生長抑素受體顯像劑在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的臨床研究進(jìn)展

馮柳 吳 爽 金晨濤 田梅

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，杭州 310009

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumors，NETs）是一類起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)惡性腫瘤，分化良好的NETs可過度表達(dá)生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）。奧曲肽、蘭瑞肽等生長抑素類似物（somatostatin analogue，SSA）可與SSTR特異性結(jié)合。放射性核素標(biāo)記的SSA可用于NETs的功能代謝顯像，對疾病的早期診斷和精準(zhǔn)定位具有重要意義。

1 放射性同位素標(biāo)記的SSTR激動劑

SSTR屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，共有5個亞型（SSTR1～5），以SSTR2最為常見[1]。奧曲肽、蘭瑞肽和地普奧肽等是人工合成的SSTR激動劑，可與SSTR特異性結(jié)合，其中以奧曲肽的應(yīng)用最為廣泛。奧曲肽為八肽氨基酸序列，對SSTR具有較高的親合力，尤其是SSTR2和SSTR5[2]。隨著核醫(yī)學(xué)分子影像技術(shù)的不斷發(fā)展，不同放射性核素標(biāo)記的SSA已得到成功研發(fā)，并應(yīng)用于SPECT和PET的顯像診斷（表1）。

表1 放射性同位素標(biāo)記的SSTR顯像劑的分類及特征Table 1 Classification and characteristics of radioisotope labeled somatostatin receptor imaging agents

1.1 SPECT顯像劑

20世紀(jì)90年代初，111In 和123I標(biāo)記的奧曲肽SSTR功能顯像劑便已應(yīng)用于臨床[3]。111In-二亞乙基三胺五乙酸-奧曲肽（111In-diethylene-triaminepentaacetic acid-octreotide，111In-DTPA-OC）被美國食品與藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)為NETs顯像劑[4]，是過去20年NETs功能顯像的“金標(biāo)準(zhǔn)”顯像劑[5]。以111In-DTPA-OC為顯像劑的閃爍掃描顯像技術(shù)（包括γ相機(jī)、SPECT、SPECT/CT）對NETs病灶均具有較高的檢出率（50%～100%）[6]。雖然111In-DTPA-OC已廣泛應(yīng)用于NETs患者的診斷，但仍然存在一定的局限性：（1）111In的半衰期較長（67 h），導(dǎo)致輻射劑量較高；（2）111In發(fā)射的兩種γ射線能量和豐度（0.173 MeV，89%和0.247 MeV，94%）相對較高，導(dǎo)致圖像的空間分辨率降低；（3）111In-DTPA-OC在體內(nèi)定位分布緩慢，耗費(fèi)的時間成本較高[4]。

99Tcm-乙 二 胺N,N-二 乙 酸-酪 氨 酸3-奧 曲 肽[（99Tcm-ethylenediamine N, N-diacetic acid, EDDA）-Tyr3-octreotide，99Tcm-EDDA-TOC]、99Tcm-乙 二 胺N, N-肼 基 煙 酰 胺-酪 氨 酸3-奧 曲 肽[（99Tcmethylenediamine N, N-hydrazino-nicotinamide,HYNIC）-Tyr3-octreotide，99Tcm-HYNIC-TOC]和99Tcm-肼基煙酰胺-酪氨酸3-蘇氨酸8-奧曲肽酸（99Tcm-HYNIC-Tyr3-Thr8- octreotade，99Tcm-HYNIC-TATE）的研發(fā)成功克服了111In-DTPA-OC的部分局限性。相較于111In-DTPA-OC，99Tcm-HYNIC-TOC具有更高的T/NT、更好的病灶定位能力和更高的診斷準(zhǔn)確率，但受顯像技術(shù)的影響，它對淋巴結(jié)和肝臟中長徑＜1 cm病變的檢測能力仍然較差[7]。

1.2 PET顯像劑

1.2.168Ga標(biāo)記的SSTR顯像劑

68Ga-SSA在NETs中的臨床研究最為廣泛，主要分為兩大類。第一類是以1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N'',N'''-tetraacetic acid，DOTA）為螯合劑，如68Ga-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸-苯丙氨酸1-酪氨酸3-奧曲肽（68Ga-DOTA-Phe1-Tyr3-OC，68Ga-DOTA-TOC）、68Ga-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四 乙 酸-酪 氨 酸3-奧 曲 肽 酸（68Ga-DOTATyr3-octreotade，68Ga-DOTA-TATE）、68Ga-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸-碘化鈉3-奧曲肽（68Ga-DOTA-NaI3-OC，68Ga-DOTA-NOC）和68Ga-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸-蘭瑞肽（68Ga-DOTA-lanreotide，68Ga-DOTA-LAN）。前三者已成為NETs SSTR顯像的新標(biāo)準(zhǔn)顯像劑[8]，其中68Ga-DOTA-TATE已獲美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床[5]，并被納入NETs診斷的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[9]。該指南提出，68Ga-DOTA-TATE PET/CT可作為NETs初始診斷、原發(fā)腫瘤的定位以及肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）的首選方案[9]。

在肺、胃腸道和胰腺的NETs診斷方面，68Ga-DOTA-TATE與111In-DTPA-OC具有相似的特異度（93%），但是68Ga-DOTA-TATE的靈敏度和總體準(zhǔn)確率均高于111In-DTPA-OC（分別為96%vs.72%和94%vs.84%）[10]。與99Tcm-HYNIC-OC相比，68Ga-DOTA-TATE對NETs病灶的診斷靈敏度更高（60%vs.96%），并且可以發(fā)現(xiàn)更多胰腺、胃腸道及骨的轉(zhuǎn)移病灶，假陰性率也相對更低[11]。68Ga-DOTA-TOC、68Ga-DOTA-NOC 和68Ga-DOTA-TATE的配體均為奧曲肽衍生物，雖然3種顯像劑對不同的SSTR亞型親和力不同，但總體來說三者的診斷性能差異無統(tǒng)計學(xué)意義[12]。在NETs的初始診斷中，

68Ga-DOTA-TOC、68Ga-DOTA-NOC、68Ga-DOTATATE PET顯像的總體靈敏度為91%（95%CI，85%～94%）、特異度為94%（95%CI，86%～98%）。在分期和再分期中，68Ga-DOTA-TOC、68Ga-DOTA-NOC、68Ga-DOTA-TATE PET顯像對原發(fā)或轉(zhuǎn)移性病灶的診斷靈敏度為78.3%～100%、特異度為83%～100%[13]。68Ga-DOTA-LAN主要與SSTR3和SSTR4結(jié)合，與SSTR2的親和力較低[14]，而NETs以表達(dá)SSTR2為主。因此，68Ga-DOTA-LAN PET在NETs診斷和分期方面的價值不如68Ga-DOTA-TOC。對68Ga-DOTA-TOC攝取不佳或不攝取的NETs，可考慮選擇68Ga-DOTA-LAN PET顯像[15]。

另一類68Ga-SSA是以6-氨基-1,4-二氮雜三乙酸酯（6-amino-1，4-diazepine triacetate，DATA）為螯合劑，如68Ga-DATA-TOC。DATA是一種新型螯合劑，其與68Ga標(biāo)記的SSTR顯像劑結(jié)合具有更高的穩(wěn)定性[16]。68Ga-DATA-TOC的合成更為簡便、經(jīng)濟(jì)和高效，具有作為68Ga-DOTA-TOC有效安全替代品的潛力。

1.2.264Cu標(biāo)記的SSTR顯像劑

64Cu作為一種半衰期長（12.7 h）、低正電子能量（Eβ+max=0.653 MeV）的放射性核素，在腫瘤顯像和靶向治療中的應(yīng)用價值受到越來越多的關(guān)注。其最大正電子能量遠(yuǎn)低于68Ga（Eβ+max=1.899 MeV），可具有更高的PET空間分辨率。64Cu標(biāo)記的SSA顯像劑主要有3種，即64Cu-DOTA-TATE、64Cu-1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷-N,N′,N″,N′″-四乙酸-奧曲肽（64Cu-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N,N′,N″,N′″-tetraacetic acid-octreotide，64Cu-TETA-OC）和64Cu-5-（8-甲基-3,6, 10,13,16,19-六氮雜-雙環(huán)[6,6,6]二十烷-1-基氨基）-5-氧戊酸-酪氨酸-奧曲肽[64Cu-5-（8-methyl-3,6,10,13,16,19-hexaaza-bicyclo[6,6,6]icosan-1-ylamino）-5-oxopentanoic acid-Tyr3-OC，64Cu-SARTATE]。

臨床初步試驗結(jié)果顯示，64Cu-TETA-OC的血液清除率和膀胱排泄率均較111In-DTPA-OC更高，且顯像效果更好，可檢測到更多NETs轉(zhuǎn)移灶[17]。64Cu-DOTA-TATE和68Ga-DOTA-TOC的靈敏度相當(dāng)，但64Cu-DOTA-TATE檢測到病灶的真陽性率更高[18]。64Cu-DOTA-TATE注射后1 h和3 h的PET顯像比較結(jié)果顯示，兩個時間點(diǎn)檢測到的病灶數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義[19]，較寬的顯像時間窗提高了其用于NETs顯像的便利性和靈活性。148 MBq（4.0 mCi）的64Cu-DOTA-TATE即可獲得具有診斷質(zhì)量的PET/CT顯像，其靈敏度和特異度均較高（分別為100%和96.8%）[20]。該劑量可作為后續(xù)Ⅲ期臨床研究的最佳注射劑量。64Cu-SAR復(fù)合物較64Cu-DOTA的生物性狀更穩(wěn)定[21]，64Cu-SAR-TATE的臨床試驗結(jié)果表明，該顯像劑具有良好的安全性[22]。其在注射后4 h或24 h的顯像與68Ga-DOTA-TATE注射后1 h的顯像相比，顯示出的病灶數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義[22]，這不僅提高了顯像時間的靈活性，也增加了64Cu-SAR-TATE在核素治療前多時間點(diǎn)劑量測定的可能性。

1.2.318F標(biāo)記的SSTR顯像劑

已用于NETs臨床研究的18F標(biāo)記的氟化物主要有4類，包括18F-氟丙烯酸-4-硝基酯（18Ffluoropropionic acid-4-nitrophenyl ester，18F-FP）、18F-氟化鋁 （18F-AlF2+）、18F-氟甲烷（18F-fluoroethane，18F-FEA）和18F-硅基氟化物（18F-silicon-based fluoride acceptor，18F-SiFA）。

Nα-（1-脫氧-D-果糖基）-Nε-（2-18F-氟丙?；?Lys0-Tyr3-奧曲肽酸[ Nα-（1-deoxy-D-fructosyl）-Nε-（2-18F-fluoropropionyl）-Lys0-Tyr3-octreotade，18FFP-Gluc-TOCA]的腫瘤攝取及血液清除速率快，在注射時間（16±9） min和（34±12） min時，腫瘤與本底的比率分別高達(dá)80%和90%[23]。但由于18FFP-Gluc-TOCA的合成過程復(fù)雜，制備時間較長（3 h），且放射化學(xué)產(chǎn)率有限（20%～30%），限制了其在臨床中的應(yīng)用。18F-氟乙基三唑-酪氨酸3-奧曲肽（18F-fluoroethyltriazole-Tyr3-octreotide，18F-FETβAG-TOCA）的臨床研究結(jié)果已證實其安全性和人體可耐受性，在NETs轉(zhuǎn)移的主要部位均顯示出較高的腫瘤攝取以及T/NT[24]。與68Ga-DOTA-TATE相比，18F-FET-βAG-TOCA顯像的靈敏度更高（92.8%vs.87.5%）[25]。18F-Al-1, 4, 7-三氮雜環(huán)壬烷-1, 4, 7-三乙酸-奧曲肽（18F-Al-1, 4, 7-triazacyclononane-1,4, 7-triacetate-octreotide，18F-AlF-NOTA-OC）在NETs患者體內(nèi)表現(xiàn)出良好的生物學(xué)分布特性、動力學(xué)特性和腫瘤靶向性，其肝臟生理性攝取低，可發(fā)現(xiàn)更多肝臟病變[26]。新型顯像劑18F-對二叔丁基氟硅基-苯 甲 醛-奧 曲 肽 酸[18F-p-（di-tert-butylfluorosilyl）benzaldehyde-octreotade，18F-SiFAlin-TATE]在人體內(nèi)的生物學(xué)分布與68Ga-DOTA-TOC基本類似，大多數(shù)NETs病灶對18F-SiFAlin-TATE攝取較高，特別是NETs的常見轉(zhuǎn)移部位對18F-SiFAlin-TATE的攝取均高于68Ga-DOTA-TOC，如肝臟（SUVmax：18.8±8.0vs.12.8±5.6）、淋巴結(jié)（SUVmax：23.8±20.7vs.17.4±16.1）和骨轉(zhuǎn)移灶（SUVmax：16.0±10.1vs.10.3±5.7）[27]。18F-SSA的臨床研究尚處于早期階段，需要更多前瞻性Ⅱ/Ⅲ期臨床研究檢驗其診斷性能。

1.2.444Sc標(biāo)記的SSTR顯像劑

44Sc是用于PET顯像的新型放射性核素，可通過回旋加速器大量獲得，且其具有良好的物理性質(zhì)（T1/2=3.97 h；Eβ+max=0.623 MeV）。44Sc-DOTA-TOC在臨床試驗中顯示出良好的顯像特性，延遲掃描可檢測到非常小的病灶[28]。此外，47Sc是適用于核素治療的放射性核素之一，44Sc標(biāo)記的顯像劑可與47Sc標(biāo)記的治療藥物聯(lián)合用于NETs的治療前顯像、治療方案制定及療效監(jiān)測，實現(xiàn)NETs的診療一體化。但目前相關(guān)研究甚少，44Sc-SSA在NETs中的診斷價值還需更多的臨床試驗結(jié)果證實。

1.2.586Y標(biāo)記的SSTR顯像劑

90Y標(biāo)記的SSA已用于NETs的臨床治療，但由于90Y是一種發(fā)射純β-射線的核素，無法直接用于顯像。以往多用111In-DTPA-OC進(jìn)行90Y-SSA核素治療前顯像和劑量估算，但111In-SSA與90Y-SSA在體內(nèi)的生物學(xué)分布不同。理論上，86Y-SSA是90Y-SSA治療前顯像更為理想的顯像劑。相較于111In-DTPA-OC SPECT，86Y-DOTA-TOC PET的圖像質(zhì)量更高，能更精確地估算90Y-SSA核素治療所需劑量[29-30]。但86Y也存在一定的局限性，除β+射線外，86Y還發(fā)射0.628 MeV（32.6%）、0.703 MeV（15.4%）和1.077 MeV（82.5%）等多種額外的高能γ射線，導(dǎo)致顯像背景噪音增強(qiáng)，空間分辨率降低，限制了其在臨床中的實用性[29-30]。

2 放射性同位素標(biāo)記的SSTR拮抗劑

SSTR顯像領(lǐng)域另一個重要的發(fā)展是SSTR拮抗劑的研發(fā)。SSTR拮抗劑比SSTR激動劑具有更多的受體結(jié)合位點(diǎn)，與受體結(jié)合后不易解離，可能更適合作為SSTR顯像的探針[31]。BASS[p-NO2-Phe-cyclo（D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys）D-Tyr-NH2]是第1代SSTR2拮抗劑，可與SSTR2特異性結(jié)合[32]。111In-DOTA-BASS對NETs病灶的檢測性能優(yōu)于111In-DTPA-OC，并且腎臟吸收更低[33]。第2代SSTR2拮抗劑有JR11（Cpa-c[D-Cys-Aph（Hor）-D-Aph（Cbm）-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH2）和LM3[p-Cl-Phe-cyclo（D-Cys-Tyr-D-Aph（Cbm）-Lys-Thr-Cys）D-Tyr-NH2][34]，以68Ga 標(biāo)記的68Ga-1,4,7-三氮雜環(huán)壬烷,1-戊二酸-4,7-乙酸（1,4,7-triazacyclononane,1-glutaric acid-4,7-acetic acid，NODAGA）-JR11，即68Ga-OPS202和68Ga-DOTA-JR11常用于臨床研究。

雖然68Ga-OPS202和68Ga-DOTA-JR11對SSTR2的親和力均較68Ga-DOTA-TATE低，但腫瘤對二者的攝取均高于68Ga-DOTA-TATE[31]。68Ga-OPS202血液清除速率快，背景活性低，尤其是在肝臟和胃腸道中，表現(xiàn)出良好的生物學(xué)分布和顯像特性[35]。在胃腸道和胰腺NETs患者中，68Ga-DOTA-TOC比68Ga-OPS202具有更高的T/NT，對肝轉(zhuǎn)移瘤的檢出率更高，基于病灶的整體靈敏度也更高：肽劑量50 μg和15 μg的68Ga-OPS202靈敏度分別為94%和88%，而肽劑量15 μg的68Ga-DOTA-TOC靈敏度為59%（P＜0.001）[36]。68Ga-DOTA-JR11相較于68Ga-DOTA-TATE可檢測到更多的肝轉(zhuǎn)移灶（552vs.365），但對骨轉(zhuǎn)移的檢出率低于68Ga-DOTATATE（158vs.388），而兩者對原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的檢出率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[37]。Huo等[38]的前瞻性研究對68Ga-NODAGA-LM3和68Ga-DOTALM3在16例高分化NETs患者中應(yīng)用的安全性和生物學(xué)分布情況進(jìn)行評估，結(jié)果顯示，68Ga-DOTALM3組中2例患者出現(xiàn)惡心和嘔吐癥狀，其余14例患者的PET顯像顯示，兩種示蹤劑均有較高的腫瘤攝取和滯留。但正常組織對68Ga-DOTA-LM3的攝取較68Ga-NODAGA-LM3更低，前者檢測到的病灶數(shù)略多于后者（20/38vs.18/38）。68Ga-NODAGALM3和68Ga-DOTA-LM3在NETs中的診斷價值仍需要進(jìn)一步的研究來評估。

隨著更多放射性核素標(biāo)記的SSTR拮抗劑藥物進(jìn)入臨床研究階段，放射性核素標(biāo)記的SSTR拮抗劑也將具有更為廣泛的應(yīng)用前景，待擴(kuò)大臨床樣本量進(jìn)一步證實。

3 小結(jié)與展望

多種靶向SSTR的顯像劑已得到成功研發(fā)，為臨床精準(zhǔn)診治NETs提供了更多選擇。111In、68Ga、64Cu和18F等放射性核素標(biāo)記的SSTR受體激動劑在NETs診斷方面表現(xiàn)出較高的靈敏度和特異度，顯著提高了NETs病灶的檢出率，其中111In-DTPAOC和68Ga-DOTA-TATE已獲美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。另外，68Ga標(biāo)記的SSTR拮抗劑在早期臨床研究中顯示出良好的生物學(xué)特性和腫瘤靶向性，有可能成為更有前景的顯像劑類型。更重要的是，治療核素（如177Lu）標(biāo)記的SSA對NETs療效顯著，68Ga-SSA、177Lu-SSA已可應(yīng)用于臨床實現(xiàn)患者診療的一體化。隨著更多高特異度和高靈敏度的顯像劑陸續(xù)得到研發(fā)，NETs患者的臨床管理也將不斷走向個體精準(zhǔn)化。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明馮柳負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料的整理、綜述的撰寫；吳爽、金晨濤負(fù)責(zé)綜述的修改；田梅負(fù)責(zé)命題的提出、綜述的審閱。