應(yīng)性T 細(xì)胞在外周由外源性抗原或改變的自身抗原所活化，從而導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子如白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）分泌增多[16]。研究表明，在RA 患者中穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）與IL-6（r＝0.63，P＜0.001）、TNF-α（r＝0.50，P＜0.001）、C反應(yīng)蛋白（r＝0.29，P＝0.001）、紅細(xì)胞沉降率（r＝0.26，P＝0.002）成顯著正相關(guān)，提示IL-6、TNF-α水平升高與胰島素抵抗密切相關(guān)[17]。

1.2.1 IL-6 與胰島素抵抗 IL-6 可能通過(guò)以下作用機(jī)制促進(jìn)胰島素抵抗：① 通過(guò)Janus 激活蛋白激酶/信號(hào)傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子（Janus-activated protein kinase/signal transducer and activator of transcription，Jak/STAT）途徑激活胰島素信號(hào)通路的抑制劑（suppressor of cytokine signalling，SOCS），從而抑制胰島素受體-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）的酪氨酸磷酸化；② 降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporter 4，GLUT4）表達(dá)；③ 通過(guò)急性轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)錄病毒/哺乳類雷帕霉素靶蛋白（acute transforming retrovirus thymoma/mammalian target of rapamycin，Akt/mTOR）途徑使IRS-1 的絲氨酸磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損；④ 降低脂肪細(xì)胞胰島素敏感性脂肪因子——脂聯(lián)素的表達(dá)[18]。

1.2.2 TNF-α與胰島素抵抗 TNF-α可能通過(guò)以下作用機(jī)制促進(jìn)胰島素抵抗：① 誘導(dǎo)合成SOCS；② 降低IRS-1 和GLUT4 的表達(dá)；③ 刺激脂肪組織脂解，并增加游離脂肪酸的濃度，從而抑制胰島素的細(xì)胞作用；④ 降低脂聯(lián)素的循環(huán)水平；⑤以肌肉為代價(jià)增加脂肪量，從而促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)展[14]。

1.3 治療RA 相關(guān)藥物對(duì)血糖的影響及機(jī)制

治療RA 藥物主要包括以下幾類：激素、DMARDs、非甾體抗炎藥、生物靶向制劑、植物藥，其中激素、環(huán)孢素、他克莫司有升高血糖的作用；羥氯喹、甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、柳氮磺吡啶、TNF-α抑制劑、IL-1 受體拮抗劑、IL-6 受體拮抗劑有降低血糖的作用。

1.3.1 藥物升高血糖的作用機(jī)制 一項(xiàng)納入41 例早期活動(dòng)性RA 患者的隨機(jī)、對(duì)照、單盲試驗(yàn)表明接受大劑量激素治療1 周后，新發(fā)2 型糖尿病患者的人數(shù)從7% 增加到24%[19]。一項(xiàng)納入3267 名RA 患者的關(guān)于他克莫司安全性和有效性的上市后監(jiān)測(cè)研究顯示：糖尿病是他克莫司常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一（1.5%）[20]。一項(xiàng)關(guān)于使用DMARDs 與風(fēng)濕病患者新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性研究表明：環(huán)孢素的使用可增加RA 患者新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)（HR＝1.14，95%CI0.77～1.70）[21]。

激素導(dǎo)致高血糖的主要機(jī)制包括：誘導(dǎo)β細(xì)胞衰竭、減少外周組織攝取葡萄糖、增加胰島素抵抗和糖異生以及抑制胰島β細(xì)胞生成和分泌胰島素[22]。他克莫司影響血糖的機(jī)制可能包括：與FKBP12（FK506-binding protein 12）及Ryanodine受體結(jié)合，阻斷胰島β細(xì)胞中的鈣調(diào)磷酸酶，影響胰島素合成、葡萄糖刺激的胰島素分泌以及β細(xì)胞存活[23]。環(huán)孢素對(duì)胰島細(xì)胞的影響較輕，它影響血糖的機(jī)制可能包括：減少胰島素mRNA 表達(dá)；抑制胰島素分泌；誘導(dǎo)胰島素抵抗，從而損害β細(xì)胞功能[24-25]。

1.3.2 藥物降低血糖的作用機(jī)制 來(lái)氟米特[26]、柳氮磺吡啶[26]、IL-6 受體拮抗劑（如托珠單抗）[27]和IL-1 受體拮抗劑（如anakinra）[28]可以改善RA患者的血糖；而生物制劑TNF-α抑制劑（如英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普）[29-30]、甲氨蝶呤[31]及羥氯喹不僅可改善血糖，還可以減少2 型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[32]。

上述藥物影響血糖的機(jī)制各不相同：① 來(lái)氟米特、甲氨蝶呤、TNF-α拮抗劑通過(guò)增加組織對(duì)葡萄糖的攝取來(lái)降低血糖[33-34]；② 柳氮磺吡啶[35]、IL-6 受體拮抗劑[27]、IL-1 受體拮抗劑[28]通過(guò)改善胰島素抵抗來(lái)降低血糖；③ 羥氯喹則是通過(guò)抑制胰島素代謝、延長(zhǎng)胰島素作用時(shí)間、增加胰島素敏感性、抑制肝臟糖異生來(lái)降低血糖[36-37]。

綜合上述因素，RA 患者并發(fā)高血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加，經(jīng)常需要合用降糖藥物，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及聯(lián)合用藥的風(fēng)險(xiǎn)，而羥氯喹在上述降低血糖的DMARDs 中因其安全、價(jià)廉的特點(diǎn)，作為一種輔助藥物可能有助于改善RA 聯(lián)合糖尿病患者的血糖水平[38]，因此研究羥氯喹對(duì)RA 患者的血糖代謝調(diào)節(jié)作用具有重要意義。

2 羥氯喹的降糖作用及機(jī)制

2.1 羥氯喹對(duì)無(wú)糖尿病RA 患者血糖的影響

研究指出羥氯喹可導(dǎo)致無(wú)糖尿病RA 患者出現(xiàn)低血糖不良反應(yīng)，但此類報(bào)道較少[39-40]。一項(xiàng)橫斷面研究表明，在非糖尿病RA 女性患者中，經(jīng)校正傳統(tǒng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素、疾病活動(dòng)度及激素使用后，使用羥氯喹的患者空腹血糖低于未使用羥氯喹的患者（82.5 mg·dL－1vs86.6 mg·dL－1，P＝0.05）[41]。同時(shí)，一項(xiàng)涉及4905 例RA 患者的前瞻性多中心觀察性研究表明：與未使用羥氯喹患者相比，使用羥氯喹患者糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低38%（HR＝0.62，95%CI0.42～0.92）；而使用羥氯喹超過(guò)4年的患者糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低77%（HR＝0.23，95%CI0.11～0.50）[42]。研究進(jìn)一步顯示，在RA 患者中，相比TNF-α拮抗劑與甲氨蝶呤，羥氯喹可顯著降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)[43]，而且羥氯喹合用TNF-α拮抗劑后預(yù)防糖尿病效果增加（HR＝0.49，95%CI0.36～0.66）[21]。

2.2 羥氯喹對(duì)有糖尿病患者血糖的影響

羥氯喹同樣可導(dǎo)致有糖尿病RA 患者出現(xiàn)低血糖不良反應(yīng)，但此類報(bào)道較少[8]。馮樂(lè)恒等[44]研究顯示，相比胰島素聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA 組，羥氯喹聯(lián)合胰島素、甲氨蝶呤治療RA 組空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白、HOMA-IR 值顯著下降，穩(wěn)態(tài)模型胰島素分泌指數(shù)（homeostasis model assessment of estimatedsteady-state beta cell function，HOMA-β）值顯著升高。杭元星等[45]研究顯示，相比二甲雙胍聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA 組，羥氯喹聯(lián)合二甲雙胍、甲氨蝶呤治療RA 組空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白均顯著降低，且呈現(xiàn)劑量依賴性。研究進(jìn)一步顯示，與甲氨蝶呤相比，羥氯喹可顯著降低RA 患者糖化血紅蛋白水平（－0.66%vs－0.11%，P＝0.041），且羥氯喹合用甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶后，降低糖化血紅蛋白作用增強(qiáng)[46]。近年有多項(xiàng)研究表明，在難治性2 型糖尿病患者原有胰島素或口服降糖藥治療方案中加用羥氯喹后，空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白均顯著下降，表明羥氯喹具有作為三線藥物治療血糖控制不佳2 型糖尿病患者的潛力。綜上，在使用胰島素或口服降糖藥基礎(chǔ)上，合用羥氯喹可輔助降低RA 合并糖尿病患者的血糖水平[47-49]。

2.3 羥氯喹對(duì)使用/未使用激素患者血糖的影響

多項(xiàng)研究表明羥氯喹在使用/未使用激素RA患者中都表現(xiàn)出降低血糖、糖化血紅蛋白，升高HOMA-β的作用，且羥氯喹在使用激素RA 患者中可顯著降低空腹血糖，而在未使用激素RA 患者中可顯著升高HOMA-β[41]（見(jiàn)表1）。這提示在RA 患者使用激素的同時(shí)加用羥氯喹，可能有助于減少激素所致高血糖的不良反應(yīng)，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

表1 羥氯喹對(duì)使用/未使用激素RA 患者血糖的影響Tab 1 Effect of hydroxychloroquine on blood glucose in RA patients with or without glucocorticoid

2.4 羥氯喹降血糖的作用機(jī)制

2.4.1 增加胰島素水平 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)[52]表明羥氯喹可以通過(guò)增加糖尿病前期患者的血清胰島素水平來(lái)有效降低血糖水平。另有研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹以濃度依賴方式增加糖尿病大鼠體內(nèi)胰島素濃度，降低血糖水平，其機(jī)制可能與羥氯喹抑制大鼠肝細(xì)胞胞漿胰島素代謝酶從而減少胰島素代謝有關(guān)[37，53]。由此可見(jiàn)，羥氯喹增加胰島素水平可能與胰島素代謝減少有關(guān)。

2.4.2 減少胰島素抵抗

① 增加IRS-1 和Akt 的磷酸化：胰島素可通過(guò)激活其受體的酪氨酸激酶活性，從而使包括IRS-1 在內(nèi)的各種底物磷酸化；磷酸化的IRS-1與其他蛋白質(zhì)相互作用，通過(guò)蛋白激酶B（Akt）的磷酸化觸發(fā)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而刺激細(xì)胞生長(zhǎng)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、糖異生、糖原合成和蛋白質(zhì)合成。動(dòng)物研究表明羥氯喹可顯著增加高脂飲食大鼠肝組織中IRS-1 和Akt 的磷酸化[54]，因此，推測(cè)羥氯喹改善胰島素抵抗可能與增加IRS-1 和Akt 的磷酸化有關(guān)。

② 增加脂聯(lián)素水平：脂聯(lián)素是一種表達(dá)豐富的脂肪因子，可以抑制肝臟糖異生；調(diào)節(jié)食物攝入量和能量消耗；刺激胰島素分泌；刺激骨骼肌中的葡萄糖攝取。它通過(guò)結(jié)合脂聯(lián)素受體1（AdipoR1）和脂聯(lián)素受體2（AdipoR2）發(fā)揮胰島素增敏作用。在肥胖相關(guān)的胰島素抵抗中，脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體均被下調(diào)，而羥氯喹可升高肥胖和胰島素抵抗的動(dòng)物模型中下調(diào)的脂聯(lián)素水平[55]。除此之外，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)羥氯喹可顯著升高胰島素抵抗的非糖尿病個(gè)體的脂聯(lián)素水平[42]。因此，推測(cè)羥氯喹可能通過(guò)增加脂聯(lián)素水平來(lái)改善胰島素抵抗。

③ 降低IL-6、TNF-α水平：RA 患者中導(dǎo)致胰島素抵抗的主要炎癥因子是血清IL-6 和TNF-α[56]，而羥氯喹可降低多種炎性細(xì)胞因子的水平，包括單核細(xì)胞分泌的IL-1、IL-2、IL-6 和TNF-α[57]。因此，推測(cè)羥氯喹可以通過(guò)降低IL-6、TNF-α水平來(lái)改善胰島素抵抗。

④ 調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能障礙和脂肪因子的平衡：除上述機(jī)制外，也有研究表明羥氯喹改善胰島素抵抗的作用可能與調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能障礙和脂肪因子的平衡有關(guān)：與未使用羥氯喹高脂飲食小鼠相比，使用羥氯喹高脂飲食小鼠空腹血糖、HOMA-IR水平均顯著下降（P＜0.05），其機(jī)制可能與羥氯喹降低高脂飲食小鼠的內(nèi)皮黏附因子[包括可溶性E 選擇素（sE-selectin）、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）和可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1（sVCAM-1）]在血清中的水平及脂肪細(xì)胞因子（包括瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素、脂蛋白-2）在血清和內(nèi)臟脂肪組織中的水平有關(guān)[57]，但是具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究確證。

3 結(jié)語(yǔ)

對(duì)糖尿病或非糖尿病RA 患者，羥氯喹都表現(xiàn)出改善血糖的作用，且表現(xiàn)出以下特點(diǎn)：① 對(duì)于RA 合并糖尿病患者，羥氯喹與胰島素或口服降糖藥合用可改善血糖控制；② 與甲氨蝶呤、TNF-α拮抗劑相比，羥氯喹可顯著改善血糖，與甲氨蝶呤、TNF-α拮抗劑合用后降糖效果增加；③ 羥氯喹在使用/未使用激素RA 患者中均具有降低血糖及糖化血紅蛋白水平的作用，提示在RA 患者使用激素的同時(shí)加用羥氯喹，可能有助于減少激素所致的高血糖不良反應(yīng)。因此在沒(méi)有禁忌證的情況下，推薦合并糖尿病或使用激素的RA 患者合用羥氯喹，以增加血糖代謝益處。