仁冬湯對(duì)心房顫動(dòng)病人血清炎性因子及心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和功能的影響

孫龍飛，徐風(fēng)燕，安冬青

心房顫動(dòng)是臨床常見(jiàn)的心律失常類(lèi)型，病人以脈搏短促、心律不齊及射血能力下降為主要臨床表現(xiàn)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，隨著年齡增長(zhǎng)，心房顫動(dòng)發(fā)病率隨著升高，60歲以下發(fā)病率約為1%，75～84歲發(fā)病率約為12%，85歲以上高齡約為33%[1]。心房顫動(dòng)易誘發(fā)心力衰竭及腦梗死等嚴(yán)重并發(fā)癥，是影響人們身心健康的重要因素之一[2]。近年來(lái)，臨床對(duì)心房顫動(dòng)的研究多集中于炎癥反應(yīng)方面，認(rèn)為炎癥反應(yīng)是造成心房結(jié)構(gòu)改變的重要因素，在心房顫動(dòng)發(fā)生及發(fā)展方面發(fā)揮著重要作用[3-5]。目前，中醫(yī)中藥治療心房顫動(dòng)療效取得了一定的進(jìn)步，已成為臨床治療心房顫動(dòng)的重要手段。我院應(yīng)用仁冬湯治療心房顫動(dòng)已有十余年，該方在改善心房顫動(dòng)病人心悸、胸悶、氣短乏力及復(fù)發(fā)次數(shù)方面療效顯著。本研究探討仁冬湯對(duì)心房顫動(dòng)病人心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)及炎性因子[C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2019年6月在新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院門(mén)診及住院診治的非瓣膜性心房顫動(dòng)病人112例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將112例病人分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組56例，男31例，女25例；年齡53～75(68.77±5.58)歲；病程5個(gè)月至12年，平均(6.58±1.77)年；發(fā)病類(lèi)型：持續(xù)性心房顫動(dòng)41例，永久性心房顫動(dòng)15例。治療組56例，男30例，女26例；年齡54～75(69.21±5.66)歲；病程5個(gè)月至12年，平均(6.43±1.82)年；發(fā)病類(lèi)型：持續(xù)性心房顫動(dòng)40例，永久性心房顫動(dòng)16例。兩組臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，病人及家屬均知情并簽署同意書(shū)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查符合美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)/歐洲心臟病協(xié)會(huì)(ESC)心房顫動(dòng)診治指南中心房顫動(dòng)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中心陰不足證辨證標(biāo)準(zhǔn)：具有心悸、胸悶、氣短乏力、頭暈、汗出等臨床癥狀；持續(xù)性或永久性心房顫動(dòng)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 首發(fā)或陣發(fā)性心房顫動(dòng)；高血壓伴心臟結(jié)構(gòu)異常及心功能不全、肥厚型心肌病、瓣膜性心臟?。痪窦膊?；近期出現(xiàn)過(guò)感染性疾病、肝腎功能異常、造血系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、痛風(fēng)、低蛋白血癥及惡性腫瘤等；近1個(gè)月內(nèi)服用調(diào)脂類(lèi)或非甾體類(lèi)抗炎藥物及手術(shù)外傷史；因治療需要行電復(fù)律及導(dǎo)管消融等。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予達(dá)比加群酯膠囊(早晚各1粒)和(或)琥珀酸美托洛爾緩釋片(根據(jù)心室率情況選用)進(jìn)行治療，達(dá)比加群酯膠囊(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20171035，規(guī)格：每粒110 mg)；琥珀酸美托洛爾緩釋片由阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20140780，規(guī)格：每片47.5 mg。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予仁冬湯治療，組方：生地15 g，柏子仁15 g，炒棗仁20 g，天冬15 g，麥冬15 g，當(dāng)歸15 g，沙參、玄參及丹參各10 g，磁石30 g，龍齒30 g，琥珀粉3 g等。加水適量常規(guī)煎至200～250 mL，分早晚兩次溫服，每日1劑，以12周為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 炎性因子 觀察治療前后血清CRP、IL-6、TNF-α變化。分別于治療前后清晨采集病人空腹外周靜脈血3～5 mL，以2 500 r/min離心15 min，取上層清液，-20 ℃保存待用。CRP、IL-6、TNF-α均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)，CRP、IL-6、TNF-α相關(guān)試劑盒均由MSKBIO公司提供，檢測(cè)儀器為奧地利TECAN公司Spectra型全自動(dòng)酶標(biāo)儀，檢測(cè)操作步驟嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.2 心房結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo) 心房結(jié)構(gòu)指標(biāo)包括治療前后左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左房?jī)?nèi)徑(LAD)、右房?jī)?nèi)徑(RAD)變化。心房功能指標(biāo)包括治療前后左心房主動(dòng)射血分?jǐn)?shù)(LAAEF)。心房結(jié)構(gòu)及功能檢測(cè)儀器為SSD-210F彩色超聲多普勒超聲檢測(cè)儀器(日本ALOKA)，頻率設(shè)置為5.0～10.0 MHz，取各指標(biāo)連續(xù)3個(gè)心動(dòng)周期平均值。

1.3.3 中醫(yī)單項(xiàng)癥狀分級(jí)量化評(píng)分 參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6](試行)中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，詳見(jiàn)表1、表2。

表1 中醫(yī)單項(xiàng)主要癥狀量化評(píng)分

表2 中醫(yī)單項(xiàng)次要癥狀量化評(píng)分

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]對(duì)病人治療前后心房顫動(dòng)中醫(yī)證候積分進(jìn)行評(píng)定并計(jì)算證候積分減分指數(shù)。治愈：治療后心房顫動(dòng)癥狀及體征消失，證候積分減分指數(shù)≥95%，隨訪(fǎng)6個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)；顯效：治療后心房顫動(dòng)癥狀及體征顯著改善，證候積分減分指數(shù)70%～94%，隨訪(fǎng)3個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)；有效：治療后心房顫動(dòng)癥狀及體征有所好轉(zhuǎn)，證候積分減分指數(shù)30%～69%；無(wú)效：治療后不符合上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=[(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血清炎性因子變化 治療前，兩組血清CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組CRP、IL-6、TNF-α水平較治療前均降低(P<0.05)，且治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清炎性因子變化(±s)

2.2 兩組治療前后心房結(jié)構(gòu)及功能變化 治療前，兩組LVEDD、LAD、RAD、LAAEF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，兩組LVEDD、LAD較治療前降低，LAAEF較治療前增加，且治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后心房結(jié)構(gòu)及功能變化(±s)

2.3 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療前，兩組中醫(yī)單項(xiàng)癥狀心悸、胸悶、氣短、乏力比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組中醫(yī)單項(xiàng)癥狀心悸、胸悶、氣短、乏力較治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較(±s) 單位：分

2.4 兩組治療后中醫(yī)證候療效比較 治療后，治療組總有效率為94.64%(53/56)，對(duì)照組為78.57%(44/56)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表6。

表6 兩組治療后中醫(yī)證候療效比較 單位：例(%)

3 討 論

心房顫動(dòng)是以心悸、胸悶、氣短乏力及眩暈等為臨床癥狀的一種心血管疾病，病因較復(fù)雜，目前認(rèn)為與高血壓、冠心病、瓣膜病、心肌病、肺動(dòng)脈栓塞及嚴(yán)重感染等有關(guān)[8-11]。心房顫動(dòng)是較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)臨床常見(jiàn)的心血管疾病，60歲以上的發(fā)病人群發(fā)病率成倍增加，心房顫動(dòng)是危害病人身體健康的重要因素之一，因此，心房顫動(dòng)在臨床上已引起足夠重視。目前，臨床認(rèn)為心房顫動(dòng)發(fā)生機(jī)制主要包括以下兩方面[12-13]：心臟附屬靜脈、肺靜脈及心房?jī)?nèi)異常興奮灶觸動(dòng)和誘發(fā)心房顫動(dòng)；以心房擴(kuò)張征及有效不應(yīng)期縮短為特征的心房重構(gòu)是維持心房顫動(dòng)發(fā)生的基礎(chǔ)及必要條件。心房顫動(dòng)的發(fā)生及發(fā)展伴隨著心房結(jié)構(gòu)及電生理特性變化，這種心房結(jié)構(gòu)為適應(yīng)心房顫動(dòng)節(jié)律變化過(guò)程即為心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，同時(shí)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)導(dǎo)致心房顫動(dòng)發(fā)生。心房顫動(dòng)與左心房擴(kuò)大互為因果，一旦心房顫動(dòng)不能得到控制，左心房可繼續(xù)擴(kuò)大形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致不良心血管事件發(fā)生，進(jìn)一步危害身體健康安全。

有研究表明，炎癥反應(yīng)是造成心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的重要因素，各類(lèi)炎性因子通過(guò)多種途徑造成心房肌細(xì)胞變性、纖維化及壞死，從而改變心房肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及生理特征，導(dǎo)致心房肌細(xì)胞傳導(dǎo)速度減慢，加劇炎癥—心房顫動(dòng)—炎癥循環(huán)過(guò)程，進(jìn)而促進(jìn)心房顫動(dòng)反復(fù)性、持續(xù)性發(fā)生[14]。CRP是由肝臟合成的一種參與全身及局部炎癥反應(yīng)的急性反應(yīng)蛋白，是反映機(jī)體炎癥程度的重要敏感指標(biāo)之一。臨床研究顯示，心房顫動(dòng)病人血清CRP水平升高，其表達(dá)水平與心房顫動(dòng)密切相關(guān)[15]。IL-6是由單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌的一種調(diào)節(jié)免疫及誘導(dǎo)炎癥的重要細(xì)胞因子，具有刺激細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)細(xì)胞分化及血管活性物質(zhì)釋放的作用和功能，IL-6可誘導(dǎo)CRP生成，刺激心房產(chǎn)生致心律失常病灶，進(jìn)而誘發(fā)心房顫動(dòng)。郭玉君等[16]研究顯示，心房顫動(dòng)病人血清IL-6表達(dá)水平明顯高于正常人群，IL-6水平與左房直徑及心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)。TNF-α可殺傷和抑制腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞分化和增殖，誘導(dǎo)急性期蛋白(如CRP等)合成及白細(xì)胞介素-2(IL-2)、IL-6等炎性因子分泌，是一種促心肌細(xì)胞壞死的重要因子。王莎[17]分析心房顫動(dòng)病人血清因子發(fā)現(xiàn)，相較于非心房顫動(dòng)病人，心房顫動(dòng)病人TNF-α水平明顯升高。陳楚等[18]研究顯示，TNF-α引起心肌細(xì)胞中大量膠原及連接蛋白沉積，影響細(xì)胞間信息傳導(dǎo)。TNF-α與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)具有密切的關(guān)系。曹文齋等[19]在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療心房顫動(dòng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)心顆粒能降低心房顫動(dòng)病人血清超敏C反應(yīng)蛋白、IL-6和TNF-α水平。魏昊天等[20]在西醫(yī)基礎(chǔ)上聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療心房顫動(dòng)，結(jié)果顯示參松養(yǎng)心膠囊能降低心房顫動(dòng)病人血清IL-6、TNF-α水平。

中醫(yī)學(xué)將心房顫動(dòng)歸屬于“心悸”“怔忡”范疇，病機(jī)主要由氣血陰陽(yáng)虧虛、心氣不足所致心失所養(yǎng)，或邪擾心神致心神不寧所致，病位在心，與肝、脾、肺、腎四臟密切相關(guān)。根據(jù)中醫(yī)病理病機(jī)，中醫(yī)辨證治療以補(bǔ)虛為主，兼祛邪、寧心、安神為該病主要治法。仁冬湯是安冬青教授在張絢邦教授對(duì)心悸病因機(jī)制認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上組方而成，是臨床主要治療心悸、心陰不足及心神失養(yǎng)證的復(fù)方湯劑，該方由生地、柏子仁、炒棗仁、天冬、麥冬、當(dāng)歸、沙參、玄參、丹參、川芎、磁石、龍齒及琥珀粉等多種中藥組成。方中以生地為君藥，具有養(yǎng)血、滋陰、補(bǔ)腎的功效，以“二冬”“三參”及當(dāng)歸為臣藥以輔助滋陰養(yǎng)血，并兼具清熱解毒、活血祛瘀的功效，柏子仁及炒棗仁“二仁”收斂心氣、養(yǎng)心安神，磁石、龍齒及琥珀粉重鎮(zhèn)安神，遠(yuǎn)志安神祛邪化痰，諸藥共奏，滋陰養(yǎng)血、寧心安神、祛邪化瘀的功效。本研究結(jié)果顯示，仁冬湯能緩解病人心悸、胸悶、乏力、氣短臨床癥狀，治療后治療組血清CRP、IL-6、TNF-α炎性因子水平低于對(duì)照組(P<0.05)。且治療組能降低心房顫動(dòng)病人炎性因子表達(dá)水平，且治療后病人心房結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo)LVEDD、LAD、LAAEF較對(duì)照組明顯改善(P<0.05)，推測(cè)仁冬湯可能通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)和心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)進(jìn)而改善心功能。

心房顫動(dòng)是由多種病理機(jī)制共同作用導(dǎo)致的結(jié)果，對(duì)其治療可能需要通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)干預(yù)，中藥復(fù)方含有多種成分，通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用，但具體作用靶點(diǎn)及途徑需進(jìn)一步深入研究。今后研究將擴(kuò)大樣本量，觀察仁冬湯對(duì)心房顫動(dòng)病人心房結(jié)構(gòu)及功能的長(zhǎng)期療效，另一方面通過(guò)建立心房顫動(dòng)動(dòng)物模型，利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探討仁冬湯對(duì)心房顫動(dòng)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)及電重構(gòu)等信號(hào)通路影響的分子機(jī)制，進(jìn)一步為中醫(yī)藥治療心房顫動(dòng)提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。