基于功能性近紅外光譜技術(shù)疼痛研究的任務(wù)設(shè)計(jì)方法述評(píng)*

高 珍 冀來(lái)喜

（1 成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，成都 610075；2 山西中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿系，太原 030619）

疼痛被國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)(IASP)定義為是一種與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺和情緒情感體驗(yàn)，或與此相似的經(jīng)歷[1]。作為人體的第五大生命體征，疼痛因其發(fā)病率高，對(duì)生活質(zhì)量影響大和醫(yī)療費(fèi)用高昂而成為重要的社會(huì)醫(yī)療保健問(wèn)題。據(jù)估計(jì)每年有超過(guò)20%的門診病人以疼痛為主訴就診[2]，而長(zhǎng)期疼痛將導(dǎo)致病人的認(rèn)知障礙、情緒紊亂、出現(xiàn)軀體化癥狀[3～5]，給社會(huì)和個(gè)人帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

疼痛是大腦活動(dòng)中產(chǎn)生的主觀心理現(xiàn)象，人類行為、心理和社會(huì)因素都可能會(huì)在其長(zhǎng)期維持過(guò)程中發(fā)揮重要作用[6]。疼痛的多維度性要求對(duì)疼痛的測(cè)量不僅應(yīng)包括主觀評(píng)分，還應(yīng)包括與疼痛知覺有關(guān)的客觀檢測(cè)。因此，神經(jīng)成像技術(shù)的出現(xiàn)對(duì)了解疼痛大腦的廣泛功能產(chǎn)生了重大影響，例如磁共振成像、正電子發(fā)射斷層成像、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層等。然而，由于技術(shù)本身的限制，其如何在日常生活及臨床條件下發(fā)揮診斷和治療價(jià)值，仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。近年來(lái)，功能性近紅外光譜 (functional near-infrared spectroscopy, fNIRS) 因其高時(shí)間分辨率、運(yùn)動(dòng)耐受性和便攜性得到廣泛應(yīng)用和迅速發(fā)展。它通過(guò)將近紅外光照射到頭部，利用近紅外光學(xué)窗口內(nèi)生物組織的相對(duì)透明度來(lái)測(cè)量神經(jīng)元激活后腦組織中含氧和脫氧血紅蛋白的濃度變化[7]，被認(rèn)為是一種具有良好前景，能為認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)提供新研究視角的技術(shù)。

根據(jù)掃描過(guò)程中是否需要受試者完成相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)任務(wù)，分為靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)。其中，靜息態(tài)被廣泛用于評(píng)估大腦各區(qū)域靜止?fàn)顟B(tài)的功能連接；任務(wù)態(tài)則在數(shù)據(jù)獲取階段中，向受試者呈現(xiàn)刺激，通過(guò)分析特定任務(wù)期間激活的大腦區(qū)域來(lái)幫助我們認(rèn)識(shí)大腦的工作原理。與靜息態(tài)相比，任務(wù)態(tài)提供了一種獨(dú)特且更為多樣的方法來(lái)識(shí)別大腦的激活情況，因此被廣泛應(yīng)用，但尚未有文獻(xiàn)對(duì)基于fNIRS 疼痛研究的任務(wù)態(tài)設(shè)計(jì)方式進(jìn)行歸納總結(jié)。因此，本文在查閱了近年來(lái)任務(wù)態(tài)fNIRS 疼痛相關(guān)中英文研究的基礎(chǔ)上，以疼痛為研究對(duì)象，根據(jù)任務(wù)設(shè)計(jì)方式的不同，從單一任務(wù)和多任務(wù)兩類設(shè)計(jì)入手，對(duì)相關(guān)設(shè)計(jì)方法進(jìn)行述評(píng)，旨在為今后fNIRS 的疼痛研究任務(wù)設(shè)計(jì)提供更多的指導(dǎo)。

一、單一任務(wù)設(shè)計(jì)

1. 設(shè)計(jì)范式

多樣化的任務(wù)設(shè)計(jì)范式，使研究者能夠根據(jù)研究需求選擇合理且實(shí)用的研究方案而便于實(shí)驗(yàn)的開展。對(duì)于單一任務(wù)，有兩種基本的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。一種是組塊設(shè)計(jì)，主要采用基于認(rèn)知減法范式的基線-任務(wù)刺激模式，研究者根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康模瑢⑷舾蓚€(gè)具有相同性質(zhì)的任務(wù)所組成的刺激序列交替向受試者呈現(xiàn)，以對(duì)任務(wù)組塊和控制組塊所引發(fā)的皮層激活模式進(jìn)行整體比較。這種設(shè)計(jì)是目前使用最廣泛的方法，因其具有加乘效應(yīng)而有較高的信號(hào)檢測(cè)能力。但其只能對(duì)某一組塊任務(wù)所誘發(fā)的皮層激活模式進(jìn)行單一估計(jì)，并且其信號(hào)是在對(duì)一系列任務(wù)進(jìn)行平均的基礎(chǔ)上獲得的，故不能觀察單個(gè)事件的影響，受試者也可能因?yàn)榻M塊固定的呈現(xiàn)序列位置而產(chǎn)生期待效應(yīng)。另一種是事件相關(guān)設(shè)計(jì)，它以孤立的方式選取了研究者所感興趣的事件為刺激序列來(lái)引發(fā)短暫的皮層激活，不僅克服了組塊設(shè)計(jì)無(wú)法隨機(jī)呈現(xiàn)刺激的局限性，還可以有效還原出和事件相關(guān)的信號(hào)。

2. 任務(wù)類型

（1）溫度刺激任務(wù)：溫度刺激的任務(wù)在疼痛研究中使用最多，刺激方式相對(duì)多樣，溫度設(shè)置各不相同。如Yennu 等[8]采用組塊設(shè)計(jì)對(duì)受試者的右前臂、右顳下頜關(guān)節(jié)、左前臂分別進(jìn)行了低痛和高痛刺激，以引起各種程度的無(wú)害和有害刺激，從而研究熱痛期間前額葉皮層血流動(dòng)力學(xué)的響應(yīng)特點(diǎn)。除熱痛刺激外，受試者將手浸入冷水中引起冷壓痛的實(shí)驗(yàn)也是經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的，其引起的不適程度較高，可以有效地模擬疼痛狀態(tài)。例如Barati 等[9]要求受試者將右手浸入23℃的溫水及0℃冰水中，以評(píng)估fNIRS 用于客觀評(píng)價(jià)急性疼痛的實(shí)用性。他的另外一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)則更加完善，設(shè)置了4 種不同溫度（15℃，10℃，5℃和1℃）來(lái)產(chǎn)生低、中和重度疼痛，確定不同強(qiáng)度的疼痛閾值和耐受性與誘發(fā)血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)之間的關(guān)系[10]。

除了執(zhí)行單一且固定的冷或熱刺激外，Hu 等[11]通過(guò)連續(xù)20 次的降冷刺激（32℃循環(huán)至0℃），發(fā)現(xiàn)牙本質(zhì)過(guò)敏病人的雙側(cè)體感和前額葉皮層之間的功能性大腦連接和疼痛體驗(yàn)之間存在雙向調(diào)節(jié)。Racek 等[12]則監(jiān)測(cè)了超敏牙齒降冷刺激（22℃循環(huán)至0℃）以及于同一顆牙齒上的無(wú)痛對(duì)照刺激期間的皮層活動(dòng)，證實(shí)了對(duì)疼痛的感知和預(yù)期會(huì)引起不同的血流動(dòng)力學(xué)皮層反應(yīng)。我們發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)試驗(yàn)均要求受試者在感到疼痛時(shí)發(fā)出信號(hào)以終止刺激，但痛覺在大腦的傳導(dǎo)需要一定的反應(yīng)時(shí)間，所以相較于恒定溫度刺激所得閾值較高。

（2）電刺激任務(wù)：電刺激是被較早運(yùn)用的任務(wù)模式，此類設(shè)計(jì)刺激量恒定、操作性較好。其中，組塊設(shè)計(jì)憑借其統(tǒng)計(jì)力強(qiáng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)健的優(yōu)勢(shì)應(yīng)用最為普遍。電刺激任務(wù)中為了確定受試者對(duì)主觀疼痛的感知程度，研究者在進(jìn)行實(shí)際掃描之前，對(duì)每個(gè)受試者的左手拇指都施加了5 Hz 電刺激以區(qū)分疼痛強(qiáng)度，增加了結(jié)論的可靠性及可重復(fù)性。掃描過(guò)程中多數(shù)試驗(yàn)采用單一頻率(5 Hz)、單一持續(xù)時(shí)間(5 s～15 s)的有害或無(wú)害的隨機(jī)序列進(jìn)行電刺激，以評(píng)估大腦對(duì)電刺激所導(dǎo)致疼痛的激活和失活模式。例如Peng 等[13]應(yīng)用此任務(wù)提出了一種基于廣義線性模型的檢測(cè)模型來(lái)進(jìn)行痛覺的客觀判定，發(fā)現(xiàn)與無(wú)害刺激相比，有害刺激相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)變化具有更高的可重復(fù)性。同時(shí)設(shè)計(jì)了一項(xiàng)交叉試驗(yàn)，在電刺激任務(wù)的同時(shí)，分別在口服嗎啡/安慰劑前，及給藥后30 min、60 min 和90 min 進(jìn)行掃描，分析得出嗎啡對(duì)內(nèi)側(cè)Brodmann Area 10 和對(duì)側(cè)初級(jí)體感皮層的fNIRS 測(cè)量的疼痛信號(hào)有衰減作用[14]。

此外，少數(shù)試驗(yàn)嘗試研究影響fNIRS 信號(hào)響應(yīng)的其他因素，例如Olbrecht 等[15]以兒童為研究對(duì)象，對(duì)不同頻率強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的傷害性刺激以及鎮(zhèn)痛和神經(jīng)肌肉麻痹治療后大腦的近紅外光譜信號(hào)進(jìn)行表征，證實(shí)了fNIRS 在兒科人群中的應(yīng)用潛力。

（3）機(jī)械刺激任務(wù)：機(jī)械刺激是物理刺激的一種，指通過(guò)力的形式直接作用于受試者，包括針刺、按壓等多種方式。例如Sakuma 等[16]用探針刺激右上頜中切牙周圍的組織，評(píng)估誘導(dǎo)牙齦疼痛刺激后前額葉皮層的激活情況。而針刺作為疼痛治療的有效措施，其任務(wù)態(tài)腦功能成像研究不斷深入。Rojas 等[17]采用事件相關(guān)設(shè)計(jì)，在合谷穴進(jìn)針、行針和出針的過(guò)程中進(jìn)行掃描，分析了與三種針刺手法相關(guān)的功能連接。Eken 等[18]采用組塊設(shè)計(jì)對(duì)纖維肌痛癥病人左、右手進(jìn)行經(jīng)皮神經(jīng)電刺激或安慰刺激，發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)手的大腦血流動(dòng)力學(xué)活動(dòng)較非優(yōu)勢(shì)手增加。此外，一項(xiàng)針刺的交叉試驗(yàn)[19]使用外周電刺激進(jìn)行了真或假刺激，發(fā)現(xiàn)刺激期間涉及情緒和疼痛處理的感覺運(yùn)動(dòng)皮層和背外側(cè)前額葉皮層出現(xiàn)激活。但我們尚未發(fā)現(xiàn)在針刺fMRI 研究中運(yùn)用較多的非重復(fù)事件相關(guān)設(shè)計(jì)（掃描期間僅給予一個(gè)針刺刺激，在針刺后繼續(xù)帶針或不帶針掃描）運(yùn)用于fNIRS 中，基于fNIRS 的針刺持續(xù)效應(yīng)研究仍然空白。

除此之外，辛佳煒等[20]采用事件相關(guān)設(shè)計(jì)，通過(guò)使用木質(zhì)棉簽以1～2 Hz 的頻率刺激面部區(qū)域，探討了前額葉皮層是否參與觸發(fā)痛的調(diào)控問(wèn)題。Vrana 等[21]以偽隨機(jī)順序采用了三種類型的刺激：垂直于L3棘突30 N 力的非疼痛壓力刺激，疼痛性壓力刺激，及用拇指在左側(cè)豎肌棘肌上輕劃的對(duì)照刺激，證實(shí)了fNIRS 測(cè)量腰痛和非疼痛機(jī)械刺激引起的腦血流動(dòng)力學(xué)的可行性。Holper 等[22]認(rèn)為疼痛會(huì)增加動(dòng)脈血二氧化碳分壓，進(jìn)而影響皮層血流動(dòng)力學(xué)，故聯(lián)用fNIRS 和二氧化碳濃度監(jiān)測(cè)儀(capnography)，通過(guò)按壓L4水平的棘突，L1椎旁肌肉左側(cè)和右側(cè)進(jìn)行刺激，為fNIRS-capnography 在疼痛監(jiān)測(cè)的聯(lián)合應(yīng)用提供了新的證據(jù)。

（4）其他刺激：關(guān)于疼痛的fNIRS 研究眾多，除了上述范式，根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康牡牟煌€涉及視覺、嗅覺、認(rèn)知等多種任務(wù)范式。例如，針對(duì)疼痛共情過(guò)程的神經(jīng)關(guān)聯(lián)是否受專業(yè)醫(yī)學(xué)知識(shí)的影響問(wèn)題一直以來(lái)備受關(guān)注。Xie 等[23]通過(guò)給醫(yī)學(xué)專業(yè)人員和非醫(yī)學(xué)受試者觀看在診所拍攝的30 張針灸場(chǎng)景照片（棉球接觸和針灸針刺）進(jìn)行視覺刺激。Frie 等[24]采用嗅覺刺激，將不同氣味溶液中浸泡過(guò)的棉簽放置于早產(chǎn)兒鼻下，通過(guò)fNIRS 記錄了額葉和體感皮層的激活，及異味引起的傷害性皮質(zhì)反應(yīng)。Ren 等[25]采用言語(yǔ)流暢任務(wù)，要求受試者盡可能多地描述相關(guān)場(chǎng)景類別的名稱，以分析軀體形式疼痛癥病人前額葉皮質(zhì)功能障礙與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系。除此之外，手部運(yùn)動(dòng)也被采用，Sun 等[26]為了觀察重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療脊髓損傷后神經(jīng)性疼痛的鎮(zhèn)痛作用，要求受試者重復(fù)進(jìn)行左、右手握拳及松開運(yùn)動(dòng)。Gentile等[27]則聯(lián)用腦電圖和fNIRS 探討了在單獨(dú)執(zhí)行慢速和快速手指敲擊任務(wù)以及伴隨傷害性激光刺激的過(guò)程中，運(yùn)動(dòng)與疼痛相互作用的復(fù)雜機(jī)制。

單一任務(wù)具有設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單、操作性強(qiáng)、無(wú)任務(wù)之間相互影響的優(yōu)點(diǎn)；但其適用范圍相對(duì)較窄，多用于研究單個(gè)任務(wù)的大腦響應(yīng)特征。其中，溫度刺激通過(guò)設(shè)定不同的溫度可以實(shí)現(xiàn)對(duì)痛感的定量評(píng)價(jià)，較為客觀，所以被廣泛用于感覺障礙的評(píng)價(jià)，但由于其刺激部位、溫度變化率等的不同，方法學(xué)上尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。電刺激任務(wù)較其他刺激而言反應(yīng)時(shí)間短，適合以組塊設(shè)計(jì)為研究范式（見圖1A），并且其電流強(qiáng)度可以根據(jù)受試者的痛閾進(jìn)行較為精確地調(diào)整。機(jī)械刺激任務(wù)中，按壓位置多選擇腰椎棘突及其附近部位，因腰部肌肉豐厚且棘突易于定位。針刺刺激則以肌肉起止點(diǎn)，神經(jīng)及穴位為主，并且隨著針刺療法被逐漸接受，以其為刺激方式的神經(jīng)影像學(xué)研究日益成為一個(gè)令人興奮的領(lǐng)域，尤其是在fMRI中。但基于fNIRS技術(shù)的研究涉及較少，研究設(shè)計(jì)也較為單一，以多次刺激為主，而忽視了針刺本身的累加效應(yīng)（見圖1B）。

圖1 fNIRS 疼痛研究的單一任務(wù)設(shè)計(jì)

二、多任務(wù)設(shè)計(jì)

在同一次掃描過(guò)程中，少數(shù)研究者將不同任務(wù)按照先后順序或同時(shí)應(yīng)用構(gòu)成了多任務(wù)設(shè)計(jì)的fNIRS 研究。例如，Lee 等[28]利用fNIRS 比較了進(jìn)行右食指末端壓力刺激和組胺溶液針刺右前臂引起瘙癢刺激兩種任務(wù)，研究了疼痛和瘙癢相關(guān)信息處理之間的皮質(zhì)區(qū)域動(dòng)態(tài)激活模式。而纖維肌痛癥作為臨床常見慢性病，被認(rèn)為是研究疼痛類疾病的良好載體。Eken 等[29]采用雙任務(wù)設(shè)計(jì)研究了手指敲擊和正中神經(jīng)電刺激兩個(gè)任務(wù)之間的相互影響程度，試圖從神經(jīng)影像學(xué)的角度觀察精細(xì)運(yùn)動(dòng)喪失與中樞敏化之間的關(guān)系。Gentile 等[30]則利用fNIRS聯(lián)合腦電圖在同時(shí)進(jìn)行疼痛刺激（有害激光刺激）和運(yùn)動(dòng)激活（手指敲擊）時(shí)，分析了皮層區(qū)域處理傷害性輸入和負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的區(qū)域之間的相互干擾。另外，由于纖維肌痛病人往往伴有認(rèn)知功能障礙，故Uceyler 等[31]同時(shí)應(yīng)用了右前臂背側(cè)疼痛性壓力刺激和語(yǔ)言流利度測(cè)試兩種刺激來(lái)研究疼痛刺激下大腦的激活情況。

除此之外，多任務(wù)設(shè)計(jì)也被用于超掃描研究中，通過(guò)多人同步腦掃描，提供了在真實(shí)社會(huì)活動(dòng)中了解大腦相互作用的機(jī)會(huì)，是研究社會(huì)互動(dòng)行為神經(jīng)基礎(chǔ)的可行性技術(shù)。為了研究急性身體疼痛下的合作行為，Wang 等[32]要求受試者面對(duì)面坐在電腦前完成一項(xiàng)合作任務(wù)和一項(xiàng)競(jìng)爭(zhēng)任務(wù)（作為控制任務(wù)），發(fā)現(xiàn)疼痛的個(gè)體提高了他們?cè)谌蝿?wù)塊之間的合作率，擴(kuò)展了疼痛與社會(huì)認(rèn)知和行為影響的認(rèn)識(shí)。

相對(duì)于單一任務(wù)而言，多任務(wù)設(shè)計(jì)可以滿足多個(gè)研究假說(shuō)的需要，同時(shí)延展性較好，方案設(shè)計(jì)較為復(fù)雜，也更新穎，但是多任務(wù)之間是否存在相互影響，及隨著掃描時(shí)間的延長(zhǎng)病人心理狀態(tài)的改變是否影響結(jié)果仍有待考證。

三、小結(jié)與展望

綜上所述，目前基于fNIRS 任務(wù)態(tài)的疼痛研究以單一任務(wù)為主，其操作簡(jiǎn)單，同時(shí)避免了任務(wù)之間的相互影響。其中，溫度刺激、電刺激和機(jī)械刺激任務(wù)應(yīng)用最為廣泛，研究目的各不相同；或通過(guò)任務(wù)給健康受試者施加疼痛刺激以觀察與疼痛處理相關(guān)腦區(qū)的活動(dòng)；又或是通過(guò)干預(yù)措施的刺激監(jiān)測(cè)其與疼痛之間復(fù)雜的相互作用機(jī)制。多任務(wù)設(shè)計(jì)則通過(guò)簡(jiǎn)單任務(wù)（或和涉及認(rèn)知的復(fù)雜任務(wù)）的結(jié)合，研究了疼痛過(guò)程中與任務(wù)相關(guān)腦區(qū)的激活模式，但因其任務(wù)設(shè)計(jì)的復(fù)雜性、多樣性，潛在的影響眾多，不利于質(zhì)量的控制。

因此，針對(duì)fNIRS 任務(wù)態(tài)疼痛研究中任務(wù)設(shè)計(jì)的優(yōu)缺點(diǎn)，我們認(rèn)為在后續(xù)的研究中應(yīng)當(dāng)從以下幾方面進(jìn)行質(zhì)量控制：①樣本量：小規(guī)模的樣本研究結(jié)果不足以說(shuō)明統(tǒng)計(jì)的顯著差異，應(yīng)加大臨床樣本量。Chen 等[33]認(rèn)為，為了獲得可重復(fù)的結(jié)果并獲得穩(wěn)定的統(tǒng)計(jì)效力，神經(jīng)影像學(xué)研究需要每組至少40 名受試者；②受試者的納入：研究發(fā)現(xiàn)疼痛和鎮(zhèn)痛方面性別差異是真實(shí)存在的，除非基于特定的研究目的，兩種性別受試者均應(yīng)該合理納入；由于利手性引起的人腦功能和結(jié)構(gòu)差異的機(jī)制尚不清楚，但目前大多數(shù)研究選擇了右利手受試者；③任務(wù)設(shè)計(jì)：首先，任務(wù)態(tài)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中對(duì)照任務(wù)的設(shè)計(jì)尤為重要，通過(guò)激活相應(yīng)腦區(qū)的任務(wù)和對(duì)照任務(wù)下腦信號(hào)的對(duì)比，可以識(shí)別出真正與任務(wù)相關(guān)的腦功能區(qū)。其次，多任務(wù)設(shè)計(jì)時(shí)，需要避免任務(wù)之間的相互影響，合理控制數(shù)據(jù)采集時(shí)間。同時(shí)在進(jìn)行掃描前，對(duì)受試者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)任務(wù)的培訓(xùn)，以排除與研究目的無(wú)關(guān)的影響因素，確保結(jié)果的真實(shí)性和準(zhǔn)確性；④研究手段：鑒于fNIRS 光穿透深度一般為1.5～2 cm，限制了對(duì)大腦皮層下結(jié)構(gòu)的研究。因此，將其與其他模態(tài)，例如fMRI 或腦電圖等結(jié)合使用的多模態(tài)成像是一種受歡迎的解決方案；⑤機(jī)器學(xué)習(xí)作為多領(lǐng)域交叉學(xué)科，近年來(lái)逐漸成為模式識(shí)別領(lǐng)域和人工智能的共同研究熱點(diǎn)，其被證實(shí)可以用于疼痛研究，通過(guò)獲取新知識(shí)所必需的有用信息，可以更好地解釋疼痛的復(fù)雜性，量化多種疼痛類型，有助于疼痛客觀評(píng)估方法的開發(fā)。但需要更大的樣本量來(lái)建立更為可靠的模型。