純紅細胞再生障礙性貧血的臨床分析

張 偉，蔣麗君，張延芳，陳俊敏，馬燕萍，包 慎，田 娟，李葉瓊，魏玉萍，智 峰，李 蓉，王園園

純紅細胞再生障礙性貧血(PRCA)是一種罕見疾病，為骨髓紅系細胞造血衰竭所導致的一類貧血，主要表現(xiàn)為正細胞、正色素性貧血與外周血網(wǎng)織紅細胞減少和骨髓紅系前體細胞的減少或缺如。獲得性PRCA包括原發(fā)性和繼發(fā)性，其中繼發(fā)因素包括自身免疫性疾病、白血病、LPD、ABO血型不合干細胞移植、實體瘤、病毒感染、細菌感染、藥物、妊娠等[1]。現(xiàn)收集我科近10年診治的7例獲得性PRCA，對臨床資料進行回顧性分析，探討其病因及免疫紊亂在PRCA發(fā)病中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料:7例患者，男3例，女4例，發(fā)病年齡15～79歲，中位年齡44歲。原發(fā)性PRCA 1例，繼發(fā)性PRCA 6例，發(fā)病至診斷時間1～36月，見表1。

表1 7例患者病因及病程

1.2 臨床表現(xiàn):所有患者均存在與貧血相對應的癥狀和體征。1例胸腺瘤繼發(fā)PRCA患者胸腺瘤切除術后5年暴發(fā)多發(fā)性肌炎，1例胸腺瘤術后10個月并發(fā)乳腺癌。

1.3 診斷標準：PRCA診斷按照獲得性純紅細胞再生障礙性貧血診斷標準(2020年版)[2]。

2 結果

2.1 一般血液學檢查:7例PRCA血常規(guī)顯示白細胞總數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、血小板計數(shù)均正常，HGB 37～80 g/L，Ret為0.1%～0.6%，見表2。

2.2 貧血三項、Coombs試驗、血尿免疫固定電泳、自身抗體譜檢查結果：7例患者貧血三項均正常，1例直接抗人球蛋白試驗(Coombs)試驗陽性(病例6)，1例血清免疫固定電泳(IFE)發(fā)現(xiàn)IgG-κ型單克隆條帶(病例6)，2例抗核抗體(ANA)陽性(病例2與6)。

2.3 T淋巴細胞亞群檢查結果： 例1、3、5、6、7 患者CD8+細胞比例增高，例1、5、6、7患者 CD4+/CD8+比值減低，見表3。

2.4 骨髓相關檢查:骨髓涂片顯示粒系、巨核系增生活躍，紅系增生減低或缺如，幼稚紅細胞占有核細胞均<5%。骨髓FCM顯示：T細胞異常，包括CD8表達增強、CD4表達減弱，CD4+/CD8+比值減低，CD57-，1例可見14.4%γ δ T細胞；B細胞異常，包括1例出1.3%單克隆小B細胞，1例0.8%單克隆漿細胞，見表4。TCR/IgH基因重排：3例TCR基因重排陽性(病例3、4、5)，1例IgH基因重排陽性(病例6)，1例TCR/IgH雙重排陽性(病例2)。

表4 7例患者骨髓FCM

2.5 影像學檢查:B超檢查提示脾大3例(例1、4、6)，均輕度增厚。所有患者行胸部增強CT，2例提示胸腺瘤術后改變(例5、6)。全身淋巴結增強CT均未發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結。

3 討論

獲得性PRCA系后天獲得性，其中原發(fā)性PRCA病因不明，而繼發(fā)性PRCA與多種疾病相關。本資料原發(fā)性1例，繼發(fā)性6例，其中繼發(fā)于MBL 1例，疑似繼發(fā)于T-LPD 2例，繼發(fā)于胸腺瘤2例，繼發(fā)于子宮內膜癌化療后1例。

原發(fā)性PRCA可能為自身抗體或其他免疫機制介導紅系祖細胞損傷或EPO減少。病例1為原發(fā)性PRCA，其骨髓FCM顯示T細胞CD8表達增強，TCR基因重排陰性，B超檢查見輕度脾大，發(fā)病可能為CD8+T反應性增生介導紅系前體細胞凋亡。

LPD是繼發(fā)性PRCA重要的發(fā)病原因之一。B-LPD繼發(fā)PRCA主要與IgG抗體相關。T-LPD繼發(fā)PRCA主要與CD8+T細胞克隆擴增和對紅系前體細胞的細胞毒作用相關。本資料病例2 骨髓FCM發(fā)現(xiàn)1.3%成熟單克隆B淋巴細胞，基因提示IgH和TCR雙重排[(IgH(+)，TCRγ(+)，TCRβ(+)]，考慮可能體液免疫與細胞免疫共同致病，淋巴結增強CT未發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結，初步診斷MBL。病例3骨髓出現(xiàn)14.4% γ δ T細胞，CD4+/CD8+比值為0.005，CD7+Dim，TCRγ基因重排陽性，病因可能為單克隆γ δ T細胞免疫介導所致。TING LIU等[3]對獲得性PRCA γ δ T細胞亞群研究發(fā)現(xiàn)γ δ T細胞亦會導致獲得性PRCA，該患者疑似γ δ T淋巴細胞增殖性疾病致PRCA。病例4 骨髓FCM檢查提示T細胞CD8表達增強，CD57陰性，骨髓TCRβ基因重排陽性，B超檢查提示輕度脾大，疑似T-LPD繼發(fā)PRCA。

研究發(fā)現(xiàn)胸腺瘤相關PRCA約占繼發(fā)性PRCA 33.3%[4]，機制不明。本資料繼發(fā)于胸腺瘤的2例患者(病例5、6)均存在明顯免疫紊亂。病例5為胸腺瘤繼發(fā)，淋巴細胞亞群CD8+T細胞50.1%(正常14%～41%)，CD4+/CD8+為0.66(正常0.7～3.1)；骨髓TCRγ基因重排陽性，提示異常的單克隆T細胞介導紅系前體細胞的減少或缺如?；颊叽_診PRCA后5年曾暴發(fā)多發(fā)性肌炎，分析亦為T細胞免疫損傷所致。病例6為胸腺瘤術后發(fā)病，Coombs試驗陽性，ANA陽性，IFE陽性；淋巴細胞亞群CD8+T細胞56.4%，CD4+/CD8+比值為0.62，骨髓FCM提示T細胞CD8表達增強，CD4+/CD8+比值減低，CD57陰性，且發(fā)現(xiàn)0.8%單克隆漿細胞，完善檢查不支持骨髓瘤、漿細胞瘤或淀粉樣變的診斷；B超檢查提示輕度脾大與溶血或體液和細胞免疫紊亂相關，追病史于胸腺瘤切除術后10個月發(fā)現(xiàn)乳腺癌并行根治術。分析患者存在復雜的體液免疫和細胞免疫異常，產生單克隆B細胞和漿細胞并分泌M蛋白，與繼發(fā)PRCA相關，同時T細胞失去了對腫瘤細胞的免疫監(jiān)視功能與罹患乳腺癌相關。胸腺瘤繼發(fā)PRCA，手術切除后25%～38%的PRCA患者獲得緩解，與去除胸腺瘤介導的免疫紊亂有關[5-6]，然而部分PRCA患者繼發(fā)于胸腺瘤切除術后。有人在胸腺瘤繼發(fā)PRCA研究的[7]8例中的6例繼發(fā)于胸腺瘤術后。FUJISHIMA等[8]研究發(fā)現(xiàn)在胸腺瘤術后繼發(fā)PRCA患者的外周血中仍存在單克隆擴增的T淋巴細胞，可能介導紅系前體細胞凋亡。

病例7確診子宮內膜癌后行2個療程化療，骨髓抑制期后仍進行性貧血。淋巴細胞亞群提示CD8+T細胞84%，CD4+/CD8+比值為0.19；骨髓FCM顯示CD8表達增強，CD4+/CD8+為0.2，CD57-。骨髓TCR/IgH基因重排陰性，患者CD8+細胞比例增高，CD8+/CD8+比值倒置，繼發(fā)PRCA的原因可能為化療后腫瘤抗原釋放繼發(fā)抗腫瘤免疫，紅系前體細胞作為“無辜旁觀者”而受到免疫損傷。

綜上所述，獲得性PRCA是一種異質性血液疾病，從免疫角度分析PRCA發(fā)病與免疫紊亂尤其是T細胞免疫異常介導紅系前體細胞損傷有關，通過對患者免疫狀態(tài)的分析有助于制訂更好的治療策略。