腦炎急性期癲癇發(fā)作進(jìn)展為腦炎后癲癇的影響因素分析

劉曉娟， 張仙俊， 韓雁冰

癲癇是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是癥狀性癲癇的主要病因之一[1]。流行病學(xué)研究顯示急性腦炎患者中約有16.4%～29.9%進(jìn)展為腦炎后癲癇(Postencephalitic epilepsy，PE)，而急性期有癲癇發(fā)作的患者進(jìn)展為PE的風(fēng)險(xiǎn)是無癲癇發(fā)作的兩倍，并且多為難治性癲癇[2，3]。難治性癲癇的負(fù)擔(dān)是眾所周知和多方面的，隨著時(shí)間的推移，患者除了出現(xiàn)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的損傷和萎縮，還要承受社會(huì)心理障礙(抑郁、焦慮及社會(huì)功能受損)，死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加，長期服用抗癲癇藥物(Antiepileptic drugs，AEDs)治療的藥物不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等[2]。因此，盡早識(shí)別PE發(fā)生的危險(xiǎn)因素十分重要，由此判斷患者進(jìn)展為PE的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于早期病因治療及是否需要長期服用AEDs治療提供依據(jù)。本研究通過對(duì)141例腦炎急性期伴有癲癇發(fā)作患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討腦炎急性期癲癇發(fā)作患者進(jìn)展為PE的影響因素，為臨床醫(yī)生對(duì)PE患者的后續(xù)治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入自2010年1月-2019年6月在云南省第一人民醫(yī)院及昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院診斷自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)、病毒性腦炎急性期伴有癲癇發(fā)作并使用免疫治療的患者共141例。疾病病種納入說明：由于AE、病毒性腦炎在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中較為常見，臨床表現(xiàn)主要有癲癇發(fā)作、神經(jīng)精神障礙等相似癥狀，腦脊液檢查常規(guī)、生化均可正常或者輕度升高，并且部分AE可由病毒感染后繼發(fā)，因此本研究納入AE及病毒性腦炎患者進(jìn)行分析。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷AE或者病毒性腦炎；(2)腦炎急性期有癲癇發(fā)作；(3)住院期間接受免疫治療；(4)隨訪時(shí)病程≥1 y的患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)隨訪過程中死亡、失聯(lián)的患者及病史資料不全的患者；(2)既往患有癲癇病史的患者。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) AE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4～6]：AE診斷符合2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)提出的中國AE診治專家共識(shí)，即包括可能的AE與確診的AE?？赡艿腁E：符合診斷條件中的第1、第2與第4條。確診的 AE：符合診斷條件中的第1～4條。病毒性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2，3，7～9]：(1)急性或亞急性起病，多在病前1～3 w有上呼吸道或消化道等感染癥狀。(2)至少具備1項(xiàng)下列腦實(shí)質(zhì)受損的征象：①意識(shí)障礙；②精神障礙；③癲癇發(fā)作；④神經(jīng)系統(tǒng)定位體征。(3)同時(shí)還需至少滿足以下條件中的2項(xiàng)：①頭部影像學(xué)檢查證實(shí)腦實(shí)質(zhì)受損(如腦水腫、局灶性或彌漫性病變)；②異常腦電圖改變：如局灶性或彌漫性非特異性慢波、或者慢波背景上的局灶性棘慢綜合波等；③腦脊液檢查異常：腦脊液壓力正常或者輕度升高，白細(xì)胞和蛋白質(zhì)正?；蜉p度升高，糖和氯化物正常，無細(xì)菌、結(jié)核、真菌等感染依據(jù)。(4)排除神經(jīng)系統(tǒng)其他疾?。喝缒[瘤、腦血管疾病、中毒性腦病、代謝性腦病、AE、細(xì)菌性腦炎、真菌性腦炎、結(jié)核性腦炎等。(5)通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Polymerase Chain Reaction，PCR)檢測腦脊液中的病毒或者抗體可明確診斷。

1.3 PE的定義 腦炎急性期癲癇發(fā)作患者經(jīng)過急性期治療癥狀好轉(zhuǎn)或者穩(wěn)定，病程1 y及以上出現(xiàn)至少2次間隔>24 h的非誘發(fā)性發(fā)作，即診斷為PE。

1.4 臨床資料收集及隨訪內(nèi)容收集 自制一般情況調(diào)查表，通過查閱住院病歷記錄患者的人口學(xué)資料，首發(fā)癥狀，治療前有無發(fā)熱，急性期癲癇發(fā)作類型、發(fā)作頻率，免疫治療藥物種類、劑量及治療療程，AEDs治療藥物種類、劑量及療程。通過電話、門診就診或住院復(fù)查等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，采用統(tǒng)一的健康問卷，問卷內(nèi)容包括患者出院后服用AEDs的種類及服藥時(shí)間，服藥期間及停藥后有無癲癇發(fā)作及癲癇發(fā)作類型、頻率。

2 結(jié) 果

2.1 患者的一般資料描述 在納入的141例患者中，平均年齡(33.31±16.67)歲，其中男性68例(48.2%)；隨訪13 m～126 m，中位數(shù)69.5 m。141例患者有52例以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，癲癇發(fā)作類型以全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作為主，有30例患者伴有癲癇持續(xù)狀態(tài)。141例患者有25例進(jìn)展為PE，發(fā)生率17.73%。腦炎急性期有120例患者給予至少1種及以上AEDs治療，78例患者給予單藥治療；其中68例患者服用AEDs治療療程≥1 y，進(jìn)展為PE的患者中有20例服用AEDs治療療程≥1 y(見表1)。

表1 對(duì)兩組患者進(jìn)行基線數(shù)據(jù)表描述

2.2 單因素分析及多因素分析結(jié)果 結(jié)合臨床及既往研究中對(duì)癲癇預(yù)后可能有影響的因素(治療前有無發(fā)熱、治療前有無意識(shí)障礙、治療前有無精神癥狀、癲癇發(fā)作類型、癲癇發(fā)作頻率、有無癲癇持續(xù)狀態(tài)、頭部MRI有無炎性病灶、診斷、有無入住ICU、AEDs治療種類、AEDs治療療程、免疫治療種類)12個(gè)因素進(jìn)行單因素分析及多因素分析顯示：影響腦炎急性期癲癇發(fā)作患者進(jìn)展為PE的危險(xiǎn)因素包括：治療前有發(fā)熱(OR=3.288，95%CI=1.116～9.687，P=0.031)及癲癇發(fā)作頻率≥10次/d(OR=4.564，95%CI=1.263～16.491，P=0.021)；相對(duì)于服用0.5 y以下AEDs治療療程，服用0.5 y到1 y(OR=0.672，95%CI=0.064～7.024，P=0.740)及服用1 y以上(OR=3.049，95%CI=0.906～10.261，P=0.072)均不影響PE的發(fā)展(見表2)。

表2 對(duì)兩組患者進(jìn)行單因素分析及多因素分析(后退法)

2.3 以治療前有無發(fā)熱分組進(jìn)行基線數(shù)據(jù)表描述 根據(jù)上述結(jié)果表明在治療前有無發(fā)熱中，發(fā)熱是腦炎急性期癲癇發(fā)作患者進(jìn)展為PE的危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)以治療前有無發(fā)熱將患者分為兩組進(jìn)行基線數(shù)據(jù)表描述，結(jié)果表明兩組患者中，治療前有癲癇持續(xù)狀態(tài)及意識(shí)障礙、頭部MRI有炎性病灶、以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀四個(gè)因素的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。相對(duì)治療前無發(fā)熱的患者，治療前有發(fā)熱的患者中更易出現(xiàn)意識(shí)障礙、癲癇持續(xù)狀態(tài)及頭部MRI顯示炎性病灶；而治療前無發(fā)熱的患者中，以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀的患者較有發(fā)熱的患者多(見表3)。

表3 以治療前有無發(fā)熱分組進(jìn)行基線數(shù)據(jù)表描述

2.4 AEDs治療分析 在納入的141例患者中，120例患者在住院過程中給予了AEDs治療；其中30%的患者應(yīng)用2種及以上AEDs控制癲癇發(fā)作，55%的患者選擇單藥治療(丙戊酸鈉47例、左乙拉西坦22例、卡馬西平/奧卡西平7例、托吡酯2例)(見圖1)。使用不同的AEDs治療對(duì)腦炎急性期癲癇發(fā)作患者進(jìn)展為PE無影響，分析顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見圖2)。PE組服用AEDs治療療程的患者比例(服用AEDs時(shí)間<0.5 y、0.5 y≤服用AEDs時(shí)間<1 y)均低于非PE組，而服用AEDs時(shí)間≥1 y高于非PE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)，但多因素分析顯示服藥時(shí)間長短并不影響PE的發(fā)展(見圖3)。

圖1 接受不同AEDs治療的患者百分比(丙戊酸鈉：VPA，左乙拉西坦：LEV，卡馬西平：CBZ，奧卡西平：OXC，托吡酯：TPM)

圖2 PE患者與非PE患者接受不同AEDs治療的人數(shù)對(duì)比

圖3 PE患者與非PE患者服用AEDs治療不同療程的人數(shù)對(duì)比

3 討 論

癲癇發(fā)作是腦炎患者急性期的常見癥狀或者首發(fā)及唯一癥狀，其發(fā)作形式多樣，可發(fā)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)，甚至導(dǎo)致患者死亡，也有部分患者在急性期過后進(jìn)展為PE。Geis等[10，11]提出急性期有癲癇發(fā)作的AE患者在急性期過后進(jìn)展為癲癇的風(fēng)險(xiǎn)為15%。病毒性腦炎急性期后進(jìn)展為PE的風(fēng)險(xiǎn)為16.4%～29.9%[2，3]，而急性期有癲癇發(fā)作患者的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)33.1%[3]。本研究中141例患者有25例進(jìn)展為PE，發(fā)生率17.73%，較既往研究偏低，考慮與PE定義的不同界定有關(guān)。目前PE的定義尚無共識(shí)，大多數(shù)研究使用正在進(jìn)行的AEDs治療作為PE的定義，其時(shí)間閾值是可變的，有界定為使用AEDs 1 y及以上，或者2 y及以上；也有學(xué)者將腦炎發(fā)病21 d后出現(xiàn)的非誘發(fā)性癲癇發(fā)作界定為PE[2，3，12]。PE的實(shí)質(zhì)就是腦炎急性期后反復(fù)出現(xiàn)的非誘發(fā)性癲癇發(fā)作。由于不同腦炎的病程不同，PE的時(shí)間界定也很難統(tǒng)一。結(jié)合本文的疾病類型，本研究主要從以下三方面綜合考慮后以界定PE。從病理學(xué)角度而言，病毒性腦炎及AE均屬于炎癥，其中急性炎癥起病急驟，以變質(zhì)和滲出為主，常常僅幾天，一般不超過1 m。從疾病病程而言，病毒性腦炎為數(shù)日至1～2 m；AE病程目前尚無統(tǒng)一定論，但國內(nèi)專家共識(shí)提出AE臨床表現(xiàn)以急性或者亞急性起病，時(shí)間<3 m[4]；Maureille等[13]提出副腫瘤性抗γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)抗體腦炎患者的急性腦炎發(fā)病和住院結(jié)束的中位時(shí)間間隔為79 d(18～106 d)，隨后即進(jìn)入恢復(fù)期和后遺癥期(恢復(fù)期的中位持續(xù)時(shí)間為10 m)。同時(shí)結(jié)合2017年國際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE)提出癲癇是一種腦部疾病，如果符合至少2次間隔>24 h的非誘發(fā)性(或反射性)發(fā)作即可確定為癲癇[14，15]。因此本文界定腦炎發(fā)病經(jīng)急性期治療后癥狀好轉(zhuǎn)或者穩(wěn)定，病程1 y及以上出現(xiàn)至少2次間隔>24 h的非誘發(fā)性發(fā)作即確定為PE。

本研究通過多因素分析顯示治療前有發(fā)熱及癲癇發(fā)作頻率≥10次/d是PE發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而腦炎的病因、癲癇發(fā)作類型對(duì)進(jìn)展為PE無明顯影響。Singh等[2]研究也指出腦炎的病因，局灶性神經(jīng)功能缺損的存在，發(fā)作間期腦電圖異常并不影響PE的發(fā)展；而住院期間有癲癇發(fā)作和頭部MRI異常是PE發(fā)展的最強(qiáng)預(yù)測因子。Liu等[16]研究提出在抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎及病毒性腦炎患者中，其急性期后癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括急性期癲癇發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、昏迷或ICU入住。Lee等[3]提出兒童急性腦炎后進(jìn)展為PE的危險(xiǎn)因素包括癲癇反復(fù)發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、嚴(yán)重意識(shí)障礙、神經(jīng)影像學(xué)提示局灶性皮質(zhì)異常等。Huang等[17]對(duì)75例急性期伴有癲癇發(fā)作的AE患者進(jìn)行隨訪觀察，認(rèn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)及頭部MRI提示皮質(zhì)異常是癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。結(jié)合既往的研究分析可見影響急性腦炎進(jìn)展為PE的危險(xiǎn)因素主要為急性期癲癇發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、意識(shí)障礙及頭部MRI提示皮質(zhì)異常。本研究直接納入急性期伴有癲癇發(fā)作的患者，故而急性期癲癇發(fā)作這一因素未納入分析，而將既往研究均未提及的治療前有無發(fā)熱這一因素納入分析，結(jié)果顯示治療前有發(fā)熱是PE發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且治療前有發(fā)熱的患者較無發(fā)熱的患者更易出現(xiàn)意識(shí)障礙、癲癇持續(xù)狀態(tài)及頭部MRI顯示炎性病灶，與前者研究結(jié)果也是吻合的。結(jié)合臨床應(yīng)用，以治療前有無發(fā)熱來評(píng)估急性腦炎患者進(jìn)展為PE的風(fēng)險(xiǎn)也較為方便，針對(duì)有發(fā)熱的患者早期給予積極的病因治療及有效的AEDs治療以控制癲癇發(fā)作。

目前對(duì)于腦炎急性期癲癇發(fā)作患者經(jīng)過急性期治療后是否需要給予AEDs治療及治療療程尚無定論。本研究顯示PE組患者服用AEDs治療時(shí)間≥1 y比例明顯高于非PE組。因此在隨訪時(shí)對(duì)患者服用AEDs療程的認(rèn)識(shí)程度進(jìn)行采集及分析，主要分為3類：(1)45%的患者出院后因未出現(xiàn)癲癇發(fā)作而自行停藥；(2)30%的患者按時(shí)復(fù)診，醫(yī)生根據(jù)患者急性期臨床表現(xiàn)輕重程度及出院后癲癇發(fā)作情況來決定是否繼續(xù)服用AEDs治療；(3)25%的患者因癲癇控制不佳堅(jiān)持服用AEDs治療。本研究中進(jìn)展為PE的25例患者中，80%服用AEDs治療時(shí)間均在1 y及以上，分析原因?yàn)榇蟛糠只颊咭虺鲈汉蟀d癇反復(fù)發(fā)作而選擇繼續(xù)服用AEDs治療，繼而出現(xiàn)進(jìn)展為PE的患者中選擇繼續(xù)服用AEDs治療的患者比例較高。Singh等[2]對(duì)198例急性腦炎的患者進(jìn)行平均43 m的隨訪，有43例患者進(jìn)展為PE，在隨訪結(jié)束時(shí)仍有90.7%的患者繼續(xù)服用AEDs治療。但是通過多因素分析顯示腦炎急性期后服用AEDs治療時(shí)間在0.5 y以內(nèi)、0.5 y到1 y之間及1 y及以上對(duì)患者進(jìn)展為PE無明顯影響，因此推測腦炎急性期后長期服用AEDs治療可能是沒有必要的。如Liu等[16]對(duì)88例急性期伴有癲癇發(fā)作的抗NMDAR腦炎患者進(jìn)行隨訪研究，所有患者在2 y內(nèi)癲癇控制，短期(<3 m)AEDs治療與長期(>3 m)治療對(duì)于癲癇控制沒有顯著性差異。Huang等[17]對(duì)34例診斷抗NMDAR腦炎且停用AEDs 1 y以上的患者進(jìn)行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)其中5.8%的患者癲癇復(fù)發(fā)，但是服用AEDs≤3 m與服用AEDs>3 m的癲癇復(fù)發(fā)率沒有差異。

在納入的120例急性期給予AEDs治療的患者中，在藥物種類的選擇上，單獨(dú)應(yīng)用丙戊酸鈉、左乙拉西坦、卡馬西平/奧卡西平、托吡酯組或者聯(lián)合用藥對(duì)進(jìn)展為PE的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前國內(nèi)有學(xué)者提出將托吡酯、丙戊酸鈉、卡馬西平用于治療PE患者均具有顯著療效[18]。但針對(duì)AE伴有癲癇發(fā)作的患者，有學(xué)者提出具有鈉離子通道阻斷特性的AEDs對(duì)癲癇的控制更加有效。如Feyissa等[19]對(duì)56例診斷抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGI1)抗體腦炎伴有癲癇發(fā)作的患者進(jìn)行隨訪研究，認(rèn)為具有鈉離子通道阻斷特性的AEDs相對(duì)于無鈉離子通道阻斷特性的AEDs對(duì)癲癇的控制更加有效，左乙拉西坦及丙戊酸鈉在隨訪患者中對(duì)癲癇控制是無效的；另外，他的另一項(xiàng)研究[20]，對(duì)27例AE且癲癇控制的患者進(jìn)行隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)有9例患者在使用鈉離子通道阻斷特性的AEDs后無癲癇發(fā)作。

綜上所述，治療前有發(fā)熱及癲癇發(fā)作頻率≥10次/d是PE發(fā)生的危險(xiǎn)因素，治療前有發(fā)熱的患者較無發(fā)熱的患者更易出現(xiàn)意識(shí)障礙、癲癇持續(xù)狀態(tài)及頭部MRI顯示炎性病灶；急性期后長期服用AEDs不能預(yù)防PE的發(fā)生。從而推斷對(duì)于收治腦炎急性期癲癇發(fā)作的患者，根據(jù)發(fā)病時(shí)有無發(fā)熱及癲癇發(fā)作頻率來評(píng)估其癲癇預(yù)后，早期給予積極的病因治療及有效的AEDs治療以控制癲癇發(fā)作；腦炎急性期后長期服用AEDs治療可能是沒有必要的。本研究促進(jìn)了對(duì)PE危險(xiǎn)因素的理解，這將有助于高危患者的預(yù)后建議、仔細(xì)監(jiān)測及出院后服用AEDs治療療程的參考。但是本研究是一項(xiàng)回顧性研究，數(shù)據(jù)來源于對(duì)既往臨床資料的收集，由于研究的樣本量偏小，難免存在偏倚。故今后應(yīng)納入更多的可用信息及大樣本的多中心前瞻性研究以進(jìn)行更深入的探討。