血清尿酸水平與急性特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的相關(guān)性研究

于 菲， 張 瀟， 張梟航， 王子田， 李婉婷， 劉麗波， 王 哲

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)脫髓鞘疾病是指發(fā)生在腦和脊髓以髓鞘破壞或髓鞘脫失為主，而神經(jīng)元胞體及軸索受損相對(duì)較輕的一組臨床常見(jiàn)疾病。特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病(idiopathic inflammatory demyelinating disease，IIDDs)，屬于原發(fā)性免疫介導(dǎo)的炎性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病，臨床上以多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)和視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)最為常見(jiàn)[1]。MS和NMO的脫髓鞘及軸突損傷與氧化應(yīng)激和興奮性毒性反應(yīng)相關(guān)，尿酸(uric acid，UA)是生物體內(nèi)嘌呤的最終代謝產(chǎn)物之一，對(duì)內(nèi)源性的過(guò)氧化物有特異性的清除能力，可抵抗脫髓鞘發(fā)病過(guò)程中過(guò)氧化物的損害[2，3]。本研究通過(guò)檢測(cè)MS及NMO患者急性期血清中UA表達(dá)水平，探究UA在MS及NMO發(fā)病過(guò)程中的表達(dá)變化，及與患者性別、年齡及EDSS評(píng)分之間的關(guān)系，為UA對(duì)MS及NMO的調(diào)節(jié)作用提供了更充分的臨床證據(jù)。

1 材料和方法

1.1 一般資料 選取2006年10月至2017年2月期間在我院住院的特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病患者67例為觀察組，其中MS患者40例為觀察MS組，男性10例，女性30例，平均年齡為(40.70±11.03)歲；NMO患者27例為觀察NMO組，男性4例，女性23例，平均年齡為(47.33±16.26)歲。均符合2010年McDonald 診斷標(biāo)準(zhǔn)以及2006年Wingerchuk診斷標(biāo)準(zhǔn)。選擇同期來(lái)我院做體檢的67例健康人為對(duì)照組，男性14例，女性53例，平均年齡為(44.22±13.27)歲。觀察組組與對(duì)照組人群的年齡及性別均經(jīng)單因素方差分析及卡方檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。所有研究對(duì)象近期無(wú)急性感染史、惡性腫瘤、糖尿病、腎功能不全、痛風(fēng)或上述可疑病史。排除采血前服用與該研究相關(guān)的藥物如雙氫克尿塞、速尿、類固醇激素、別嘌呤醇、阿司匹林、卡馬西平、水楊酸類、葉酸及維生素B12等，從而避免對(duì)UA代謝產(chǎn)生影響。本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本收集 均清晨空腹采集研究對(duì)象外周靜脈血2～4 ml，采取尿酸酶一過(guò)氧化物酶法UA檢測(cè)。正常參考范圍是155～357μmol/L。

1.2.2 Kurtzke擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表評(píng)分 收集觀察組患者的臨床資料，依據(jù)患者的臨床癥狀和體征，由不知曉患者病情的2名醫(yī)護(hù)人員，對(duì)患者進(jìn)行EDSS評(píng)分，評(píng)分范圍在0-10分之間，0分為神經(jīng)功能檢查正常，10分為死亡患者，分?jǐn)?shù)越大，說(shuō)明殘疾程度越高。觀察組得分最高者為7分，最低分者為1分，平均為(3.01±1.52)分。

2 結(jié) 果

2.1 觀察組與對(duì)照組年齡及性別比較 對(duì)兩組研究對(duì)象的年齡及性別進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：兩組研究對(duì)象的性別和年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(見(jiàn)表1)。

表1 MS組、NMO組及對(duì)照組的一般情況

2.2 觀察組與對(duì)照組血清中UA表達(dá)水平比較 采用單因素方差分析，對(duì)觀察組與對(duì)照組血清中UA表達(dá)水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：觀察組血清中UA濃度均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；對(duì)觀察MS組與觀察NMO組患者血清中UA濃度進(jìn)行比較，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.39>0.05)(見(jiàn)表2、圖1)。

表2 觀察組和對(duì)照組血清中UA水平比較

圖1 病例組和對(duì)照組血清中UA水平比較

2.3 觀察組與對(duì)照組各組間不同性別的UA水平比較 采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對(duì)各組間不同性別進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果顯示：觀察MS組和對(duì)照組間男性患者UA水平高于女性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；觀察NMO組間男性患者UA水平同樣高于女性患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表3、圖2)。

表3 觀察組和對(duì)照組各組間不同性別的UA水平比較

圖2 觀察組和對(duì)照組各組間不同性別的UA水平比較

2.4 觀察組與對(duì)照組各組間不同年齡段間UA水平比較 采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對(duì)各組間不同性別進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果顯示：觀察MS組、觀察NMO組及對(duì)照組各組間年齡≤40歲與>40歲比較，UA水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表4、圖3)。

表4 觀察組和對(duì)照組各組間不同年齡段UA值比較

圖3 觀察組和對(duì)照組各組間不同年齡段UA值比較

2.5 觀察組EDSS評(píng)分與血清UA水平相關(guān)性分析 采用Pearson相關(guān)性分析對(duì)EDSS評(píng)分與觀察MS組及觀察NMO組患者血清UA值均進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：EDSS評(píng)分與觀察MS組及觀察NMO組患者血清UA水平間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表5、圖4、圖5)。

表5 觀察組患者EDSS評(píng)分與血清UA水平相關(guān)性分析

圖4 觀察MS組患者UA值與EDSS評(píng)分比較

圖5 觀察NMO組患者UA值與EDSS評(píng)分比較

3 討 論

原發(fā)性免疫介導(dǎo)的炎性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病以多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)和視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)最為常見(jiàn)[1]。免疫細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的NO與超氧根離子結(jié)合形成ONOO-，ONOO-是極強(qiáng)氧化劑，與多種毒性反應(yīng)的發(fā)生相關(guān)，可以破壞血腦屏障加重炎癥因子向腦內(nèi)遷移。尿酸(uric acid，UA)為體內(nèi)過(guò)氧化物清除劑，可以清除病變部位的ONOO-，減少氧化物的毒性反應(yīng)并維持血腦屏障的完整性，降低過(guò)氧ONOO-鹽的滲透率，對(duì)減輕MS及NMO的病理?yè)p傷有一定作用[3]。本研究通過(guò)檢測(cè)MS及NMO患者急性期血清中UA表達(dá)水平，觀察UA在MS及NMO發(fā)病過(guò)程中的表達(dá)變化，及與患者性別、年齡及EDSS評(píng)分之間的關(guān)系，為UA對(duì)MS及NMO的調(diào)節(jié)作用提供了更充分的臨床證據(jù)。

2016年Wang等[4]通過(guò)對(duì)血清UA水平與MS和NMO患者的關(guān)系進(jìn)行mate分析指出，與健康對(duì)照組相比，MS和NMO患者血清UA水平較低。血清UA可能是MS和NMO的潛在診斷生物標(biāo)志物。Niu等[5]通過(guò)對(duì)血清UA水平和MS的大型遺傳研究總結(jié)統(tǒng)計(jì)，不支持基因確定的血清UA水平對(duì)MS風(fēng)險(xiǎn)的因果效應(yīng)，也不支持基因確定的MS風(fēng)險(xiǎn)對(duì)血清UA水平的因果效應(yīng)。在先前的病例對(duì)照研究中，觀察到的MS患者血清UA水平降低可能是MS疾病發(fā)作的影響。本研究結(jié)果顯示觀察MS組急性期血清中UA濃度均顯著低于對(duì)照組，推測(cè)在MS急性期血清中的UA合成減少或消耗增加，如果增加血清中UA濃度是否可以有助于MS患者進(jìn)入緩解期需做進(jìn)一步臨床觀察。

NMO，又稱 Devic 病，同樣屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。以前認(rèn)為NMO為MS的一種亞型，近年通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)NMO是獨(dú)立于MS的一種脫髓鞘疾病，且發(fā)現(xiàn)UA在NMO的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著保護(hù)作用[4，6]。但是目前其具體機(jī)制尚不明確。本研究結(jié)果顯示：觀察NMO組患者血清中UA濃度顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，但觀察MS組與觀察NMO組患者血清中UA濃度進(jìn)行比較兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推測(cè)二種炎性脫髓鞘疾病有相同影響UA代謝的病理生理過(guò)程，但UA濃度變化對(duì)兩種疾病的鑒別不能提供幫助。

體內(nèi)UA水平與多種因素相關(guān)，其中包括年齡，性別等。我們的研究發(fā)現(xiàn)：MS組內(nèi)男性患者UA水平高于女性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而NMO組男性患者UA水平雖然高于女性患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Marcello等認(rèn)為女性患者抗氧化能力較男性患者低可能與UA水平低相關(guān)[7]，故MS患者中女性較男性常見(jiàn)，可能也是由于男性患者體內(nèi)高尿酸的保護(hù)作用，因性別不同與UA值差異有一定的聯(lián)系。而本研究NMO組男性患者UA水平同樣較女性患者高，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與NMO具有不同于MS的免疫機(jī)制有關(guān)，也可能與本研究NMO患者量較少有關(guān)，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。此外，為研究年齡因素是否影響UA在MS及NMO中的作用，我們將實(shí)驗(yàn)對(duì)象分為40歲以上及40歲以下兩組，通過(guò)研究比較分析發(fā)現(xiàn)，UA對(duì)MS及NMO的作用均與發(fā)病年齡無(wú)關(guān)。

EDSS評(píng)分在MS及NMO疾病嚴(yán)重程度判斷中起著重要作用，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。眾多研究表明，EDSS與UA濃度高低并無(wú)必然關(guān)系[8～10]，我們的研究結(jié)果同樣表明，EDSS評(píng)分與MS組及NMO組患者血清UA水平間無(wú)明顯相關(guān)。因此，我們認(rèn)為MS及NMO患者血清UA值并不能用于判斷疾病的嚴(yán)重程度，這一結(jié)果可能與EDSS主要關(guān)注的是患者運(yùn)動(dòng)能力的損傷情況而并不能全面反應(yīng)患者的病變程度有關(guān)，也可能因?yàn)槲覀儤颖緮?shù)量有限，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。綜上，UA在MS及NMO的發(fā)病過(guò)程中扮演著重要作用，分析并探究MS及NMO患者血清UA表達(dá)水平有助于闡明其致病機(jī)制，并為MS及NMO的預(yù)防及治療提供了新的方向和靶點(diǎn)。

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