乙型腦炎繼發(fā)抗NMDAR腦炎1例報(bào)告

苗 冉， 寇 程， 伍文清

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate-receptor，NMDAR)腦炎最初被認(rèn)為是一種神經(jīng)副腫瘤綜合征，但近年來隨著其特異性抗體的發(fā)現(xiàn)，人們逐漸認(rèn)識(shí)到其為一種自身免疫性疾病。2012年P(guān)rüss等[1]首次報(bào)道了44 例不伴有腫瘤的單純皰疹腦炎患者體內(nèi)抗NMDAR抗體陽性，提示該病可由病毒感染引起。我們現(xiàn)報(bào)道1例乙型腦炎患者病情好轉(zhuǎn)時(shí)突發(fā)全身抽搐，從而發(fā)現(xiàn)血及腦脊液抗NMDAR抗體陽性的臨床資料。

1 臨床資料

患者，女，25歲，主因“頭痛伴發(fā)熱9 d”于2018年9月1日收入我院。入院前9 d無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，伴發(fā)熱，體溫最高38.0 ℃，阿奇霉素抗感染治療2 d后，上述癥狀無緩解。入院前5 d出現(xiàn)昏迷，體溫最高39.0 ℃，腰穿測(cè)壓力為290 mmH2O，腦脊液示白細(xì)胞132 X106/L、蛋白680 mg/L，糖及氯化物正常。頭部CT示雙側(cè)側(cè)腦室、丘腦及顳葉散在低密度灶。右側(cè)丘腦區(qū)點(diǎn)片狀稍高密度影，腦脊液及外周血送CDC查乙腦IgM、PCR均為陽性，“流行性乙型腦炎”診斷明確。給予地塞米松20 mg、甘露醇脫水效果不佳，患者癥狀逐漸加重，出現(xiàn)呼吸衰竭，行氣管插管及呼吸機(jī)輔助呼吸。既往體健，未接種乙腦疫苗，長(zhǎng)期居住在乙型腦炎疫區(qū)，近期有蚊蟲叮咬史。入院查體：GCS 4分，深昏迷，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2 mm，對(duì)光反射遲鈍，其它顱神經(jīng)查體不合作。四肢肌張力低，肌力0級(jí)。四肢腱反射減弱，感覺及共濟(jì)檢查不合作，雙側(cè)病理征陰性。頸軟，無抵抗。雙肺呼吸音粗，可聞及濕性啰音。

輔助檢查：入院血常規(guī)：WBC 12.33×109/L，NE 10.51×109/L，NE 85.34%，RBC4.11×1012/L，HG 111 g/L，PCT 176×109/L。CRP 72 mg/L。PCT、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、甲狀腺功能、腫瘤系列正常，頭部核磁提示雙側(cè)基底節(jié)及丘腦對(duì)稱性T1低信號(hào)、T2及FLAIR高信號(hào)，DWI雙側(cè)丘腦稍高信號(hào)(見圖1)。長(zhǎng)程腦電圖提示大量低中幅4～6 HZθ節(jié)律及少量散在低幅δ波，外送NMDAR-IgG、CV2/CRMP5、PNMA2、Ri、Yo、Hu、Amphiphys陰性。予地塞米松20 mg Qd、甘露醇125 ml Q 6 h脫水降顱壓、醒腦靜靜點(diǎn)治療，繼續(xù)呼吸機(jī)支持，頭孢哌酮舒巴坦鈉3 g Q 8 h抗炎?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，住院 7 d出現(xiàn)自主睜眼，對(duì)外界刺激無反應(yīng)，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對(duì)光反射靈敏，雙上肢肌力0級(jí)，雙下肢肌力2～3級(jí)，雙側(cè)病理征陽性，呼吸機(jī)可見自主呼吸觸發(fā)。入院后多次復(fù)查腰穿(見表1)，腦脊液抗酸、墨汁染色、涂片、培養(yǎng)均陰性。入院18 d患者出現(xiàn)全身抽搐，持續(xù)約2 min，給予靜脈推注力月西后緩解，長(zhǎng)程腦電圖可見左側(cè)顳葉少量尖波及尖慢波發(fā)放，給予丙戊酸鈉500 mg Q 12 h鼻飼，但患者仍間斷出現(xiàn)全身抽搐。入院40 d腰穿壓力210 mmH2O，外送血及腦脊液抗NMDAR-IgG 弱陽性，考慮為NMDAR腦炎，查CA-125正常，腹部CT未見婦科腫瘤，給予丙球0.4g/(kg·d)，共5 d，復(fù)查血及腦脊液抗NMDAR-IgG轉(zhuǎn)陰，未再出現(xiàn)癲性發(fā)作，其它神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無改善。住院60 d家屬自動(dòng)出院。

表1 住院期間腰穿相關(guān)指標(biāo)

圖1 頭部核磁雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及丘腦T1稍低信號(hào)，T2及FLAIR均高信號(hào)，DWI雙側(cè)丘腦稍高信號(hào)

2 討 論

乙型腦炎又稱日本腦炎，是一種由蚊蟲叮咬傳播的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性傳染病，臨床表現(xiàn)以高熱、頭痛、意識(shí)障礙、抽搐、呼吸衰竭為典型特點(diǎn)。病死率可達(dá)20%-30%，既往多見于15歲以下兒童，近年來由于兒童和青少年廣泛接種乙腦疫苗，因此成人病例逐漸增加。該患者未接種乙型腦炎疫苗，處于乙型腦炎疫區(qū)，近期有蚊蟲叮咬史，血及腦脊液乙腦IgM、PCR均陽性，流行性乙型腦炎診斷明確，患者深昏迷，迅速出現(xiàn)中樞性呼吸衰竭，乙腦分型為極重型。

NMDAR腦炎診斷需要符合以下3個(gè)條件：(1)下列6項(xiàng)主要癥狀中的1項(xiàng)或者多項(xiàng)：①精神行為異常或者認(rèn)知障礙；②言語障礙；③癲癇發(fā)作；④運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng)；⑤意識(shí)水平下降；⑥自主神經(jīng)功能障礙或者中樞性低通氣障礙。(2)抗NMDAR抗體陽性。(3)排除其它診斷。該患者存在癲癇發(fā)作、抗NMDAR抗體陽性，除外其它疾病，即可診斷NMDAR腦炎。對(duì)于這例患者，應(yīng)除外乙腦復(fù)發(fā)，但該患者第二階段以癇性發(fā)作起病，與第一階段發(fā)熱、頭痛、意識(shí)障礙完全不同，丙球治療有效，更支持為NMDAR腦炎。

乙型腦炎治療無特效藥，支持治療后患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀好轉(zhuǎn)。該患者病情好轉(zhuǎn)時(shí)出現(xiàn)意識(shí)障礙加重、癲癇發(fā)作，與既往文獻(xiàn)提及的雙峰病程一致，第二階段病程為發(fā)病后27 d，與既往文獻(xiàn)報(bào)道時(shí)間相符[2]。腰穿查抗NMDAR-IgG陽性。該患者入院查NMDAR抗體陰性，考慮NMDAR抗體為入院后產(chǎn)生。

目前國(guó)內(nèi)報(bào)道的乙型腦炎誘發(fā)的NMDAR腦炎均為兒童，本例為首例成人乙型腦炎誘發(fā)NMDAR腦炎報(bào)道。

乙型腦炎誘發(fā)NMDAR腦炎報(bào)道較少，發(fā)病機(jī)制尚不明確。除單純皰疹病毒外，偶有中樞神經(jīng)系統(tǒng)其它病毒如EB病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘帶狀皰疹病毒[3]、腮腺病毒、腸病毒[4]、剛地弓形蟲[5]和支原體肺炎感染后繼發(fā)抗 NMDAR 腦炎的報(bào)道。在抗NMDAR 腦炎患者腦脊液中檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其它病毒，如腺病毒、腸道病毒。從而支持為非特異性感染誘發(fā)的自身免疫反應(yīng)。但究竟時(shí)是感染引起大量NMDAR 抗原結(jié)構(gòu)簇暴露，從而誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗體而繼發(fā)自身免疫反應(yīng)還是非特異性感染直接產(chǎn)生自身抗體，仍需進(jìn)一步研究。

本例報(bào)道應(yīng)引起對(duì)乙型腦炎的患者可能合并NMDAR腦炎的重視，如患者病情恢復(fù)期突然出現(xiàn)意識(shí)水平下降、癲癇發(fā)作、精神行為異常等表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)想到繼發(fā)NMDAR腦炎可能，及時(shí)送檢相關(guān)抗體。