沙庫巴曲纈沙坦鈉片對(duì)慢性心力衰竭病人血清炎性因子及心肌損傷標(biāo)志物的影響

郭麗芬，胡曉軍，程麗丹，孫玉真

慢性心力衰竭是由各種原因引起心肌結(jié)構(gòu)與功能的異常變化，導(dǎo)致心室泵血或充盈功能低下、機(jī)體組織器官灌注不足的臨床綜合征。利尿劑、血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑等經(jīng)典三聯(lián)療法是治療慢性心力衰竭的基本方法，能改善病人臨床癥狀及遠(yuǎn)期預(yù)后[1]。沙庫巴曲纈沙坦主要是由纈沙坦和沙庫巴曲按照1∶1比例復(fù)合而成，具有阻斷血管緊張素Ⅱ受體、抑制腦啡肽酶的雙重作用，是美國紐約心臟病學(xué)會(huì)、心臟協(xié)會(huì)、心力衰竭協(xié)會(huì)Ⅰ類推薦治療心力衰竭的藥物[2]，療效明顯優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑[3-4]。相關(guān)研究表明，慢性心力衰竭是一種炎癥浸潤性疾病，多種心肌損傷標(biāo)志物異常升高[5-6]。本研究以炎性因子、心肌損傷標(biāo)志物為切入點(diǎn)，探討沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療慢性心力衰竭的臨床療效及可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[7]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人或家屬知曉治療方法并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝、腎功能異常；先天性心臟?。粚?duì)本研究藥物過敏；中途退出或隨訪脫落。

1.2 研究對(duì)象 選取2017年4月—2018年8月我院收治的符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的慢性心力衰竭病人90例為研究對(duì)象，其中男51例，女39例，年齡45～76歲，病程1～8年。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組(48例)和對(duì)照組(42例)。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.3 治療方法 所有病人均給予強(qiáng)心苷、利尿劑、β受體阻滯劑等常規(guī)治療。對(duì)照組同時(shí)給予纈沙坦膠囊(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20000622，規(guī)格：每片80 mg)口服，每次80 mg，每日1次。試驗(yàn)組同時(shí)給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20171054，規(guī)格：每片50 mg)口服，每次50 mg，每日2次。兩組均連續(xù)治療12周。

1.4 觀察指標(biāo) ①心功能：分別于治療前、治療12周后，采用多普勒彩色超聲儀測量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LEVSD)；②血清炎性因子：分別于治療前、治療12周后，采集病人空腹靜脈血4 mL，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清可溶性細(xì)胞黏附因子-1(sICAM-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量；③心肌損傷標(biāo)志物：分別于治療前、治療12周后，采集病人空腹靜脈血4 mL，取血清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)含量，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清肌鈣蛋白T(cTnT)和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)含量。

1.5 臨床療效評(píng)定 參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[7]制定的療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：呼吸困難等癥狀明顯改善，NYHA心功能改善≥2級(jí)；有效：呼吸困難等癥狀改善或減輕，NYHA心功能改善1級(jí)；無效：呼吸困難等癥狀、NYHA心功能無改善甚至加重。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 試驗(yàn)組顯效26例，有效19例，無效3例；對(duì)照組顯效15例，有效18例，無效9例。試驗(yàn)組有效率為93.75%高于對(duì)照組的78.57%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.446，P<0.05)。

2.2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組LVEF、LVEDD、LVESD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，兩組LVEF高于治療前，LVEDD、LVESD低于治療前(P<0.05或P<0.01)，且試驗(yàn)組LVEF高于對(duì)照組，LVEDD、LVESD低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組治療前后血清炎性因子含量比較 治療前，兩組血清sICAM-1、IL-6、TNF-α比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，兩組血清sICAM-1、IL-6、TNF-α含量低于治療前(P<0.01)，且試驗(yàn)組血清sICAM-1、IL-6、TNF-α含量低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清炎性因子含量比較(±s)

2.4 兩組治療前后心肌損傷標(biāo)志物比較 治療前，兩組血清NT-proBNP、cTnT、AngⅡ比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，兩組血清NT-proBNP、cTnT、AngⅡ低于治療前(P<0.05或P<0.01)，且試驗(yàn)組血清NT-proBNP、cTnT、AngⅡ低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組治療前后心肌損傷標(biāo)志物比較(±s) 單位：ng/L

3 討 論

我國慢性心力衰竭病人估計(jì)已超過1 000萬人，隨著人口老齡化、城鎮(zhèn)化時(shí)代到來，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，已成為我國重大的公共衛(wèi)生問題[8]。藥物是治療慢性心力衰竭的基本方法，常用藥物包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、利尿劑、β受體阻滯劑。纈沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，也是一種不需要經(jīng)過肝臟生物轉(zhuǎn)化的非前體藥物，可競爭性結(jié)合血管緊張素受體，抑制醛固酮釋放與血管收縮，進(jìn)而改善病人臨床癥狀，但存在明顯的量效關(guān)系，長期大劑量服用可能誘發(fā)并發(fā)癥[9]。

沙庫巴曲纈沙坦鈉片是一種新型的治療慢性心力衰竭藥物，主要由纈沙坦、沙庫巴曲按照1∶1比例制成的一種鈉鹽復(fù)合物，纈沙坦能抑制腎素-血管緊張素-醛固系統(tǒng)，通過排鈉、利尿、抑制醛固酮釋放，進(jìn)而預(yù)防心肌重塑；沙庫巴曲可抑制腦啡肽酶產(chǎn)生，促進(jìn)尿鈉排泄、擴(kuò)張血管、緩解心臟負(fù)荷[10-11]。沙庫巴曲、纈沙坦可發(fā)揮協(xié)同作用，改善慢性心力衰竭病人預(yù)后，也是我國治療慢性心力衰竭的Ⅰ類推薦用藥[12]。周波[13]研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療慢性充血性心力衰竭病人有效率為92.59%，明顯高于纈沙坦治療的75.93%。

隨著對(duì)慢性心力衰竭生理病理研究的不斷深入，炎癥浸潤學(xué)說已被越來越多學(xué)者公認(rèn)[14]。sICAM-1是免疫球蛋白家族的一員，參與心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)等病理生理過程[15]；IL-6是調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞分化的細(xì)胞因子，可刺激炎癥反應(yīng)、促進(jìn)sICAM-1表達(dá)、加重心肌細(xì)胞損傷[16]；TNF-α通過降低心肌收縮力、誘發(fā)心室重構(gòu)、誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡等多種途徑，參與慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展過程。纈沙坦通過誘導(dǎo)去甲腎上腺素釋放、拮抗血管緊張素Ⅱ與其受體結(jié)合等多種途徑，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)[17-18]。沙庫巴曲纈沙坦鈉片是血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，沙庫巴曲可在肝臟代謝酶作用下抑制腦啡肽酶生物活性，降低心臟負(fù)荷，有利于纈沙坦發(fā)揮更大作用[19]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組血清sICAM-1、IL-6、TNF-α低于對(duì)照組，與張相杰等[20]研究報(bào)道一致。

NT-proBNP、cTnT、AngⅡ是反映慢性心力衰竭病人心肌損傷及預(yù)后的敏感指標(biāo)，相關(guān)研究表明，慢性心力衰竭病人血清NT-proBNP等表達(dá)水平異常，且升高程度與臨床癥狀、NYHA分級(jí)明顯相關(guān)[21]。沙庫巴曲纈沙坦鈉片屬于不需要經(jīng)過肝臟生物轉(zhuǎn)化的非前體藥物，具有血管緊張素受體、腦啡肽酶雙重抑制作用，同時(shí)有利于緩解持續(xù)炎癥浸潤對(duì)心肌細(xì)胞的損傷[22-23]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組血清NT-proBNP、cTnT、AngⅡ低于對(duì)照組。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療慢性心力衰竭，能降低病人血清炎性因子水平，糾正心肌損傷狀態(tài)，進(jìn)而提高臨床療效。本研究局限性在于缺乏沙庫巴曲纈沙坦鈉片對(duì)炎性因子、心肌損傷標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)分析及影響可能作用機(jī)制的探討，需今后研究進(jìn)一步完善。