半夏瀉心湯治療失眠癥臨床療效的Meta分析

王育霞，田財(cái)軍

失眠癥是以入睡困難或睡眠持續(xù)時(shí)間短或睡時(shí)易醒、醒后很難再次入睡[1-2]，嚴(yán)重者則徹夜不眠為主要臨床表現(xiàn)的一組病癥。病人常因睡眠時(shí)間及質(zhì)量得不到滿足而出現(xiàn)精神萎靡、記憶力減退、焦慮易怒、體能減退等一系列生理或心理疾病，嚴(yán)重影響著人們正常生活及社會(huì)功能[3]。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步及社會(huì)發(fā)展，電子產(chǎn)品使用率增加、生活節(jié)奏加快、工作壓力大等，失眠癥的發(fā)病率持續(xù)增高[4-5]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，在國(guó)外約有35.2%的人患有不同嚴(yán)重程度的失眠，我國(guó)失眠病人比率相對(duì)較低，但仍高達(dá)10%～20%。有研究顯示，到 2020 年全球有7億人患失眠癥[6]。失眠對(duì)人們正常工作、生活產(chǎn)生了消極的影響，改善睡眠質(zhì)量問題亟待解決。西醫(yī)治療失眠以抑制神經(jīng)興奮性為主，用藥以苯二氮卓類為主，不良反應(yīng)較多，晨起易出現(xiàn)宿醉現(xiàn)象[7-8]。中醫(yī)學(xué)治療失眠具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，失眠屬中醫(yī)學(xué)“不寐”“不得臥”“臥不安”“不得眠” 范疇，其病機(jī)為陽(yáng)不入陰，陰陽(yáng)失和。半夏瀉心湯出自張仲景所著《傷寒論》太陽(yáng)病篇，主治氣機(jī)不通、陰陽(yáng)升降失和等病癥。本研究旨在運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，收集半夏瀉心湯在失眠癥治療中的臨床研究文獻(xiàn)，運(yùn)用Meta分析方法評(píng)價(jià)半夏瀉心湯在失眠癥治療中的有效性和安全性，以期為中醫(yī)藥治療失眠提供有利的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象 符合中醫(yī)及西醫(yī)失眠癥診斷的病人。年齡、性別、病情持續(xù)時(shí)間及病例來源不限。

1.1.2 干預(yù)措施 試驗(yàn)組使用半夏瀉心湯或以半夏瀉心湯為主方聯(lián)合抗失眠藥治療，對(duì)照組使用西藥或其他中成藥常規(guī)治療。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 包括臨床總有效率、中醫(yī)證候療效評(píng)分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)評(píng)分、不良反應(yīng)。

1.1.4 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，公開發(fā)表的研究，且各組間均衡性好。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT；②診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確或不規(guī)范；③無對(duì)照組；④數(shù)據(jù)不全；⑤綜述、重復(fù)發(fā)表、專家述評(píng)、會(huì)議論文、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索 通過計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、PubMed、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年3月30日。中文檢索詞包括“失眠癥”“失眠”“睡眠障礙”“不寐”“少寐”“目不冥”“升降出入”及“半夏瀉心湯”“半夏瀉心方”等，英文檢索詞為“l(fā)ose sleep”“wakefulness”“ahypnosis”“Banxia-xiexin-tang”“Banxia-xiexin-fang”。采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索。

1.4 資料提取及質(zhì)量評(píng)估

1.4.1 資料提取 由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選工作，對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，按照預(yù)先設(shè)定的表格進(jìn)行文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取。數(shù)據(jù)提取包括作者姓名及文獻(xiàn)發(fā)表年份、隨機(jī)方法、病例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)。數(shù)據(jù)提取完成后進(jìn)行交叉核對(duì)，如意見不一致則雙方協(xié)商解決，若分歧仍存在則咨詢第3位專家進(jìn)行解決。

1.4.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)質(zhì)量采用Cochrane推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用 RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定量資料采用均方差(mean difference，MD) 或標(biāo)準(zhǔn)化均方差(standard mean difference，SMD)，定性資料采用比值比(odds ratio，OR)或危險(xiǎn)比(risk ratio，RR)分析統(tǒng)計(jì)，并給出95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行各研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)I2≤50%，所納入研究異質(zhì)性可接受時(shí)，采用固定效應(yīng)型進(jìn)行分析；當(dāng)I2>50%，所納入研究質(zhì)性較大時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若各研究組間異質(zhì)性過大，則需采用描述性分析。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)共得到283篇，閱讀題目和摘要獲得文獻(xiàn)89篇；閱讀全文復(fù)篩，排除了非RCT、無對(duì)照組、對(duì)照組采用中藥治療、重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、專家述評(píng)、會(huì)議論文等研究，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT 17篇；進(jìn)一步精讀全文，再次排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)5篇，本研究最終納入12篇[9-20]文獻(xiàn)，且均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 共納入12篇文獻(xiàn)[9-20]，共1 095例，其中試驗(yàn)組580例，對(duì)照組515例。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的12項(xiàng)研究[9-20]均采用了隨機(jī)方法分組，4篇[10-11，14，20]說明了具體隨機(jī)方法分組，其余未做出具體說明；僅有1篇[14]提及盲法，為單盲，其余均未提及。僅3篇[10-11，14]做出分配隱藏描述，其余文獻(xiàn)均未涉及分配隱藏描述；5篇[11，14，17-18，20]報(bào)道了失訪、退出，其余均未報(bào)道失訪、退出，對(duì)研究偏倚以及其他偏倚來源均不清楚。應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。詳見圖2。

圖2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 共11項(xiàng)研究[9-18，20]報(bào)道了臨床總有效率，總納入1 028例病人，其中試驗(yàn)組542例，對(duì)照組486例，各研究之間無明顯異質(zhì)性(P=0.60，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.22，95%CI(2.96，6.02)，P<0.000 01]，即試驗(yàn)組改善失眠總有效率優(yōu)于對(duì)照組。詳見圖3。

圖3 兩組臨床總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 中醫(yī)證候積分 共3項(xiàng)研究[10-11，14]報(bào)道了中醫(yī)證候積分，共納入 177 例病人，其中試驗(yàn)組90例，對(duì)照組87例。各項(xiàng)研究之間無明顯異質(zhì)性(P= 0.72，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.43，95%CI(-4.64，-2.22 )，P<0.000 01]，試驗(yàn)組中醫(yī)證候積分優(yōu)于對(duì)照組，表明半夏瀉心湯可改善失眠病人中醫(yī)證候。詳見圖4。

圖4 兩組中醫(yī)證候積分比較的Meta分析森林圖

2.4.3 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分 共6項(xiàng)研究[10-11，14，18-20]報(bào)道了匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分，共納入403例病人，試驗(yàn)組209例，對(duì)照組194例。各項(xiàng)研究間存在明顯異質(zhì)性(P= 0.01，I2=66%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.05，95% CI(-2.95，-1.16 )，P<0.000 01]，提示試驗(yàn)組改善匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組。詳見圖5。

圖5 兩組匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)比較的Meta分析森林圖

2.4.4 安全性評(píng)價(jià) 共有5項(xiàng)研究[10，14，17-18，20]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，共353例病人，其中試驗(yàn)組177例，對(duì)照組176例。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.11，I2= 48%)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.33，95%CI(0.14，0.78)，P=0.01]。詳見圖6。

圖6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 以臨床總有效率為指標(biāo)，繪制漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚情況，結(jié)果顯示散點(diǎn)大致呈對(duì)稱分布，形態(tài)未見明顯不對(duì)稱，提示文獻(xiàn)不存在明顯的發(fā)表偏倚。詳見圖7。

圖7 臨床總有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

失眠癥是臨床常見疾病，其發(fā)病率逐年上升，給人們的生活、工作帶來了影響，所以，如何解決睡眠質(zhì)量問題成為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)。西醫(yī)治療失眠多以苯二氮卓類藥物為主，起效快，作用強(qiáng)，但不良反應(yīng)多，易出現(xiàn)藥物依賴性。中醫(yī)學(xué)治療失眠癥具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，《類證治裁·不寐》記載：“陽(yáng)氣自動(dòng)而之靜，則寐；陰氣自靜而之動(dòng)，則寤；不寐者，病在陽(yáng)不交陰也”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人體晝夜陰陽(yáng)節(jié)律的改變對(duì)應(yīng)人體睡眠-覺醒周期的變化，不寐的發(fā)生主要在于人體陰陽(yáng)失和，陽(yáng)不入陰，治療以調(diào)整陰陽(yáng)，恢復(fù)陰陽(yáng)平衡為首要[21]。人稟陰陽(yáng)而生，陰陽(yáng)二氣是人體之氣屬性的概括，氣機(jī)升降出入失常，則陰陽(yáng)二氣運(yùn)行轉(zhuǎn)化受阻，陰陽(yáng)失調(diào)，神不安寐。半夏瀉心湯為張仲景治療柴胡劑誤下導(dǎo)致的痞證所創(chuàng)立的方劑，主氣升降出入，復(fù)氣機(jī)正常運(yùn)行。全方以半夏半升，黃芩、干姜、人參各三兩，黃連一兩，炙甘草三兩，加大棗十二枚而成，辛開苦降、寒熱平調(diào)、消補(bǔ)兼施是其方治療特點(diǎn)。方中半夏交通陰陽(yáng)，引陰入陽(yáng)，恢復(fù)陰陽(yáng)平衡，另半夏辛開，引氣機(jī)外達(dá)，黃芩苦降引氣之入，參、草、棗、姜調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，溫中補(bǔ)氣助氣之源，氣升降出入正常，則陰陽(yáng)調(diào)，神自安寐。加之現(xiàn)代生活節(jié)奏加快，人們工作壓力日益增加，飲食不規(guī)律，暴飲暴食，嗜食辛辣，導(dǎo)致脾胃受損，失眠人群中有一部分人在睡眠障礙基礎(chǔ)上常伴有胃脘部不適，如嘈雜、反酸、脹氣等胃腸道癥狀[22-23]。張聿青《醫(yī)案》云：“胃為中樞，升降陰陽(yáng)，于此交通”。胃不和則臥不安，脾胃為氣機(jī)升降樞紐，脾胃受損則氣機(jī)運(yùn)化失常，繼而津液輸布障礙，日久聚而成痰，阻滯脈絡(luò)，進(jìn)一步影響氣機(jī)的運(yùn)行，最終導(dǎo)致陰不入陽(yáng)，機(jī)體陰陽(yáng)失和。半夏瀉心湯具有調(diào)暢氣機(jī)、調(diào)和脾胃之功，現(xiàn)代臨床應(yīng)用于失眠治療，兼顧脾胃病癥，頗有療效[24]。

本研究采用 Meta分析方法對(duì)半夏瀉心湯治療失眠癥的有效性和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。本次Meta分析共篩選了12項(xiàng)研究文獻(xiàn)，對(duì)臨床總有效率、中醫(yī)證候積分、匹茲堡睡眠質(zhì)量評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率等進(jìn)行了評(píng)價(jià)。對(duì)納入的研究文獻(xiàn)采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。納入的12項(xiàng)研究均采用了隨機(jī)分組，其中4項(xiàng)研究[10-11，14，20]說明了具體隨機(jī)方法分組，其余未做出具體說明；僅有1項(xiàng)[14]提及盲法，為單盲，其余均未提及；僅3項(xiàng)[10-11，14]研究做出分配隱藏描述，余文獻(xiàn)均未涉及分配隱藏描述；5項(xiàng)[10，14，17-18，20]研究報(bào)道了失訪、退出，其余均未見報(bào)道失訪、退出。本研究的 Meta分析結(jié)果顯示，半夏瀉心湯治療失眠癥，可改善臨床療效，降低中醫(yī)證候積分，降低匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分。以上結(jié)果均表明失眠癥病人在服用中藥半夏瀉心湯后可改善睡眠質(zhì)量，提高生活質(zhì)量。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，有5項(xiàng)[10，14，17-18，20]研究報(bào)道了病人在服藥期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，例如反酸胃灼熱、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)等，兩組均出現(xiàn)不良反應(yīng)，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.01)。

本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，只檢索了已發(fā)表文獻(xiàn)，且均為中文文獻(xiàn)，可能存在漏檢，所納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量偏低，存在一定的局限性。本次研究所納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，可能存在其他偏倚，對(duì)藥物遠(yuǎn)期效果及療效掌握不確切等因素，均可影響研究的可靠性和準(zhǔn)確性，導(dǎo)致偏倚產(chǎn)生。今后尚需大樣本、高質(zhì)量、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯课墨I(xiàn)加以驗(yàn)證，為臨床應(yīng)用半夏瀉心湯治療失眠提供更有力的證據(jù)。