小兒左室致密化不全的臨床研究進(jìn)展

郭紫瑤 任立紅

左室致密化不全(left ventricular noncompaction，LVNC)是一種罕見的心肌病，是由左室心肌的多個小梁所致，其特點(diǎn)是小梁突出，小梁間凹深，心肌增厚。該病人群患病率介于0.05%至0.24%之間,男性高發(fā)[1]。其臨床表現(xiàn)多變，可無癥狀，也可并發(fā)心衰、血栓栓塞或室性心律失常等[2]。本文整合了該病的遺傳學(xué)、臨床特征、診斷及治療等方面的研究進(jìn)展，以期對該病的后續(xù)研究及診治提供幫助。

一、發(fā)病機(jī)制

LVNC被認(rèn)為是由于正常心肌發(fā)育停滯所致。四腔心臟的形成始于心內(nèi)膜線性心肌管的形成。心肌管最初由兩層組成：(1)心肌外套層(2)由蛋白多糖以及糖胺聚糖組成的中間基質(zhì)分離出的心內(nèi)膜細(xì)胞層。一旦心肌管循環(huán)發(fā)生，小梁就開始形成，這在第四孕周結(jié)束時開始明顯[3]。在第5周至第8周，心肌致密化，形成心外膜冠狀動脈。若干擾這一階段的正常心肌發(fā)育，則會引起多小梁及其間隙變深，繼而導(dǎo)致LVNC[4-5]。近期Caroline及其同事利用構(gòu)建小鼠胚胎期NKx2-5轉(zhuǎn)錄因子(心室及傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)育的重要調(diào)節(jié)因子)缺失模型進(jìn)行了證實，在小梁形成過程中，該因子缺失可引起嚴(yán)重的多小梁表現(xiàn)、心內(nèi)膜下纖維化以及浦肯野纖維發(fā)育不全[6]。

LVNC也有復(fù)雜的、異質(zhì)的遺傳基礎(chǔ)，包括家族型和散發(fā)型。與該病相關(guān)的幾個不同的基因包括：(1)Taffazin；(2)Beta-Dystrobrevin(DTNA)；(3)Cypher/ZASP(LDB3)；(4)lamin A/C(LMNA)；(5)SCN5A；(6)MYH7；(7)MYBPC3；(8)Titin(Ttn)[7]。有研究顯示其家族遺傳方式多為常染色體顯性遺傳[8]，并且該病的家族成員發(fā)生率為30%[9]。歐洲心律學(xué)會指出，當(dāng)在患者中確定了突變特異性基因時，建議對親屬和適當(dāng)?shù)募彝コ蓡T進(jìn)行基因檢測[10]。LVNC的表現(xiàn)型呈現(xiàn)多樣化，最新研究證實[11]，至少包含以下8種：(1)左室功能及容積正常，心室增厚；(2)合并擴(kuò)張型心肌病；(3)合并肥厚型心肌病；(4)合并肥厚/擴(kuò)張型混合心肌??；(5)合并限制性心肌??；(6)雙心室致密不全；(7)合并早發(fā)性心律失常；(8)合并先天性心臟病。既往Biagini等人也發(fā)現(xiàn)LVNC可以發(fā)生在擴(kuò)張型或肥厚型心肌病患兒中[12]，在此種情況下，有兩種假說可以解釋心肌致密化不全：(1)微循環(huán)障礙和代謝紊亂；(2)對以往心肌炎發(fā)病的反應(yīng)機(jī)制。不僅如此，該病也可在腎病及血液病的患兒身上出現(xiàn)[13]。截至目前，其基因突變類型與表現(xiàn)型之間的關(guān)系仍沒有得到明確證實。但近年來大量利用基因修飾小鼠建立LVNC疾病模型的研究將為明確其具體機(jī)制提供幫助。

二、臨床特征

國外有研究報道了小兒的發(fā)病過程，隨著疾病進(jìn)展，起初表現(xiàn)為心室擴(kuò)張、心肌肥厚，進(jìn)而是心肌肥厚、心室過度收縮，最后發(fā)展為嚴(yán)重心力衰竭，以上過程通常在幾個月內(nèi)發(fā)生[14]。臨床上，在心室收縮功能不全的患兒中以呼吸困難最常見，其他比較常見的癥狀還包括胸痛、心悸、暈厥，以及腦血管意外等[7,15]。

盡管LVNC被認(rèn)為是一種先天性心肌病，但其臨床表現(xiàn)變化很大。部分患者無明顯癥狀，在家庭篩查或伴隨的檢查中才被發(fā)現(xiàn)[16-17]。而其他患者則可出現(xiàn)致命性的損害，例如左室收縮功能下降導(dǎo)致的心力衰竭、血栓栓塞并發(fā)癥以及嚴(yán)重心律失常(心房顫動和室性心律失常)等[15]。此外，LVNC患兒是否容易發(fā)生心肌炎尚不清楚，但臨床上反復(fù)報道過合并心肌炎的病例，并且2015年發(fā)表的一項研究表明，LVNC患兒合并心肌炎很容易發(fā)展為擴(kuò)張型心肌病[18]。因此，針對此類患兒，應(yīng)監(jiān)測心肌指標(biāo)，早期用藥。

三、診斷

經(jīng)胸超聲心動圖仍是首選的影像學(xué)檢查方法。其它可替代的成像方法包括：增強(qiáng)二維超聲、心室造影[19]、CT及MRI等。特別是當(dāng)經(jīng)胸超聲心動圖的成像不足或無法確定診斷時，以上的替代方式顯得尤為重要。此外，心臟磁共振(CMRI)的高分辨率成像有助于區(qū)分非致密心肌和致密心肌。除了空間分辨率外，CMRI的主要特征是能夠很好地顯示心尖，并利用晚期釓增強(qiáng)來評估纖維化，為該病的診斷提供了有用的信息。根據(jù)影像學(xué)檢查的結(jié)果，國內(nèi)外學(xué)者們分別提出了幾種不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中較為突出的四項標(biāo)準(zhǔn)如下：

1.Chin等人標(biāo)準(zhǔn)[20]：主要集中在星旁長軸上左室心尖小梁、肋下和心尖圖像，以及舒張末期的左室壁厚度。LVNC的定義為X/Y≤0.5，其中X代表從心外膜表面到小梁凹槽的距離，Y表示從心外膜表面到小梁峰的距離。

2.Jenni等人標(biāo)準(zhǔn)[21]：是基于兩層結(jié)構(gòu)的存在，有一個薄的心外膜層(C)和一個較厚的非致密型心內(nèi)膜層(NC)，在收縮末期從星旁短軸和心尖入路測量。LVNC符合Pignatelli等人的建議，成人的NC/C為2，兒童的NC/C為1.4以上[22]。以上是基于在中外側(cè)、根尖以及中下區(qū)發(fā)現(xiàn)致密化不全的基礎(chǔ)之上，致密化不全影像依據(jù)是在彩色多普勒上有小梁間深靜脈灌流的證據(jù)，并有明顯的增厚和運(yùn)動減退的跡象。

3.Stollberger等人標(biāo)準(zhǔn)[1]：是基于超聲心動圖顯示從左室壁，到乳頭肌有三個以上的小梁突出，并可見于一個單一的圖像平面。這些小梁必須與心肌同步移動，并具有相同的回聲。小梁必須從心室腔灌注，并在彩色多普勒上顯示。

4.Petersen等人標(biāo)準(zhǔn)[23]：基于CMRI(心臟磁共振成像)上舒張末期幀的NC/C>2.3。根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)，選擇小梁最明顯的節(jié)段來測量非致密性心肌和致密心肌的厚度。

目前為止，并沒有基于心室造影的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可能由于該方法需使用造影劑，并且成像平面與超聲心動圖或心臟磁共振不兼容[19]。此外，除了診斷所需的影像學(xué)檢查外，心電圖也是診斷LVNC的另一項基本檢查。雖然沒有基于心電圖的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是，這類患者發(fā)生心律失常的風(fēng)險高，所以臨床上應(yīng)積極對此類患者進(jìn)行心電圖檢查，有必要可進(jìn)行心電監(jiān)測，以防惡性心律失常的發(fā)生。國外有文獻(xiàn)證實[24]，心電圖中出現(xiàn)碎裂QRS波是合并心律失常的獨(dú)立預(yù)測因子。另外，需要注意的是，小兒進(jìn)行必要的影像學(xué)檢查時，為防止過量輻射，選擇檢查方式時，應(yīng)兼顧考慮檢查效果及輻射損傷。

四、治療及預(yù)后

LVNC患者的治療是根據(jù)臨床表現(xiàn)和相關(guān)檢查結(jié)果進(jìn)行的。無癥狀且左室收縮功能正常的患者不需要治療，應(yīng)密切關(guān)注。無癥狀、收縮功能正常，且無嚴(yán)重的心室快速性心律失常患者可考慮進(jìn)行適量運(yùn)動[25]。

對于那些射血分?jǐn)?shù)降低和心力衰竭的患兒來說，可依據(jù)ACC/AHA心衰指南治療[26]，包括謹(jǐn)慎的使用利尿劑、ACEI類藥物和β受體阻滯劑。在一項小型回顧性研究中，評估了β受體阻滯劑治療左室肥厚的療效，與未接受β受體阻滯劑治療的患者相比，這些患者的左室重量在一年左右的隨訪中有所下降[27]。出現(xiàn)心律失常的患兒可酌情應(yīng)用β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、胺碘酮以及其他藥物治療[28]。無論是否植入心臟復(fù)律除顫器(ICD)，藥物治療失敗的患者也可以從心臟再同步化治療(CRT)中獲益[29]。此類患兒出現(xiàn)室速時可應(yīng)用介入導(dǎo)管消融治療[30]，若出現(xiàn)持續(xù)性室速或室顫則應(yīng)考慮植入ICD。

LVNC患兒若出現(xiàn)以下情況應(yīng)考慮口服抗凝藥：高易感性、既往有血栓栓塞事件、合并房顫、存在左室血栓以及左室收縮功能嚴(yán)重受損等[31-32]，以往有研究證實，診斷為LVNC的患者其血栓栓塞事件發(fā)生率為21%～38%[33]。與此同時，一項回顧性研究表明，144例左室肥厚患者中22例發(fā)生腦卒中或栓塞，雖然目前還不清楚射血分?jǐn)?shù)降低的患者中房顫患者的比例是多少，但27%患者既往存在房顫[34]。由此可見，左室功能受損患者應(yīng)積極抗凝治療，以防止腦卒中及心肌梗死意外。

若上述內(nèi)科治療無效，可考慮行外科手術(shù)治療。對于LVNC患兒合并嚴(yán)重心力衰竭時，可考慮行手術(shù)植入左心室輔助裝置，以代替心臟做功。對于合并其他先天性心臟病的患兒，在身體狀況允許的情況下應(yīng)考慮行先心病矯治手術(shù)[35]。

若診斷為LVNC，該患者家庭成員的超聲心動圖檢查結(jié)果也應(yīng)加以討論和提供，因為LVNC家族性復(fù)發(fā)的發(fā)生率很高[36]。此外，由于LVNC可能與神經(jīng)肌肉疾病和線粒體肌病有關(guān)，應(yīng)對患者進(jìn)行全面的遺傳學(xué)評估[28]。

LVNC的預(yù)后變化很大，主要取決于發(fā)病年齡和臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度。在小兒患者中，無癥狀的個體比有癥狀的個體預(yù)后相對較好。研究證實，與預(yù)后相關(guān)的影響因素為：紐約心臟協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級心力衰竭、左室舒張末期內(nèi)徑超過60 mm、左束支傳導(dǎo)阻滯和持續(xù)性房顫、CMRI晚期釓強(qiáng)化[28]。

五、小結(jié)

綜上所述，左室致密化不全這類罕見心肌病，其臨床特征差異明顯，所以應(yīng)提高診斷及篩查能力，并根據(jù)檢查結(jié)果及臨床表現(xiàn)進(jìn)行個體化治療。至今，其遺傳學(xué)及其診斷學(xué)面紗仍未完全揭開，需要進(jìn)一步的大樣本、前瞻性研究來解答，以此提高該病的臨床診治水平。