多囊卵巢綜合征與睡眠障礙的相關(guān)性研究

徐榮 邵海琳

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是女性常見的生殖內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率約4%～21%[1]。PCOS臨床癥狀因人而異[1]，包括月經(jīng)紊亂、不孕、高雄激素血癥、肥胖、胰島素抵抗等，癥狀的異質(zhì)性妨礙了該綜合征的診斷、病因?qū)W研究及治療。PCOS一度被認(rèn)為是成年婦女所患的一種生殖障礙，但現(xiàn)在人們普遍認(rèn)為它是一種終生的代謝性疾病[2]。目前發(fā)現(xiàn)PCOS女性存在睡眠障礙者較多[3]，本文就PCOS與睡眠障礙的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

睡眠障礙的癥狀有睡眠時(shí)間改變、睡眠開始延遲、難以維持睡眠或早醒[4]，包括失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停。失眠定義為入睡困難(入睡潛伏期超過30 min)、睡眠維持障礙(整夜覺醒次數(shù)≥2次)、早醒、睡眠質(zhì)量下降和總睡眠時(shí)間減少(通常少于6.5 h)[4]。阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)的特征在于睡眠期間頻繁的呼吸停止并且可能與其他睡眠障礙同時(shí)發(fā)生[4]。臨床上，根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)，通過檢測(cè)窒息(10s內(nèi)無氣流)和低通氣(10s內(nèi)氣流減少與氧血紅蛋白飽和度降低或腦電圖檢測(cè)到的覺醒有關(guān))事件的頻率來診斷OSA[5]。睡眠障礙和失眠會(huì)對(duì)白天的情緒、認(rèn)知和精神運(yùn)動(dòng)功能產(chǎn)生影響，會(huì)嚴(yán)重影響健康和日?；顒?dòng)，進(jìn)而增加工作場(chǎng)所和機(jī)動(dòng)車輛事故的風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此，睡眠不足是嚴(yán)重的健康問題。

一、PCOS患者睡眠障礙的臨床研究

對(duì)PCOS婦女的臨床樣本進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖評(píng)估，其中OSA占大多數(shù)[7]。一項(xiàng)研究表明，OSA患者在體重指數(shù)(body mass index，BMI)正常范圍內(nèi)的PCOS女性中升高[8]。無論是否診斷為OSA，PCOS女性始終顯示AHI升高[7-8]。

(1)肥胖。肥胖在PCOS患者中很常見，會(huì)加劇代謝壓力，多數(shù)專家認(rèn)為，代謝壓力是PCOS發(fā)病機(jī)制的核心[9]。在PCOS中可能發(fā)生餐后胃腸激素如生長(zhǎng)素、膽囊收縮素、胰高血糖素樣肽1和肽YY等受到抑制[9-10]。肥胖是OSA最主要的危險(xiǎn)因素之一，大多歸因于上呼吸道和胸部區(qū)域的解剖學(xué)改變[10]。Schwartz 等[11]提出了肥胖產(chǎn)生睡眠障礙的兩種可能機(jī)制，一種途徑中，肥胖個(gè)體較短的睡眠時(shí)間、主觀疲勞和心理困擾均能刺激HPA軸。另一種途徑中，睡眠持續(xù)時(shí)間不變，胰島素抵抗以及缺乏體力活動(dòng)，可下調(diào)HPA軸?？偟膩碚f，有證據(jù)支持PCOS和肥胖對(duì)睡眠障礙的影響[12]。從應(yīng)激的角度來看，這兩種途徑可能會(huì)共同作用加重睡眠障礙[13]，但目前還缺乏對(duì)此的研究。

(2)胰島素抵抗。睡眠障礙會(huì)加劇胰島素抵抗，胰島素抵抗也可能在睡眠障礙中起作用。在對(duì)PCOS患者(n=53)和非PCOS婦女(n=452)進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖研究中，控制年齡、BMI、游離和總睪酮水平之前和之后，胰島素抵抗是睡眠呼吸暫停的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素[14]。另一項(xiàng)對(duì)PCOS患者(n=40)的研究[15]也報(bào)道了類似的發(fā)現(xiàn)，在患OSA風(fēng)險(xiǎn)較高的人群中觀察到了較高的胰島素水平(根據(jù)柏林調(diào)查問卷)。

(3)高雄激素血癥。PCOS女性通常有輕度睪酮增高，眾所周知，雄激素增高會(huì)引起向心性肥胖[16]，可能會(huì)導(dǎo)致這些女性發(fā)生OSA。有研究表明[17]，在PCOS的肥胖女性中(n=18)，OSA的嚴(yán)重程度與睪酮增高程度和腰臀比有關(guān)；同樣，在PCOS患者(n=18)和非PCOS婦女(n=10)中，在非快速眼球運(yùn)動(dòng)(non-rapid eye movement，NREM)睡眠期間的AHI與總睪酮相關(guān)。很少有研究調(diào)查高雄激素血癥在女性其他形式睡眠障礙中的潛在作用。關(guān)于雄激素和睡眠結(jié)構(gòu)的關(guān)系已經(jīng)從多導(dǎo)睡眠中得到報(bào)道[17-18]。

二、睡眠障礙對(duì)PCOS的影響

人類的晝夜節(jié)律系統(tǒng)由下丘腦視交叉上核集中協(xié)調(diào)并與環(huán)境刺激同步；視交叉上核通過調(diào)節(jié)時(shí)鐘基因表達(dá)和神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)將晝夜節(jié)律信息傳遞到大腦的其他區(qū)域，如垂體和松果體，以及外周組織；褪黑素和皮質(zhì)醇在調(diào)節(jié)睡眠和覺醒方面起著重要作用；松果體分泌的褪黑素在夜間增加，在白天減少，從而傳遞明暗信息；患有PCOS的女性長(zhǎng)期服用褪黑激素(每天2mg，持續(xù)6個(gè)月)會(huì)顯著降低睪酮水平并減少月經(jīng)不規(guī)律情況，這表明超過生理水平的褪黑激素可以降低雄激素水平[19]。皮質(zhì)醇由腎上腺皮質(zhì)分泌并受HPA軸調(diào)節(jié)，也遵循晝夜節(jié)律模式，在睡眠期間穩(wěn)定增加并在早晨達(dá)到峰值[20]。睡眠不足本身就是一種壓力源，與皮質(zhì)醇水平升高有關(guān)。因此，HPA軸的相關(guān)應(yīng)激活動(dòng)與PCOS女性的睡眠障礙之間可能存在雙向關(guān)系[20]。

PCOS的特征是代謝紊亂，且內(nèi)分泌系統(tǒng)在晝夜節(jié)律系統(tǒng)中具有重要作用，因此，PCOS很可能干擾喚醒和睡眠模式，或者存在更復(fù)雜的相互關(guān)系。

三、PCOS的心理社會(huì)方面及其與睡眠的關(guān)系

人們普遍認(rèn)為焦慮和抑郁與睡眠障礙有關(guān)。PCOS患者臨床癥狀，包括多毛癥、肥胖和不孕癥，都被證明是PCOS患者情緒低落的原因；但雄激素與女性情緒障礙的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議[21]。如前所述，PCOS女性可能有HPA軸的高反應(yīng)性，與包括抑郁癥在內(nèi)的精神情感障礙有關(guān)[22]。不良的生活方式因素包括吸煙、酗酒和缺乏體力活動(dòng)，都會(huì)導(dǎo)致睡眠障礙。基于自我報(bào)告和多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，吸煙與睡眠結(jié)構(gòu)改變，睡眠時(shí)間短和睡眠質(zhì)量差有關(guān)[23]。在非酗酒者中，飲酒對(duì)睡眠的影響在夜間是不同的，首先是減少睡眠潛質(zhì)，增加非快速眼動(dòng)睡眠的質(zhì)量和數(shù)量，然后隨著酒精的代謝，減少非快速動(dòng)眼睡眠，破壞睡眠；缺乏活動(dòng)與睡眠時(shí)間減少和失眠的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，有證據(jù)表明增加體力活動(dòng)可以改善睡眠質(zhì)量[24]。

四、PCOS睡眠障礙的長(zhǎng)期心臟代謝后果

對(duì)PCOS女性的長(zhǎng)期研究很少，絕經(jīng)后的研究更少。然而，現(xiàn)有證據(jù)表明PCOS患者可能較早發(fā)生2型糖尿病和其他代謝性疾病[25]。OSA可能通過間歇性缺氧和喚醒來增加糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，其通過增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，HPA軸失調(diào)，細(xì)胞因子釋放和氧化應(yīng)激導(dǎo)致糖耐量降低[26]，也與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等獨(dú)立相關(guān)，并增加未來心肌梗死、中風(fēng)和心血管死亡率的風(fēng)險(xiǎn)[25]?？赡苁怯捎诖碳さ慕桓猩窠?jīng)系統(tǒng)和OSA導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙共同作用的結(jié)果[27]。在短期研究中，患有OSA的PCOS婦女的糖脂代謝水平比患有PCOS但不是OSA的婦女更差，與體重指數(shù)無關(guān)[28]。由于尚缺乏直接證據(jù)，睡眠障礙與PCOS婦女長(zhǎng)期心臟代謝不良之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究，見圖1。

五、PCOS女性睡眠障礙的治療

因?yàn)樗哒系K轉(zhuǎn)診到精神科醫(yī)生可以診斷OSA和失眠，并進(jìn)行后續(xù)治療。OSA通常是通過夜間多導(dǎo)睡眠描記術(shù)來診斷的[29]。患有OSA的肥胖人群通常建議減重[30]，盡管最近的研究表明，減重可能只會(huì)降低少數(shù)患者的OSA的嚴(yán)重程度。持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)已被證明是治療PCOS年輕肥胖女性O(shè)SA的一種有前景的治療方法，治療8周后，其胰島素敏感性有所改善[13]。以上治療方法表明，需要進(jìn)行更大規(guī)模，設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。用藥物療法治療失眠癥有許多公認(rèn)的危險(xiǎn)，根據(jù)使用的藥物類型不同，副作用包括白天的鎮(zhèn)靜作用、反應(yīng)遲鈍和記憶障礙以及在停止治療后癥狀加劇的可能性[4]。對(duì)于患有PCOS的女性來說尤其如此，她們的失眠和其他睡眠障礙不太可能是短期的，并且與需要解決的潛在因素有關(guān)。偶有睡眠障礙的女性，可能會(huì)從改善睡眠衛(wèi)生方法中獲益[13]。如避免吸煙和飲酒、定期的體育活動(dòng)、避免攝入咖啡因和保持規(guī)律的睡眠時(shí)間表等[31]，可能對(duì)睡眠障礙的PCOS女性有益。

綜上所述，PCOS與睡眠障礙之間存在復(fù)雜且可能是雙向的關(guān)聯(lián)[32]。這不僅僅是因?yàn)榛加蠵COS的女性有肥胖的傾向，在正常體重的PCOS女性中也可以看到這種關(guān)聯(lián)，并且在調(diào)整了體重指數(shù)后，PCOS和睡眠障礙的關(guān)聯(lián)都得到了證實(shí)[33]。這表明睡眠不足是PCOS病理生理學(xué)的一部分。筆者認(rèn)為PCOS是一種嚴(yán)重的代謝應(yīng)激狀態(tài)，建議多維治療，包括改善睡眠的治療，可以改善代謝功能，并有可能長(zhǎng)期預(yù)防這些女性的心臟代謝病變。今后需要進(jìn)一步研究的課題包括進(jìn)一步試驗(yàn)胰島素增敏劑和干預(yù)措施，改善睡眠，減少PCOS女性的代謝壓力以防治PCOS女性的糖尿病和其它代謝性疾病。