妊娠期卵巢透明細胞癌相關研究進展

韓杰霞 孫欣 黃明莉

卵巢透明細胞癌(ovarian clear cell carcinoma，OCCC)是一種罕見的卵巢惡性腫瘤，妊娠期OCCC更是極為罕見。妊娠期新出現的卵巢惡性腫瘤的發(fā)生率為1/萬[1]，其以上皮性卵巢惡性腫瘤(epithelial ovarian malignancy，EOC)為主,約占妊娠期卵巢惡性腫瘤的25%～50%[2]。EOC組織學分型為漿液性癌(70%～75%)，粘液性癌(5%～10%)，透明細胞癌(10%)和子宮內膜樣癌(10%)[3]。OCCC屬于EOC預后最差的一類，其發(fā)生率占卵巢上皮源性惡性腫瘤的5%～11%[4]。OCCC惡性程度高，對傳統(tǒng)化療藥物不敏感，復發(fā)率高，預后較差。制定合理的診療方案對提高活產率、提高患者生存率、改善預后具有十分重要的意義。

一、免疫表型及分子生物學特征

子宮內膜異位癥和卵巢非典型腺纖維瘤都被認為是OCCC的癌前病變[5]。部分學者認為OCCC由子宮內膜異位病灶惡變而來，K-ras基因突變可能是子宮內膜異位癥病灶惡變的誘因之一[5-6]。研究發(fā)現在子宮內膜病灶癌變的過程中雌激素受體ERa表達逐漸減少，透明細胞癌多數表現為雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體(progesterone receptor，PR)陰性，卵巢癌中PR功能喪失可能是卵巢癌進展的標志[7]。

基因層面上，OCCC與富含AT相互作用結構域1A基因(AT-rich interaction domain 1A，ARID1A)的功能頻繁喪失有關[8-9]。ARID1A的作用類似于腫瘤抑制因子。根據文獻報道，ARID1A直接抑制OCCC中的組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)，HDAC6誘導缺氧誘導因子1α(hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α)蛋白表達。HIF-1α是與OCCC的化療耐藥及不利的預后密切相關的關鍵因素之一[10]。

蛋白途徑上，OCCC存在5種蛋白激活途徑：HIF-1α/血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)途徑，肝細胞核因子1β(hepatocyte nuclear factor 1β，HNF-1β)途徑，白細胞介素6(Interleukin-6，IL-6)/信號轉導和轉錄激活因子3(STAT3)途徑，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/ AKT /哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)途徑和甲硫氨酸(methionine，MET)途徑[11-12]。大多數透明細胞癌患者中人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)、程序性死亡 - 配體1(programmed death-ligand 1，PD-L1)、HNF-1β、天冬氨酸蛋白酶A (napsin A)表達上調，而ER、PR和p53表達下調，這些可用于輔助鑒別其他類型的卵巢癌如子宮內膜樣癌和漿液性癌[11,13]。

HNF1β和napsin A是診斷OCCC的敏感的標志物[13]。HNF1β在90%～95%的OCCC中呈陽性表達，而其他上皮來源的卵巢癌的表達率低于10%。HNF1β過表達可能與OCCC病理生理學中ARID1A缺失有關，但尚無確切證據[9]。

MET是一種受體酪氨酸激酶，在與HNF-1β 結合后，激活Raf/Ras/絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/ Akt或蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)/ mTOR信號通路并刺激癌細胞增殖，遷移和侵襲[12]。

研究也發(fā)現了其它分子生物學特征。OCCC中核苷酸切除修復(nucleotide excision repair，NER)的活性高于任何其他組織學亞型。NER活性的增加與卵巢癌對鉑類藥物的耐藥性有關，相反，NER缺乏與OCCC對鉑類藥物的敏感性增加有關[12]。L型氨基酸轉運蛋白1(l-amino acid transporter 1，LAT1)是Na+非依賴性中性氨基酸轉運蛋白，其在癌細胞生長和存活中起關鍵作用。與其他組織學亞型相比，LAT1在OCCC中高表達，與化療耐藥及較差的預后相關[14]。解整合素和金屬蛋白酶(metalloproteinase，ADAM)參與細胞粘附，遷移和侵襲等生物學過程。Ueno等人發(fā)現ADAM9m在透明細胞癌中高表達，且在順鉑耐藥中起關鍵作用[15]。分子生物學標志物中的極光激酶A,PD-L1與OCCC患者對鉑類化療藥物的耐藥相關[11]。

文獻報道，接受促排卵患者卵巢癌的發(fā)病率較高，在體外研究中雌激素和促性腺激素均能刺激ER(+)卵巢癌的生長，高水平人絨毛膜促性腺激素促進卵巢癌進展[16，7]。

二、妊娠期OCCC的診斷思路

1.臨床特征：不同種族人群的OCCC發(fā)病率存在顯著差異。美國最近一項報告顯示，OCCC的發(fā)病率白人為4.8%，黑人為3.1%，亞洲人為11.1%[5]。OCCC臨床表現可能為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、盆腔腫塊生長迅速等，但癥狀往往不典型[4]。OCCC患者高鈣血癥或高凝狀態(tài)甚至血栓相關并發(fā)癥的風險增加[6,17-18]。

2.病理特點：卵巢惡性腫瘤在宏觀上通常表現為具有實性成分的較大單側腫塊，腫塊呈囊實性、實性、伴乳頭狀突起，呈多房樣、分頁狀不規(guī)則結節(jié)等，部分病灶伴鈣化[19-20]。鏡下發(fā)現OCCC細胞分為含糖原及豐富透明細胞質的細胞和鞋釘樣細胞[5]。

3.腫瘤標記物：婦產科超聲檢查發(fā)現可疑附件腫瘤時，建議立即檢測腫瘤標記物如碳水化合物抗原-125(carbohydrate antigen-125，CA125)、CA199、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、鐵蛋白、癌胚抗原等。但腫瘤標記物水平作為輔助診斷妊娠期卵巢癌的價值具有一定的局限性。妊娠期腫瘤標記物較非妊娠期有所變化，妊娠期CA125有所增加，有時可高達550 U/mL，重度子癇前期的孕婦AFP可達腫瘤臨界值的13倍[2]，其它如發(fā)生HELLP綜合征，先兆子癇或流產時也可能出現CA125升高的情況[21]。附睪蛋白4不受妊娠影響，可作為妊娠期附件腫瘤的檢測指標[22]。

4.影像學檢查：OCCC無特異性超聲表現，超聲主要用于發(fā)現卵巢腫物并初步判斷腫物的良惡性質，OCCC和子宮內膜樣卵巢癌具有相似的超聲特征，大多數是具有固體成分的大的單側腫瘤，且常見乳頭狀突起，許多透明細胞癌和子宮內膜樣卵巢癌被誤診為交界性腫瘤。子宮內膜異位癥病灶中出現的透明細胞癌常表現為囊液玻璃樣回聲[23]。

妊娠中晚期可進行盆腔核磁共振檢查，進一步明確腫物浸潤的范圍及深度[21]。卵巢透明細胞癌在T1WI呈等信號,T2WI呈稍高、等信號。增強掃描在妊娠期的應用需要謹慎，增強劑中的釓元素可能對胎兒有致畸作用,被美國食品藥品管理局歸為C類藥物[22],需要與患方做好充分溝通。

三、妊娠期OCCC的治療策略

考慮到OCCC的惡性程度及治療的復雜性，需要腫瘤科、婦科、病理科、影像科等多學科團隊協(xié)同制定診療方案。EOC的治療方式一般為手術聯(lián)合化療，手術是EOC的主要治療方式[24]，OCCC的治療尚無國際標準。OCCC對治療EOC的一線化療藥并不敏感，靶向治療已取得一定研究進展。

1.手術治療：醫(yī)生需要根據妊娠階段和腫瘤分期等評估手術時機，手術方式及手術范圍，同時結合孕婦及家屬意愿進行個體化治療。妊娠期非產科手術可能導致早產兒，低出生體重兒，早期新生兒死亡[20]。手術途徑包括開腹和腹腔鏡。開腹手術建議沿垂直中線切口，以滿足最大可視化要求[20]；Webb等認為腹腔鏡手術與開腹手術相比，早產風險降低[25]。腹腔鏡手術術后恢復時間短，損傷小，缺點是CO2氣腹可能致胎兒酸中毒，腹腔壓力增加導致胎盤循環(huán)受阻，穿刺針損傷妊娠子宮等，建議使用可視穿刺器械減少損傷，術中使患者左側臥位，術中實時檢測CO2壓力，術后早期下床活動預防深靜脈血栓形成[22]。美國婦產科醫(yī)師協(xié)會指南建議妊娠前三個月避免手術治療，如果可能的話擇期手術應推遲到妊娠中晚期進行[26]。Zhou等建議，對于無癥狀的卵巢腫塊，手術干預時間為妊娠16～24周[27]；袁江靜等報道對于II～IV期卵巢上皮源性惡性腫瘤，妊娠24周前傾向于選擇全面手術終止妊娠；妊娠24周后可化療3～4周后終止妊娠，剖宮產手術同時或術后進行全面手術[22]。Cordeiro等報道卵巢癌III～IV期妊娠早期由于化療風險需要終止妊娠；妊娠中期根據情況進行根治性卵巢切除術，盆腔淋巴結取樣活檢，闌尾切除術，隨后進行化療，至妊娠足月進行剖宮產術，子宮切除術；在妊娠晚期，進行剖宮產子宮切除術和分期手術，術后給予化療[26]。

2.化療：妊娠中晚期化療安全性的循證醫(yī)學證據已有報道，同時提出化療與胎膜早破、低出生體重兒等的發(fā)生有一定關聯(lián)[22]。妊娠期化療相關的先天性畸形率在妊娠早、中、晚孕期分別為16%、8%和6%。上皮性卵巢癌的標準治療方法是標準手術后進行6個周期的紫杉醇加卡鉑化療[26]。關于OCCC的化療尚無標準方案，研究表明OCCC對基于鉑的一線化療較不敏感，預后較差[4]。有學者認為紫杉醇加鉑類仍然是OCCC患者的標準化療藥物[5,9]。另外，在鉑類化療的一線治療后，復發(fā)性疾病缺乏有效的化療[9]。

3.靶向治療及內分泌治療：內分泌治療對GnRHR陽性或對GnRHa敏感的OCCC有效，靶向治療副作用小，靶向治療聯(lián)合內分泌治療，提高藥物功效，減少副作用，具有廣闊應用前景[28]。OCCC相關蛋白表達信號通路可能是OCCC的重要研究方向，并且這些途徑中的一些靶向抑制劑正在臨床開發(fā)中[12]。

PI3K/Akt/mTOR途徑是OCCC重要的治療靶標。研究發(fā)現，PI3K/Akt/mTOR抑制劑在AKT/mTORC1活性較高的卵巢癌細胞中具有顯著的抗腫瘤作用，但在AKT/mTORC1活性低的卵巢癌細胞中作用最小。曲貝替定加 mTORC1抑制劑和/或伊立替康在治療OCCC方面值得研究。VEGF或VEGF受體(VEGFR)的部分抑制劑現已被批準用于治療卵巢癌[12]。HDAC6選擇性抑制劑在臨床上也被用作抗腫瘤藥物[13]。

在前臨床試驗成功的基礎上，研究這些靶向抑制劑作為OCCC的治療策略,具有廣闊的發(fā)展前景。

四、OCCC的預后

OCCC在卵巢上皮源性惡性腫瘤中預后最差，對傳統(tǒng)化療藥物不敏感，復發(fā)率高。合并卵巢子宮內膜異位癥患者在預后、無病生存期和總生存期等方面較單獨OCCC均有所改善[16，29]。妊娠胎次的增加與卵巢癌生存率提高有關，而BMI和吸煙與生存率降低有關[30]。與PR(+)腫瘤患者相比，PR(-)腫瘤患者的生存率更低。OCCC的預后與FIGO分期和手術殘余腫瘤之間存在顯著關聯(lián)[10]，而 Zhou等人認為殘留的腫瘤大小不是粘液性和透明細胞癌的預后因素[27]。HIF-1α和LAT1是與0CCC不良預后相關的重要標志物[10,14]。

五、結論

妊娠期OCCC是產科極為罕見的疾病。OCCC惡性程度高，腫瘤生長速度高，妊娠期更是加速了疾病進展，由于對傳統(tǒng)化療藥物不敏感，復發(fā)率高，其診療相對于非孕婦具有很強的局限性及特殊性。研究有效的治療策略，提高OCCC孕婦的生存率、胎兒存活率，改善預后十分必要的。關于OCCC的治療缺乏一定的研究，目前尚無國際標準指南，需要婦科、產科、腫瘤科、病理科、影像科等多學科團隊結合患方意愿綜合制定診療方案，應向患方詳細告知治療過程中的益處、風險及預后。在手術時機、手術途徑、手術范圍的選擇上綜合各種因素，進行個體化治療。靶向治療OCCC具有廣泛研究前景，相關研究已取得一定進展。