參芪扶正注射液對肺癌腦轉(zhuǎn)移放療、化療病人腫瘤標(biāo)志物及免疫功能的影響

梁會娟，任志芳，楊 柳

肺癌是我國發(fā)病率較高的惡性腫瘤，死亡率約為75%[1]。有研究顯示，25.4%～65.0%的肺癌病人可發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，生存時間>2年的肺癌病人腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)80%[2]。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后病人視力、記憶力下降，同時伴有嘔吐、頭痛等癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)失語、癲癇發(fā)作及偏癱等，死亡率極高，預(yù)后差[3]。全腦放療、化療及靶向治療是肺癌腦轉(zhuǎn)移的主要治療方式，但嚴(yán)重的毒副作用極大降低了病人生存質(zhì)量[4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為機(jī)體正氣虛虧是肺癌等惡性腫瘤發(fā)生的根本，故而在腫瘤的治療中應(yīng)將扶正固本貫穿始終。參芪扶正注射液是由黃芪、黨參等提取物精制而成的中成藥制劑，也是扶正固本、驅(qū)邪益氣的經(jīng)典制劑。有研究顯示，參芪扶正注射液對放射性腦損傷病人的腦功能具有保護(hù)作用[5]。本研究觀察參芪扶正注射液對肺癌腦轉(zhuǎn)移放療、化療病人腫瘤標(biāo)志物及免疫功能的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 采用隨機(jī)數(shù)字表法將2018年8月—2020年4月在我院治療的94例肺癌腦轉(zhuǎn)移病人分為研究組和對照組。對照組47例，男26例，女21例；年齡38～71(57.7±7.3)歲；體質(zhì)指數(shù)(BMI)為21.8～24.6(22.64±2.01)kg/m2；病理分型：腺癌30例，鱗癌14例，鱗腺癌3例。研究組47例，男22例，女25例；年齡41～70(56.8±6.9)歲；BMI為 21.2～25.1(22.97±2.22)kg/m2；病理分型：腺癌32例，鱗癌11例，鱗腺癌4例。兩組臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷根據(jù)《肺癌腦轉(zhuǎn)移中國治療指南(2021年版)》[6]中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)及腦轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)腦部MRI等檢查確診；中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中肺脾氣虛證。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡30～75歲；頭部MRI顯示腦轉(zhuǎn)移病灶最大直徑<5 cm，腦轉(zhuǎn)移病灶1～3個；入組時無手術(shù)指證或具有手術(shù)指證但不愿行開顱手術(shù)；生存質(zhì)量卡氏評分(KPS)>60分；預(yù)計生存期>3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：同時合并其他部位轉(zhuǎn)移；入組前2周內(nèi)接受放療、化療或靶向治療；入組時具有明顯的顱內(nèi)高壓癥狀；合并嚴(yán)重肝、腎等臟器功能障礙；造血系統(tǒng)功能障礙或伴有其他血液系統(tǒng)疾??；對本研究藥物過敏或不能耐受放化療治療；妊娠或哺乳女性。所有病人均簽署知情同意書，且本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核同意。

1.4 治療方法 兩組均接受放療、化療治療，放療方案：首先經(jīng)CT掃描明確病灶位置，確定靶區(qū)后采用6 mV的X線行等中心水平全腦照射，每次3 Gy，每周5次，總劑量30 Gy，分10次完成。放療結(jié)束3周后開始化療，化療前1 d開始口服地塞米松16 mg預(yù)防過敏及液體潴留，連續(xù)服用3～5 d；化療后第1天，靜脈輸注鹽酸托烷司瓊注射液以防化療惡心、嘔吐，第2天～第4天改為口服鹽酸托烷司瓊片?；煼桨福孩傧侔┎∪嘶熀蟮?天靜脈輸注注射用培美曲塞二鈉(揚子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20143380，規(guī)格：以培美曲塞計500 mg)500 mg/m2，每日1次；第1天～第3天靜脈輸注順鉑注射液[云南植物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H53021740，規(guī)格：每支2 mL(10 mg)]25 mg/m2，每日1次。以21 d為1個周期。②非腺癌病人化療后第1天靜脈輸注紫杉醇注射液[辰欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20057404，規(guī)格：每支5 mL(30 mg)]135～175 mg/m2，每日1次；順鉑使用劑量及方法同腺癌病人。以21 d為1個周期，連續(xù)化療4～6個周期。研究組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合參芪扶正注射液治療，化療后第1天～第21天靜脈輸注參芪扶正注射液(麗珠集團(tuán)利民制藥廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z19990065，規(guī)格：每瓶250 mL)250 mL，每日1次，連續(xù)輸注3個化療周期。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 血清腫瘤標(biāo)志物 采集病人治療前及化療結(jié)束后靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)及神經(jīng)元特異性烯醇化酶

(NSE)水平，所有操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.5.2 細(xì)胞免疫功能 采用流式細(xì)胞儀檢測化療前后病人細(xì)胞免疫功能，包括CD3+、CD4+、CD8+比例，計算CD4+/CD8+。

1.5.3 不良反應(yīng) 比較化療期間兩組不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、腎損傷、脫發(fā)等。

1.6 臨床療效判定 參考文獻(xiàn)[8]制定臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR)：所有病灶完全消失，連續(xù)至少4周未出現(xiàn)新病灶；部分緩解(PR)：所有病灶體積縮小至少50%，連續(xù)至少4周未出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定(SD)：所有病灶體積縮小<50%或增大<25%；病情進(jìn)展(PD)：所有病灶體積增大25%及以上，或有新病灶出現(xiàn)。客觀緩解率(ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，研究組ORR高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(72.34%與51.06%，P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療后，兩組血清CA125、CEA及NSE水平均較治療前下降，且研究組低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

2.3 兩組治療前后細(xì)胞免疫功能比較 治療后，對照組CD3+、CD4+、CD8+比例及CD4+/CD8+均低于治療前，研究組CD3+、CD4+比例及CD4+/CD8+均高于治療前和對照組，CD8+比例低于治療前和對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后細(xì)胞免疫功能比較(±s)

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 研究組放療、化療期間不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(23.40%與53.19%，P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 單位：例(%)

3 討 論

晚期肺癌病人多出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中以腦轉(zhuǎn)移最常見[9]。關(guān)于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療，以往認(rèn)為由于血腦屏障存在，化療藥物不能到達(dá)腦實質(zhì)，故而對腦轉(zhuǎn)移瘤作用有限。Arvanitis等[10]研究腦轉(zhuǎn)移瘤病人血腦屏障的超微結(jié)構(gòu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞腦轉(zhuǎn)移病人腦組織缺乏神經(jīng)膠質(zhì)膜，而神經(jīng)膠質(zhì)膜是形成血腦屏障的物質(zhì)基礎(chǔ)，該研究證實腦轉(zhuǎn)移瘤病人不具備血腦屏障，因此選用不能通過血腦屏障的藥物如培美曲塞、紫杉醇和順鉑等對非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移病人可能有較好的治療作用，其聯(lián)合全腦放射治療可進(jìn)一步增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷力及短期抗腫瘤療效[11]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為晚期癌癥病人正氣虛虧、邪毒得勢，若僅注重攻伐邪氣，非但不能遏制邪氣，反而會因正氣虛虧，機(jī)體無力抗邪引起正氣進(jìn)一步虧虛，加重病情，故而中醫(yī)學(xué)認(rèn)為對肺癌腦轉(zhuǎn)移的病人應(yīng)寓攻于補(bǔ)，扶正固本，方可維持機(jī)體正氣，延長病人生存時間[12]。參芪扶正注射液是由黃芪和黨參兩味中藥精制而成的中成藥制劑，黃芪是益氣固表、利水消腫的良藥，除黃芪皂苷外，其含有葉酸、多種氨基酸及微量元素，對機(jī)體免疫功能有明顯的調(diào)節(jié)作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，黃芪主要成分黃芪皂苷對多動癥大鼠腦神經(jīng)損傷有明顯的保護(hù)作用[13]。有研究顯示，黃芪通過改善機(jī)體微循環(huán)進(jìn)而改善乏氧腫瘤細(xì)胞代謝狀態(tài)，提高腫瘤細(xì)胞對放療、化療的敏感性[14]。黨參是具有健脾益肺、補(bǔ)中益氣功效的經(jīng)典中藥，含有多種糖類及少許生物堿，在增強(qiáng)機(jī)體免疫力同時可擴(kuò)張血管，改善顱內(nèi)高壓狀態(tài)，與黃芪相似的是，黨參可改善缺氧腫瘤細(xì)胞的代謝狀態(tài)，提高腫瘤細(xì)胞對放療、化療的敏感性，黨參對因放療、化療引起的白細(xì)胞下降有明顯的升高作用[15]。有研究顯示，參芪扶正注射液具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力、刺激骨髓造血功能及抗腫瘤的作用，在抗腫瘤治療中具有增效減毒的作用[16]。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，研究組治療后ORR明顯升高，不良反應(yīng)發(fā)生率降低，且CD3+、CD4+比例及CD4+/CD8+均高于對照組，說明在放療、化療基礎(chǔ)上給予參芪扶正注射液可明顯增強(qiáng)肺癌腦轉(zhuǎn)移病人機(jī)體細(xì)胞免疫功能，提高對腫瘤客觀緩解率并降低放療、化療毒副反應(yīng)，減輕骨髓抑制等發(fā)生，與曹新橋等[17]研究結(jié)果相似。提示參芪扶正注射液聯(lián)合放療、化療治療可提高腦轉(zhuǎn)移瘤病人免疫功能，并降低不良反應(yīng)發(fā)生率，延長病人帶瘤生存時間。

腫瘤標(biāo)志物是機(jī)體對腫瘤細(xì)胞快速生長產(chǎn)生反應(yīng)而主要由腫瘤細(xì)胞分泌的一類物質(zhì)，已成為多種惡性腫瘤診斷、病情及預(yù)后評估的重要標(biāo)志物，臨床醫(yī)師根據(jù)腫瘤標(biāo)志物水平指導(dǎo)臨床治療方案的實施。CEA是含有人類胚胎抗原決定簇的酸性糖蛋白，在肺癌、直腸癌等多種惡性腫瘤病人血清中高表達(dá)[18]；CA125屬糖類抗原，是臨床應(yīng)用廣泛的腫瘤標(biāo)志物之一，其水平升高可預(yù)測病人復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險；NSE是肺部惡性腫瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的腫瘤標(biāo)記物，其水平異常升高，提示腫瘤轉(zhuǎn)移及預(yù)后不佳[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組血清CA125、CEA及NSE水平均低于對照組，提示在放療、化療基礎(chǔ)上給予參芪扶正注射液可降低肺癌腦轉(zhuǎn)移病人血清腫瘤標(biāo)志物水平。推測與參芪扶正注射液主要成分黃芪和黨參可提高腫瘤細(xì)胞對放療、化療的敏感性，故而間接增強(qiáng)抗腫瘤作用有關(guān)[20]。

綜上所述，在放療、化療基礎(chǔ)上給予參芪扶正注射液治療可明顯增強(qiáng)肺癌腦轉(zhuǎn)移病人機(jī)體細(xì)胞免疫功能，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，減毒增效。