妊娠合并嗜鉻細胞瘤誤診1例及相關文獻復習

孫建華 王夙斐 易村犍

病例簡介

患者，女，25歲，初產(chǎn)婦，因妊娠25+2周出現(xiàn)間斷性抽搐并伴有頭暈、視力模糊來院就診?；颊咂剿卦陆?jīng)規(guī)律，孕4月余時自覺胎動。追問病史患者妊娠2+月于外院就診產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)血壓146/92 mmHg，無明顯不適，未接受藥物治療。一直未行規(guī)律性的產(chǎn)檢，于1周前有眼瞼水腫，伴有頭暈、頭痛，隨后出現(xiàn)視力模糊，就診眼科行相關檢查。于次日晚出現(xiàn)惡心嘔吐，并伴有意識和視力喪失，間斷性抽搐，急診來院，測血壓246/163 mmHg，檢查：T:37 ℃，P:156次/分，R:25次/分，BP:191/129 mmHg。患者煩躁不安，檢查欠配合，意識模糊，心臟聽診心率增快，肺部未及明顯異常，肝脾肋下未及，全腹無壓痛及反跳痛，雙下肢水腫(+)；產(chǎn)檢：腹隆,經(jīng)腹壁可捫及明顯宮縮，宮底臍上一指，胎心180次/分。入院診斷：1.孕1產(chǎn)0孕25+2周待產(chǎn) 2.慢性高血壓合并子癇 3.視覺障礙：視網(wǎng)膜脫落？4.宮內(nèi)胎兒窘迫？完善相關檢查：查甲狀腺功能未見明顯異常，免疫檢查：高敏肌鈣蛋白：127.6 pg/I BNP：146 pg/mL。生化檢查:PA：127.6 mg/L,TP：87.4 g/L,GLB：43.3 g/L,AST：43 U/L,ALP 131 U/L,LDH：428 U/L,TC：8.75 mmol/L,TG：3.46 mmol/L,UA：627.2 μmol/L,尿蛋白(++)。急診產(chǎn)科彩超示：胎兒雙頂徑(BPD)：65 mm，股骨長(FL):46 mm，臍動脈收縮期/舒張期速度比(S/D)：4.0，胎心：186次/min，宮內(nèi)妊娠，如孕24+周，單活胎。入院后按照子癇處理，立即給予安定、杜冷丁50 mg肌注，同時給予硫酸鎂解痙、降壓、20%甘露醇降低顱內(nèi)壓等對癥支持處理。急請心內(nèi)科、眼科、神經(jīng)內(nèi)科以及新生兒科醫(yī)師會診，并給予相應的對癥處理。由于病情危急，建議適時終止妊娠并做好新生兒搶救工作準備。待抽搐控制后立即行剖宮產(chǎn)術，娩出一活女嬰，胎兒娩出后重度窒息，經(jīng)清理呼吸道、斷臍后交于臺下新生兒科醫(yī)師，立即再次給予清理呼吸道、保暖、面罩加壓給氧等，出生后1分鐘和5分鐘，Apgar評分為3分和4分，家屬要求放棄搶救。術后病人轉入ICU進一步治療，血壓波動在135～191/70～129 mmHg。彩超提示左側腎上腺高回聲團，為了進一步明確診斷，于術后10 d轉診泌尿外科，查 24小時尿VMA：25.41 mg/24 h,皮質(zhì)醇(8AM)16.81μg/dl,醛固酮臥立位實驗(+)。MRI示：左側腎上腺富血供占位性病變大小約為43.2×38.0×37.1 mm(如圖1示)。術前使用哌唑嗪和硝苯地平控制血壓，產(chǎn)后11天在全麻下行腹腔鏡下左腎上腺腫瘤切除術，切除大小約5×4 cm的一腫物(如圖2示)。組織病理結果提示左側腎上腺PHEO,免疫組化顯示陽性(如圖2示)。術后10天患者恢復良好出院，隨訪半年，未有不適。

圖1 患者的嗜鉻細胞瘤的CT和MRI圖像。圖A：嗜鉻細胞瘤患者的CT:左側腎上腺可見大小約43.2×38×37.1 mm團塊(箭頭所示為嗜鉻細胞瘤); 圖B：嗜鉻細胞瘤動脈顯影期MRI(箭頭所示)；圖C:本例患者嗜鉻細胞瘤靜脈顯影期MRI(箭頭所示)

圖2 患者嗜鉻細胞瘤離體組織及組織的病理和免疫組化圖: 圖A：嗜鉻細胞瘤的病理圖：細胞呈橢圓形或圓形，形態(tài)呈團狀，索狀，排列整齊，胞漿豐富，核增大，深染，可見核仁，核分裂像：間質(zhì)可見裂縫樣小血管(HE染色×200)； 圖B：嗜鉻細胞瘤組織免疫組化圖：胞漿顆粒狀，呈棕褐色(CgA染色×200)； 圖C：嗜鉻細胞瘤離體組織正面觀(約5cm×4cm)； 圖D: 嗜鉻細胞瘤離體組織矢狀切面觀(約5cm×4cm)。

討論

1. PHEO特征及相關鑒別診斷。嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma，PHEO)是源于腎上腺髓質(zhì)嗜鉻組織分泌兒茶酚胺的腫瘤，該病發(fā)病年齡在20～50歲之間，具體發(fā)病原因未明確，家族性的則與遺傳有關。PHEO占高血壓疾病的0.2～0.4%，可導致嚴重或致命性的高血壓危象[1]。PIP比較罕見，妊娠期患病率約為0.0002%[2]，典型的臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性或持續(xù)性高血壓伴有頭痛、出汗和心動過速三聯(lián)征[3]。臨床上多數(shù)病例癥狀不典型，缺乏特異性，易于HDP相混淆。子癇前期是妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy,HDP)常見的類型，所以妊娠期出現(xiàn)高血壓疾病最初通常被診斷為子癇前期[4]。妊娠合并嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma in pregnancy，PIP)對母體及胎兒存在潛在危害，PIP與子癇前期和子癇的鑒別診斷，見表1。通過PubMed搜索確定2010年—2019年國外PIP患者最初診斷為子癇前期的相關病例,總結見表2。

表1 PIP與子癇前期以及子癇的鑒別診斷

表2 2010—2019年國外被誤診子癇前期的病例匯總

2. 臨床輔助診斷。PHEO的診斷可分為定性和定位診斷。定性診斷可通過檢測血漿和(或)尿24 h腎上腺素和/或去甲腎上腺素類物質(zhì)的水平。一旦懷疑PHEO，首先應該檢測血和24 h尿腎上腺素和去甲腎上腺素水平[14]。本例患者24 h尿腎上腺素增高，皮質(zhì)醇(8AM)正常。MRI和超聲檢查是PIP患者腫瘤定位中的首選影像學檢查[15]。產(chǎn)科醫(yī)生一般使用腹部超聲進行檢查，但是由于超聲檢查對較小腫瘤缺乏敏感性，而且在孕晚期易受增大子宮的影響，故MRI檢查被認為是孕產(chǎn)婦腫瘤定位首選，其靈敏度和特異性分別達90～100%和70～80%[16-17]。研究者[3]曾在報道中稱，含有釓增強的MRI可作為孕婦影像檢查的首選。然而釓在妊娠期使用的安全性目前還無法確定，所以建議妊娠期最好避免使用含有釓增強的MRI檢查[18]。由于CT成像對胎兒有輻射作用，所以不被用作妊娠期影像學檢查[19]。對于高度懷疑有遺傳突變或遺傳綜合征的情況，應該考慮進行基因檢測[16]。

3. 術前藥物治療。目前國內(nèi)外對于該疾病的治療管理主要基于專家意見以及相關的文獻報道。術前使用腎上腺素能阻滯劑可以降低圍手術期和術后并發(fā)癥的風險[19]。術前用藥主要包括α腎上腺受體阻滯劑和β腎上腺受體阻滯劑[19]。目前臨床上應用的較多的長效α受體阻滯劑，主要包括苯氧卞胺和多沙唑嗪。苯氧卞胺屬于非競爭性α-1和α-2受體阻滯劑，多沙唑嗪屬于競爭性的α-1受體阻滯劑。苯氧芐胺通常開始劑量為10 mg/次，每天2次，后期劑量為每天1 mg/kg；多沙唑嗪開始劑量為每天2 mg，然后增加到每天16 mg～32 mg[19]。因苯氧卞胺為長效的α受體阻滯劑，所以容易引起反射性的心跳加速和術后長期的低血壓風險[19]。β受體阻滯劑常用的藥物為心得安和美托洛爾，其目的是治療心律失常和α-腎上腺受體阻滯劑可能引起的相關的反射性的心動過速[20]。β受體阻滯劑不能夠單獨使用，通常在使用α受體阻滯劑數(shù)天后，開始使用β受體阻滯劑，可達到更好的臨床效果[21]。另外，鈣離子拮抗劑可以作為降壓藥的第二選擇[22]，在患者無法忍受單獨使用腎上腺受體阻滯的副作用時，可以聯(lián)合腎上腺受體阻滯劑一起使用替代降壓[23]。本例患者術前使用哌唑嗪和硝苯地平聯(lián)合降壓，手術順利。硫酸鎂在PHEO和子癇前期治療中起到積極的作用，在子癇前期，硫酸鎂可以降壓，又起到預防子癇的作用；在PHEO治療中，硫酸鎂可以抑制兒茶酚胺受體釋放兒茶酚胺，并可以舒張血管[21]。

4. 腫瘤的切除方式及時間。手術是PIP的最終治療方法[24]，腹腔鏡下腎上腺腫瘤切除術是妊娠中期首選[25]。上述總結的12例病例中，有5例接受了腹腔鏡手術，手術效果良好。手術時機的選擇主要取決于胎齡、腫瘤的位置和母嬰對藥物治療的反應[24]。在一項系統(tǒng)回顧中顯示，56例患者中18例在產(chǎn)前切除腫瘤，所有的母親和胎兒均存活[26]。腫瘤在妊娠<24周確診的，在藥物治療控制血壓和心率后，手術可以在24周前的妊娠中期進行，因為妊娠前三個月進行手術容易造成流產(chǎn)[19]。在≥24周確診的，由于解剖條件不利于手術的進行，在用藥控制有效的情況下，建議推遲手術時間到胎兒成熟娩出時或娩出后[27]。如果出現(xiàn)血流動力學不穩(wěn)定以致危及母胎生命時可隨時終止妊娠。目前國內(nèi)外的報道對于腫瘤大小決定手術時機暫無相關定論，腎上腺腫瘤的惡性風險隨著腫瘤的大小而增加[16]。有研究者認為腎上腺腫瘤>7 cm時，應盡量避免使用腹腔鏡手術[28]，因為當腫瘤大小≥5 cm時,可能是引發(fā)惡性腫瘤高危因素之一[29]。搜索的病例中有4例腫瘤大小>7 cm，其中2例開腹手術，1例腹腔鏡手術，均未發(fā)現(xiàn)惡性情況。本例患者腫瘤大小<7cm，產(chǎn)后在腹腔鏡下切除腫瘤，術中血壓控制良好，術后無并發(fā)癥。

5. 胎兒分娩方式。PIP的胎兒最佳分娩方式目前未達成共識。剖宮產(chǎn)相對陰道分娩是一種可控性的分娩方式[19]。然而，最近也有報道幾例陰道分娩成功的病例[30]，但是多數(shù)情況下剖宮產(chǎn)仍是安全分娩的首選方式[19]。根據(jù)分析總結的12例誤診的病例中有1例陰道分娩，母嬰結局良好。但是在妊娠24周前診斷出腫瘤并同時被切除，則陰道分娩和剖宮產(chǎn)術皆可[3]。手術和麻醉也會刺激兒茶酚胺的增高，從而導致一系列的危及生命的并發(fā)癥，所以麻醉管理在胎兒分娩過程中相當重要。本病患者選擇的是剖宮產(chǎn)術，產(chǎn)后腹腔鏡下腫瘤切除術。

6.對母體和胎兒的影響。PHEO對母體和胎兒有潛在性的危害，可能導致母親和胎兒嚴重甚至致命性的心血管并發(fā)癥。在母體主要表現(xiàn)在PHEO分泌的大量的兒茶酚胺作用于心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，可以誘發(fā)心肌病，表現(xiàn)為肌型心力衰竭、心源性休克或者急性冠狀動脈綜合征[31]，高血壓危象、暈厥、休克等，神經(jīng)系統(tǒng)主要表現(xiàn)在腦梗等。PHEO對胎兒影響主要表現(xiàn)在兒茶酚胺可以引起母體子宮動脈循環(huán)血管收縮，因為子宮胎盤沒有自我調(diào)節(jié)能力，直接受產(chǎn)婦血壓的影響[32]，可引起自然流產(chǎn)、胎兒生長受限、胎兒宮內(nèi)缺氧和胎死宮內(nèi)等情況[3]；另外陣發(fā)性高血壓可以導致胎盤早剝，反跳性的低血壓又可以導致胎兒宮內(nèi)缺氧和不良的胎兒結局[21]。研究報道[4]的病例其中1例出現(xiàn)胎盤早剝，導致胎兒宮內(nèi)死亡。本例患者也出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫。

結論

PIP比較罕見，大多數(shù)病例癥狀和體征缺乏特異性，所以臨床上易與HDP相混淆。產(chǎn)前及時確診，可以大大降低母嬰死亡率[26]。但是產(chǎn)前出現(xiàn)漏診誤診時，母嬰死亡率上升到48%和54%[33]。使用PubMed搜索回顧了2010年—2019年國外部分PIP入院初診斷為子癇前期的病例12例，產(chǎn)前確診的6例[4,8,10-13]，其中5例母嬰結局良好，研究者曾報道[4]1例因PHEO分泌的兒茶酚胺過高出現(xiàn)胎盤早剝導致胎兒宮內(nèi)死亡。分析產(chǎn)前確診的病例發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)病例以高血壓為最初的癥狀，多數(shù)臨床表現(xiàn)不典型，入院診斷為先兆子癇，給予降壓對癥治療，血壓仍不穩(wěn)定，進一步多學科合作，檢查發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶，及時制定個體化治療方案，從而提高了母嬰生存率；而產(chǎn)后確診的病例胎兒的死亡率高達50%，6例中有3例在妊娠中晚期以重度高血壓入院(血壓波動在180～230/120～170 mmHg),伴有心率過快、視網(wǎng)膜病變，治療過程中血壓不穩(wěn)定，由頑固性高血壓演變?yōu)楦哐獕杭卑Y，分析其原因為產(chǎn)科醫(yī)生未能及時將PHEO納入鑒別診斷，導致情況進一步加重，立即終止妊娠，新生兒結局不良。針對原發(fā)灶切除手術的切除方式以及最佳時間，目前沒有統(tǒng)一定論。對于PIP的首選治療方式是腹腔鏡下腫瘤切除術[25],上述病例中5例接受了腹腔鏡手術，手術效果良好。不良結局的有3例，新生兒胎齡≤33周，母體在使用降壓藥物后，血流動力學仍不穩(wěn)定，甚至出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫[12]，最終急診剖宮產(chǎn)，導致新生兒死亡。

本例患者是妊娠期合并PHEO并發(fā)子癇的病例，從目前報道過的文獻中比較罕見，病人癥狀特殊，在妊娠25+2周出現(xiàn)抽搐伴有視網(wǎng)膜脫落，臨床上很容易漏診誤診。從這些病例中得到的教訓，孕早期規(guī)律產(chǎn)檢、及時的確診、多學科之間的合作以及個體化的治療能有效提高母兒生存率。術前的血流動力學和圍手術期麻醉管理可以改善母嬰結局。而廣泛的鑒別診斷和對診斷線索(病史)的重視是正確診斷和成功病例管理的關鍵。