海藻酸鈉微球經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的療效分析

張郁秋，杜鯤，周玲，張泓

信陽市中心醫(yī)院介入放射科，河南 信陽 464000

原發(fā)性肝癌的病死率、發(fā)病率分別居惡性腫瘤第四位、第三位，對患者生命健康造成嚴重威脅。介入治療是原發(fā)性肝癌的重要治療手段之一，其中，對于無法進行手術(shù)治療的患者，經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是首選治療方式之一，包括化療與栓塞劑。目前化療藥物的應(yīng)用已基本達成共識，但栓塞劑的選擇尚未完全統(tǒng)一，其療效及不良反應(yīng)亦不相同，臨床選擇亦存在困難。相關(guān)研究表明，TACE 治療效果與血管栓塞劑的種類有關(guān)。新型血管栓塞劑海藻酸鈉微球栓塞性好、可降解、具有組織相容性且靶向栓塞定位精準，應(yīng)用于TACE 治療中能夠提高療效?；谏鲜隼碚?，本研究回顧性分析海藻酸鈉微球在TACE 治療原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014 年1 月至2015 年1 月信陽市中心醫(yī)院收治的接受TACE 治療的原發(fā)性肝癌患者病歷資料。納入標準：符合原發(fā)性肝癌診斷標準；經(jīng)病理檢查確診為原發(fā)性肝癌；巴塞羅那肝癌臨床（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期為B 期或C 期；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分為60 分以上；資料完整。排除標準：合并其他惡性腫瘤及自身免疫性疾??；生存期﹤3個月；有手術(shù)史、感染史；嚴重臟器功能障礙或凝血功能障礙；伴有大量腹腔積液、遠處轉(zhuǎn)移；TACE禁忌證；對化療藥物或栓塞劑過敏。根據(jù)以上標準，80 例原發(fā)性肝癌患者進入研究，分為KMG 組和LP 組。KMG 組40 例患者中，男性28 例，女性12例；年齡36～68 歲，平均（55.05±8.39）歲；KPS 評分65～80 分，平均（72.27±7.51）分；BCLC 分期：B 期25例，C 期15 例；病因：乙肝22 例，酒精肝13 例，其他5 例。LP 組40 例患者中，男性30 例，女性10 例；年齡35～70 歲，平均（54.88±7.42）歲；KPS 評分66～82分，平均（73.19±8.22）分；BCLC 分期：B 期27 例，C期13 例；病因：乙肝21 例，酒精肝16 例，其他3例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

患者取平臥位，碘伏常規(guī)消毒后采用Seldinger法行股動脈穿刺，插入導(dǎo)管后進行肝動脈造影，LP組予以化療藥物吡柔比星、氟尿嘧啶、絲裂霉素及栓塞劑超液化碘油10～20 ml 混合均勻緩慢注入進行栓塞，并采用明膠海綿顆粒栓塞肝動脈。KMG組經(jīng)導(dǎo)管常規(guī)灌注相同化療藥物，然后以少量碘化油栓塞一部分毛細血管，再經(jīng)導(dǎo)管注射海藻酸鈉微球血管栓塞劑，以靶血管閉塞、腫瘤染色消失為宜。所有患者均進行多次TACE 治療，至少兩次，治療間隔30～60 天，并予以止吐、保肝、抗感染、抑酸等常規(guī)對癥處理。

KMG 使用方法：依據(jù)患者造影情況選擇適宜直徑（100～300 μm 或150～450 μm）海藻酸鈉微球血管栓塞劑，以清水清洗3 次（去除表面固定液）后使用，采用適量造影劑、生理鹽水與海藻酸鈉微球混合均勻，使其在液體中呈懸浮狀態(tài)，通過透視緩慢進行栓塞。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價 首次TACE 治療后6 個月，所有患者均行CT 增強掃描，依據(jù)改良實體瘤療效評價標準進行療效評價。完全緩解（CR）：所有靶病灶均無動脈期增強；部分緩解（PR）：靶病灶增強掃描動脈期的直徑總和縮小≥30%；疾病進展（PD）：靶病灶增強掃描動脈期的直徑總和增大≥20%或有新的腫瘤病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶的縮小程度未達到PR 標準，且增大程度未達到PD 標準。有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血清腫瘤標志物 治療前及首次TACE治療6個月后，所有患者均于清晨抽取空腹靜脈血3～5 ml，以3000 r/min 離心10 min，離心半徑為15 cm，收集血清，-20 ℃低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血 清 熱 休 克 蛋 白90α（heat shock protein 90α，HSP90α）及甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）水平。

1.3.3 不良反應(yīng) 比較兩組患者發(fā)熱、惡心嘔吐、肝膿腫、肝區(qū)疼痛、腹腔積液形成等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.4 生存分析 術(shù)后進行為期5 年的隨訪，采用電話隨訪、門診隨訪、走訪等形式，每個月進行1次，以患者死亡或隨訪截止時間為隨訪終點，比較兩組患者3 年及5 年生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

KMG 組患者的臨床有效率為62.50%（25/40），明顯高于LP 組的32.50%（13/40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=7.218，

P

﹤0.01）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者HSP90α、AFP 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹥0.05）；治療后，兩組患者HSP90α、AFP 水平均下降（

P

﹤0.05），且KMG 組患者HSP90α、AFP 水 平 均 明 顯 低 于LP 組（

P

﹤0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較（ng/ml，±s）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

KMG組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為22.50%（9/40），與LP 組的20.00%（8/40）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=0.075，

P

﹥0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.4 生存情況的比較

KMG 組患者3 年及5 年生存率均高于LP 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹤0.05）。（表4）

表4 兩組患者生存情況的比較[n（%）]

3 討論

原發(fā)性肝癌是世界公認的嚴重惡性腫瘤之一，具有發(fā)病隱匿、惡性程度高、治療難、預(yù)后差等特點，早期患者主要給予手術(shù)根治治療，而中晚期患者則依據(jù)實際情況予以切除術(shù)，以延長生存期，提高生活質(zhì)量，而針對無法行手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌患者，TACE 則是一種理想選擇，其將化療藥物及栓塞劑注入腫瘤供血動脈，不僅能阻斷肝癌細胞血供，還能損傷細胞遺傳物質(zhì)，促進腫瘤細胞凋亡。但關(guān)于TACE 栓塞劑的選擇仍存在一定爭議，本研究比較海藻酸鈉微球血管栓塞劑與傳統(tǒng)碘化油血管栓塞劑在TACE 運用中的療效。

碘化油是傳統(tǒng)的血管栓塞劑，其選擇性沉積于血竇或腫瘤血管中，存留時間長；腫瘤周圍正常組織也可能會沉積部分碘化油，但存留時間短。與單純動脈灌注化療相比，TACE 治療在碘化油作用下，腫瘤細胞中化療藥物濃度則明顯升高，殺滅腫瘤效果更佳。但碘化油無法完全栓塞腫瘤，其濃度會隨時間而降低，因此固體栓塞劑受到臨床關(guān)注。海藻酸鈉微球具有較好的生物相容性，可依據(jù)需求制成大小不一的微球，其進入血液后能夠迅速膨脹，有效阻斷肝癌細胞血供；海藻酸鈉微球還具有較好的降解性，其在體內(nèi)降解時間為半年左右，且降解產(chǎn)物可通過尿液排出，在有效阻斷腫瘤血供的同時，不會對機體造成嚴重不良反應(yīng)。海藻酸鈉微球與化療藥物共同作用，使得藥物在腫瘤組織內(nèi)保持較高濃度且時間持久，提高抗腫瘤效果。

本研究比較海藻酸鈉微球與碘化油分別作為血管栓塞劑在TACE 治療肝癌中的效果，結(jié)果顯示，KMG 組患者臨床有效率明顯高于LP 組，提示海藻酸鈉微球TACE 治療原發(fā)性肝癌的效果更佳，海藻酸鈉微球作為固體栓塞劑，顆粒細小均勻，栓塞更徹底，能夠徹底阻斷腫瘤血供且持續(xù)時間更長，相較于碘化油，不會受到血流沖刷影響，且海藻酸鈉微球能夠有效阻斷腫瘤血管血供，使腫瘤缺血性壞死。

HSP90α可維持細胞正常生理功能，但孫耀峰等研究證實，部分HSP90α可分泌到細胞外，并在血液中檢測到。分泌型HSP90α水平與肝癌細胞惡性生物行為密切相關(guān)，血液中水平越高，腫瘤惡性程度越高；AFP 作為肝癌特異性腫瘤標志物，鄭海倫等研究指出，與健康者相比，肝癌患者AFP 水平明顯升高，其水平高低可能與腫瘤惡化程度有關(guān)。鑒于此，肝癌病情及預(yù)后可通過檢測HSP90α、AFP 水平進行評估。本研究治療后，兩組患者HSP90α、AFP 水平均下降，說明TACE 治療原發(fā)性肝癌療效肯定，能夠改善血清腫瘤標志物水平，但海藻酸鈉微球相較于碘化油作為血管栓塞劑改善血清腫瘤標志物更加顯著，其TACE 治療效果更佳，原因在于海藻酸鈉微球能進入低血供腫瘤血管內(nèi)，避免側(cè)支循環(huán)形成，使腫瘤治療療效明顯提高，進一步證實上述近期療效的研究結(jié)論。

比較兩組生存情況可知，KMG 組患者3 年及5年生存率均高于LP 組，說明海藻酸鈉微球TACE治療原發(fā)性肝癌療效更佳，能夠延長患者生存期。海藻酸鈉微球降解時間長，提高單次TACE 治療效果，延長治療間隔時間，盡可能保護肝功能，且具有較好的血管管腔適形能力，能夠盡可能阻斷腫瘤血供，提高抗腫瘤效果，延長生存期。

TACE 治療過程中，腫瘤血供被阻斷、化療藥物不良反應(yīng)、碘化油與固體栓塞劑均會損傷肝細胞。本研究比較兩組不良反應(yīng)，KMG 組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為22.50%，LP 組不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%，兩組比較無顯著差異。發(fā)熱、嘔吐、肝損傷等均是TACE 常見的不良反應(yīng)，而本研究中兩組均未出現(xiàn)肝功能衰竭、肝腎綜合征等嚴重不良反應(yīng)，提示海藻酸鈉微球作為血管栓塞劑應(yīng)用于肝癌TACE 治療中具有較高安全性，并未明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，相較于碘化油，海藻酸鈉微球應(yīng)用于原發(fā)性肝癌TACE 治療中能夠提高臨床療效，降低腫瘤標志物水平，具有抗癌作用，并能改善患者預(yù)后，安全可行。