放射性核素標(biāo)記的金納米顆粒在腫瘤診療中的研究進(jìn)展

喬鵬鑫 蘭曉莉 王寬垠 覃春霞

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，分子影像湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430022

尺寸在納米級(jí)（通常粒徑＜100 nm）的材料被稱(chēng)為納米顆粒[1]，其主要通過(guò)被動(dòng)靶向效應(yīng)和主動(dòng)靶向效應(yīng)進(jìn)入腫瘤或其他組織，在疾病的診療中具有潛在的臨床價(jià)值。放射性核素標(biāo)記的納米顆粒不僅可用于SPECT和PET顯像，在進(jìn)一步負(fù)載其他顯像劑或治療劑后，還可用于疾病的多模態(tài)成像和診療一體化，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景[2-5]。

金納米顆粒（gold nanoparticles，GNPs）因易于制備和具有良好的生物相容性等特性而備受關(guān)注。GNPs通常通過(guò)金鹽的還原反應(yīng)進(jìn)行制備[6]，其形狀多樣，有球形、殼狀、棒狀和籠狀等。GNPs的優(yōu)良性質(zhì)包括：（1）局域表面等離子體共振特性，經(jīng)特定波長(zhǎng)的光（主要是近紅外光）照射后，GNPs產(chǎn)生強(qiáng)烈的光吸收，從而用于光熱治療[7]和光聲成像[8]，通過(guò)控制GNPs的尺寸和形狀可調(diào)節(jié)其光學(xué)特性[6]；（2）原子序數(shù)和X射線(xiàn)吸收系數(shù)比碘高，是理想的CT造影劑[2]；（3）中空和多孔的GNPs可用于藥物的可控釋放或遞送[9]；（4）表面積與體積比較大，易于進(jìn)行表面功能化修飾，標(biāo)記放射性核素、修飾靶向分子及其他診斷劑或治療劑后，可以實(shí)現(xiàn)靶向多模態(tài)成像及治療。我們主要綜述放射性核素標(biāo)記的GNPs的制備及其在腫瘤診療中的研究進(jìn)展。

1 GNPs的放射性核素標(biāo)記和表面功能化修飾

GNPs可以通過(guò)不同的標(biāo)記方法實(shí)現(xiàn)放射性核素的標(biāo)記。目前，通常使用螯合劑作為偶聯(lián)劑對(duì)GNPs進(jìn)行間接放射性核素標(biāo)記[10]。但金屬放射性核素-螯合劑可能會(huì)影響納米顆粒的表面性質(zhì)，降低負(fù)載其他靶向劑或治療劑的能力[11]。另一種常用的標(biāo)記方法利用了放射性核素對(duì)金原子親和力較高的特性，如將放射性碘（124I、125I或131I）直接標(biāo)記至GNPs表面，形成金-碘鍵[12-13]。該方法雖產(chǎn)率較高，但每個(gè)GNPs上放射性碘的負(fù)載量較少，穩(wěn)定性不高，且需要注射較高劑量的顯像劑[13]。以上兩種方法還存在脫標(biāo)和非特異性聚集等問(wèn)題[14-15]。有研究者探索了一些新的標(biāo)記技術(shù)以制備高靈敏度、高穩(wěn)定性的探針，已報(bào)道的方法包括將199Au直接摻入GNPs[16]、通過(guò)化學(xué)還原聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）化GNPs表面上的64Cu以實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)單的64Cu無(wú)螯合劑標(biāo)記[11]以及通過(guò)基于DNA或單寧酸（TA）的放射化學(xué)標(biāo)記方法和在外層形成金殼實(shí)現(xiàn)放射性碘的嵌入[14-15]等。總之，由于納米顆粒標(biāo)記的放射性核素的體內(nèi)穩(wěn)定性會(huì)影響定量測(cè)量納米探針的腫瘤靶向性能、藥代動(dòng)力學(xué)以及生物分布[17]，故仍需不斷探索更好的標(biāo)記策略以發(fā)揮其潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。標(biāo)記GNPs通常選擇半衰期相對(duì)較長(zhǎng)的放射性核素，以滿(mǎn)足其用于腫瘤顯像或治療的需求。

放射性核素標(biāo)記的GNPs通常還需要進(jìn)行表面功能化修飾（如修飾小分子、肽、抗體或其片段、適體和聚合物等[10]）以改善其生物相容性，賦予其靶向特異性等；以及修飾其他顯像劑（如熒光分子和與MRI相關(guān)的金屬等）和治療劑以實(shí)現(xiàn)多模態(tài)成像和治療[1,4,12]。構(gòu)建多功能化的GNPs主要是通過(guò)金與硫醇化配體相互作用形成金-硫鍵[18-19]，還可以通過(guò)非共價(jià)的方式實(shí)現(xiàn)GNPs的表面功能化[19]。另有研究者先將高分子聚合物（如聚乙烯亞胺或聚酰胺-胺樹(shù)狀大分子）連續(xù)修飾螯合劑和靶向分子，再包覆GNPs，以實(shí)現(xiàn)表面功能化[2-3]。故放射性核素標(biāo)記的GNPs可通過(guò)適當(dāng)?shù)谋砻婀δ芑揎棟M(mǎn)足應(yīng)用于不同疾病診療的需要。

2 放射性核素標(biāo)記的GNPs在腫瘤診療中的應(yīng)用

基于放射性核素標(biāo)記的GNPs可構(gòu)建出用于腫瘤顯像和診療一體化的分子探針，進(jìn)一步修飾靶向配體（如小分子、肽、抗體或其片段以及適體等）后可賦予探針腫瘤靶向特異性。納米顆粒主要通過(guò)胞吞作用被腫瘤細(xì)胞攝取，而靶向納米顆粒在其表面的靶向分子與受體結(jié)合之后，通過(guò)受體介導(dǎo)的胞吞作用被腫瘤細(xì)胞攝取。腫瘤細(xì)胞攝取納米顆?？赡苌婕岸喾N胞吞方式，且腫瘤細(xì)胞對(duì)納米顆粒的內(nèi)化途徑可能會(huì)因納米顆粒的尺寸、形狀和表面電荷以及腫瘤細(xì)胞類(lèi)型等的不同而異[20-21]。

2.1 在腫瘤顯像診斷方面的應(yīng)用

2.1.1 被動(dòng)靶向的分子影像探針

被動(dòng)靶向的分子影像探針未連接靶向分子，僅是通過(guò)放射性核素標(biāo)記的GNPs實(shí)現(xiàn)腫瘤的核素顯像[22-23]。Liu等[22]制備出的124I標(biāo)記的金納米星可通過(guò)PET顯像無(wú)創(chuàng)靈敏地檢測(cè)長(zhǎng)徑短至0.5 mm的腦腫瘤。由于采用螯合劑標(biāo)記的探針在體內(nèi)的穩(wěn)定性可能不高，Zhao等[23]將64Cu直接摻入GNPs中制備出了標(biāo)記穩(wěn)定且比活性高的64Cu-GNPs，PET圖像顯示，其在乳腺癌中的攝取[從注射后1 h的（4.93±0.32）%ID/g升高至48 h的（16.80±0.98）%ID/g]及腫瘤/肌肉比值隨時(shí)間不斷升高。Black等[24]制備出了125I和111In雙放射性核素標(biāo)記的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）9可切割的肽功能化的GNPs，注射后24～48 h，該探針在MMP9表達(dá)水平不同的腫瘤內(nèi)的聚集程度差異顯著，具有通過(guò)體內(nèi)多光譜SPECT顯像區(qū)分MMP9表達(dá)水平不同的腫瘤的潛力。雖然非靶向納米顆粒可在腫瘤中被動(dòng)聚集，但聚集程度一般不如靶向納米顆粒[8,25]。

2.1.2 主動(dòng)靶向的分子影像探針

2.1.2.1 以小分子或肽等為靶向分子的單模態(tài)分子影像探針

為了使納米探針具有更高的特異性，實(shí)現(xiàn)更高的腫瘤攝取，通常在納米顆粒表面修飾不同的靶向分子，使其具備主動(dòng)靶向能力。整合素αvβ3在多種腫瘤細(xì)胞以及腫瘤新生血管的活化內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)[12]，是核素顯像應(yīng)用較多的靶點(diǎn)。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginine-glycine-aspartic acid，RGD）修飾的GNPs可靶向整合素αvβ3，且主要通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被腫瘤細(xì)胞攝取。Ng等[26]在111In直接標(biāo)記的GNPs上修飾環(huán)狀RGD（cyclic RGD，cRGD）以及線(xiàn)性RGD，結(jié)果顯示，cRGD修飾的GNPs在腫瘤細(xì)胞中的攝取更高，SPECT/CT圖像顯示，高表達(dá)整合素αvβ3的人黑色素瘤（M21腫瘤）對(duì)探針的攝取比低表達(dá)整合素αvβ3的M21-L腫瘤高[（0.52±0.21）%ID/gvs.（0.39±0.14）%ID/g]。Zhang等[12]通過(guò)形成金-碘鍵將131I標(biāo)記至金納米棒（gold nanorods，GNRs）上制備出了131I-GNR-PEG-cRGD，并成功用于高表達(dá)整合素αvβ3腫瘤的SPECT顯像。

除RGD外，還可以在GNPs表面修飾其他小分子或肽等以實(shí)現(xiàn)靶向顯像。Kim等[27]制備出的64Cu標(biāo)記的唾液酸修飾的GNPs實(shí)現(xiàn)了靶向小鼠乳腺癌（4T1腫瘤）的PET顯像，唾液酸的修飾延長(zhǎng)了GNPs的血液循環(huán)時(shí)間，且通過(guò)抑制免疫應(yīng)答使得GNPs能夠逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（reticuloendothelial system，RES）的吞噬；此外，其還能主動(dòng)靶向凝集素，增加探針的腫瘤聚集，研究結(jié)果顯示，該探針具有其他GNPs幾乎2倍的腫瘤聚集和一半的脾臟聚集。Han等[28]制備出了124I標(biāo)記的黃體生成激素釋放激素修飾的金納米簇，其可靶向黃體生成激素釋放激素受體，從而用于肺癌的早期診斷。Zhao等[25]以1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四羧酸（DOTA）作為螯合劑，制備出了64Cu標(biāo)記的α黑素細(xì)胞刺激素肽偶聯(lián)的金納米籠，通過(guò)黑素皮質(zhì)素受體1介導(dǎo)其在腫瘤中的聚集。探針注射后24 h，腫瘤的攝取是非靶向探針的2倍多[（7.43±0.55）%ID/gvs.（3.40±0.34）%ID/g]，且黑色素瘤對(duì)該探針的攝取隨α黑素細(xì)胞刺激素肽綴合量的增加而升高，這有助于減少不良反應(yīng)。此外，Zhao等[16]將199Au摻入GNPs中，GNPs表面綴合D-Ala1-肽（D-Ala1-peptide T-amide）后可靶向C-C趨化因子受體5，還可降低肝臟攝取，改善生物分布，該探針在注射后24 h的血池滯留量約是非靶向探針的3倍，肝臟攝取減少約60%，靶向探針具有靈敏且特異性檢測(cè)三陰性乳腺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的潛力。Ocampo-García等[18]制備出的99Tcm-GNP-肽/甘露糖多聚體系統(tǒng)可特異性結(jié)合淋巴結(jié)巨噬細(xì)胞上的甘露糖受體，實(shí)現(xiàn)前哨淋巴結(jié)的檢測(cè)。該系統(tǒng)也可用于過(guò)表達(dá)胃泌素釋放肽受體的前列腺癌的靶向特異性顯像[29]。

小分子或肽等靶向分子修飾的GNPs有較好的前景。選擇合適的小分子或肽等靶向分子對(duì)提高納米探針的診斷特異度十分重要，且GNPs易于表面修飾不同的靶向分子，從而增加其在腫瘤中的聚集。

2.1.2.2 以單克隆抗體或適體為靶向分子的單模態(tài)分子影像探針

放射性核素標(biāo)記的單克隆抗體或適體功能化的GNPs結(jié)合了抗體或適體以及GNPs的特性，可用于腫瘤的靶向顯像和治療。研究結(jié)果表明，半衰期較長(zhǎng)的放射性核素（如89Zr）標(biāo)記的抗體[如靶向血管生成的抗CD105抗體、與表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptors，EGFR）競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的西妥昔單抗等]修飾的GNPs的T/NT較高，且與GNPs偶聯(lián)后，抗體依賴(lài)的腫瘤攝取和腫瘤靶向效率未受顯著影響[30-31]。然而，抗體的肝脾攝取較高，在與GNPs偶聯(lián)后，其肝脾攝取可能會(huì)進(jìn)一步升高，這對(duì)于其應(yīng)用于放射免疫顯像和治療會(huì)產(chǎn)生不利影響。適體由短DNA或RNA組成，沒(méi)有免疫原性，能夠特異性結(jié)合蛋白質(zhì)和其他靶標(biāo)。Melancon等[32]的研究結(jié)果表明，111In標(biāo)記的靶向EGFR的適體修飾的GNPs在人口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSC-19腫瘤）中的攝取比抗體修飾的GNPs高[（3.34±0.44）%ID/gvs.（1.62±0.37）%ID/g]。因此，相比于抗體，適體修飾具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，可替代抗體用于GNPs的特異性遞送。但是抗體和適體的制備成本較高，可能會(huì)使得其應(yīng)用受限。

每種靶向分子都有優(yōu)缺點(diǎn)，如單克隆抗體的分子量較大，雖然其對(duì)靶受體具有極高的特異性和親合力，但其免疫原性也很高；而抗體片段的分子量較小，且?guī)缀鯚o(wú)免疫原性，可以減少RES對(duì)GNPs的攝取并改善藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)；適體經(jīng)化學(xué)合成，有較高的特異性，且在體內(nèi)高度穩(wěn)定，無(wú)免疫原性；小分子和肽等靶向分子除了賦予GNPs靶向特異性外，還可能減少RES對(duì)GNPs的攝取并增強(qiáng)GNPs的血腦屏障穿透性，成本相對(duì)較低，不過(guò)某些靶向分子的特異性可能不及抗體和適體[33]。

2.1.3 多模態(tài)分子影像探針

在一種結(jié)構(gòu)中具有至少兩種納米材料的多組分納米顆粒具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，基于此可制備出多種成像模式（如MRI和核素顯像等）組合的分子影像探針。Yang等[34]制備出了一種抗EGFR親合小體修飾的64Cu標(biāo)記的金-氧化鐵異質(zhì)納米探針，其可提供EGFR陽(yáng)性腫瘤[如人表皮癌（A431腫瘤）]的靶向PET/光學(xué)/MRI多模態(tài)成像信息，定量PET圖像顯示，探針注射后4～48 h，腫瘤組織清晰可見(jiàn)，且T/NT較高，探針注射后24 h的腫瘤攝取達(dá)到峰值（4.6 %ID/g）。

GNPs也可被多種顯像劑功能化以實(shí)現(xiàn)多模態(tài)成像。Silva等[5]基于DOTA的衍生物三甲基2,2′,2″-（10-2（3-（三苯甲基硫基）丙酰胺）乙基）-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三苯甲基）三乙酸酯（TDOTA）對(duì)Gd3+和Ga3+有利的配位特性，制備出了鈴蟾肽（BBN）功能化的探針67Ga-GNP-Gd-BBN，其具有靶向過(guò)表達(dá)胃泌素釋放肽受體腫瘤的SPECT/MRI多模態(tài)成像的潛力。除了具有潛在的放射增敏作用外，68Ga、90Y、177Lu和165Er也可替代67Ga，實(shí)現(xiàn)多模態(tài)成像或診療一體化。此外，Tsoukalas等[35]利用釓螯合物涂覆的GNPs（Au＠DTDTPA）制備出了68Ga-cRGD-Au＠DTDTPA，其可靶向整合素αvβ3，研究結(jié)果顯示，該探針的腫瘤/肌肉比值從注射后1 h的3.71±0.22增加至2 h的4.69±0.09，可用于人惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（U87MG腫瘤）的PET/MRI雙模態(tài)成像。通過(guò)對(duì)GNPs修飾熒光分子，亦可構(gòu)建出核醫(yī)學(xué)/光學(xué)多模態(tài)靶向分子影像探針[10]。

GNPs自身即可實(shí)現(xiàn)光聲成像，其還有增強(qiáng)的X射線(xiàn)衰減特性，這使得單純放射性核素標(biāo)記的GNPs也可實(shí)現(xiàn)核素顯像與光聲成像或增強(qiáng)CT的多模態(tài)成像。Cheng等[8]制備出的64Cu標(biāo)記的RGD偶聯(lián)金三角錐納米顆粒（64Cu-cRGD-Au-tripods）的尺寸相對(duì)較小，其血液循環(huán)時(shí)間比非靶向探針長(zhǎng)，RES的攝取明顯減少，且具有潛在的肝腎清除特性，可實(shí)現(xiàn)靶向人惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（U87MG腫瘤）的PET/光聲成像雙模態(tài)成像，研究結(jié)果顯示，該探針注射24 h后的腫瘤攝取是非靶向探針的3倍多。有研究者設(shè)計(jì)了靶向分子功能化的基于聚酰胺-胺樹(shù)狀大分子/聚乙烯亞胺的納米平臺(tái)[樹(shù)狀大分子包裹的金納米顆粒（Au DENPs）或聚乙烯亞胺包裹的金納米顆粒（Au PENPs）]，其可實(shí)現(xiàn)SPECT顯像和對(duì)比增強(qiáng)CT顯像[2,36]。Xing等[2]基于耐久霉素（duramycin）可靶向凋亡細(xì)胞表面的磷脂酰乙醇胺的特性，制備出了99Tcm-duramycin-Au DENPs，其在腫瘤部位的SPECT信號(hào)強(qiáng)度和CT值明顯高于非靶向探針，SPECT信號(hào)強(qiáng)度在探針注射后8 h達(dá)到峰值，12 h內(nèi)均能獲得清晰的SPECT圖像，因此，其可用于化療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡的無(wú)創(chuàng)SPECT/CT雙模態(tài)成像，并評(píng)價(jià)患者的早期治療反應(yīng)。Li等[37]構(gòu)建了99Tcm標(biāo)記的FC131肽功能化的Au DENPs納米探針，并用于靶向趨化因子受體CXCR4過(guò)表達(dá)腫瘤的SPECT/CT雙模態(tài)成像。

基于一些放射性核素（如64Cu、198Au和124I等）標(biāo)記的GNPs，可制備出核醫(yī)學(xué)/切倫科夫發(fā)光成像（Cerenkov luminescence imaging，CLI）多模態(tài)分子探針[38]。有研究者基于DNA或單寧酸（TA）的放射化學(xué)標(biāo)記方法（有效增加納米顆粒上的碘負(fù)載量）以及形成金殼（提高體內(nèi)的放射化學(xué)穩(wěn)定性）的策略，分別制備出了具有高靈敏度和穩(wěn)定性的探針，即放射性核素嵌入的GNPs（radionuclide-embedded gold nanoparticles，RIe-GNPs）和124I-TA-Au＠GNPs[14-15]。Lee等[14]制備出了PEG-RIe-GNPs，在PET/CLI雙模態(tài)成像中，該探針在注射后1 h即可清楚地顯示前哨淋巴結(jié)，注射后6 h信號(hào)達(dá)到峰值，注射后24 h前哨淋巴結(jié)處仍然有顯著攝取，這表明PEGRIe-GNPs可以作為檢測(cè)前哨淋巴結(jié)的PET/CLI雙模態(tài)示蹤劑。該團(tuán)隊(duì)在后續(xù)的研究中，為了增強(qiáng)探針的腫瘤靶向性能，通過(guò)改變金殼的形狀制備出了PEG化碎片金殼-124I標(biāo)記金核的納米球（PEG-124I-Au＠AuCBs），其能夠被動(dòng)靶向小鼠乳腺癌（4T1腫瘤），實(shí)現(xiàn)PET/CLI雙模態(tài)成像，探針注射后1 h腫瘤顯像清晰，注射后24 h兩種信號(hào)在腫瘤病灶中依舊可見(jiàn)[38]。

總之，通過(guò)上述方法，放射性核素標(biāo)記的GNPs更易實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向以及多模態(tài)成像，從而彌補(bǔ)單一核素顯像分辨率相對(duì)較差等不足，提供優(yōu)于單一顯像的協(xié)同作用，將核素顯像的高靈敏度、可定量和無(wú)組織穿透限制等特點(diǎn)與MRI和光聲成像的空間分辨率較高以及CLI的成像速度快、無(wú)輻射和可實(shí)時(shí)等特點(diǎn)相結(jié)合，改善腫瘤的診斷方式。

2.2 在腫瘤診療一體化方面的應(yīng)用

GNPs在腫瘤治療中的應(yīng)用主要基于兩個(gè)方面，一是基于治療用放射性核素標(biāo)記的GNPs[3]，二是基于GNPs的特性，包括基于其光熱效應(yīng)進(jìn)行光熱治療[11,39]、GNPs作為治療物質(zhì)的遞送載體[9,40]、放射增敏劑[41]以及非病毒基因轉(zhuǎn)染載體轉(zhuǎn)染小干擾RNA（siRNA）和微小RNA（miRNA）等[42]。通常采用組合療法用于腫瘤的治療。

2.2.1 基于所標(biāo)記放射性核素自身的特點(diǎn)實(shí)現(xiàn)診療一體化

將治療用放射性核素（如131I、64Cu、177Lu以及103Pd等）標(biāo)記至GNPs表面以實(shí)現(xiàn)腫瘤的診療一體化。氯毒素（CTX）可穿透完整的血腦屏障并靶向膠質(zhì)瘤表面的MMP2，Zhao等[3]制備出的131I-Au PENPs-CTX能夠用于膠質(zhì)瘤的靶向SPECT/CT顯像及131I治療的診療一體化。Moeendarbari等[43]將103Pd包覆到中空GNPs上，可用于不可切除的實(shí)體瘤內(nèi)照射治療的診療一體化。Yook等[44]通過(guò)瘤內(nèi)注射帕尼單抗修飾的177Lu標(biāo)記的GNPs，實(shí)現(xiàn)了過(guò)表達(dá)EGFR腫瘤的診療一體化。此外，131I標(biāo)記的單克隆抗體功能化的GNPs可用于腫瘤的放射免疫治療[45]。

2.2.2 基于GNPs自身的光熱效應(yīng)和放射增敏作用實(shí)現(xiàn)診療一體化

基于GNPs的光熱治療是一種對(duì)正常組織損傷較小的非侵入性治療手段。Sun等[11]通過(guò)無(wú)螯合劑的標(biāo)記方法制備出了64Cu標(biāo)記的RGD偶聯(lián)紫外吸收峰約808 nm的金納米棒（RGD-[64Cu]GNR 808），其具有很高的靶向過(guò)表達(dá)整合素αvβ3腫瘤的能力以及PET引導(dǎo)下光熱治療的能力。GNPs還具有放射增敏作用，Yang等[46]制備出的cRGD＠GNPs-Gd99Tcm在SPECT/MRI引導(dǎo)下可增強(qiáng)過(guò)表達(dá)整合素αvβ3腫瘤的放療效果。Huang等[41]制備出的啞鈴狀PEG化的異質(zhì)硒化銅-GNPs由于強(qiáng)協(xié)同作用而具有更高的光熱轉(zhuǎn)換效率和更強(qiáng)的X射線(xiàn)衰減，從而表現(xiàn)出了顯著增強(qiáng)的放射增敏作用，其經(jīng)放射性核素標(biāo)記后，具有用于多模態(tài)成像（核素顯像/光聲成像/增強(qiáng)CT）以及放射光熱聯(lián)合治療的潛力。

2.2.3 作為治療物質(zhì)的遞送載體實(shí)現(xiàn)診療一體化

基于GNPs可構(gòu)建出具有刺激響應(yīng)性的納米探針，實(shí)現(xiàn)負(fù)載化療藥物的可控釋放，如pH敏感的藥物釋放[40,47]，Song等[47]制備出了由兩親性氧化鐵-金Janus納米顆粒（iron oxide-gold Janus nanoparticles，F(xiàn)e3O4-Au JNPs）自組裝形成的pH響應(yīng)性雙層囊泡，其能夠負(fù)載阿霉素（DOX），在酸性條件下可產(chǎn)生活性氧并釋放阿霉素，經(jīng)64Cu標(biāo)記后，可用于腫瘤的多模態(tài)成像（核素顯像/MRI/光聲成像）以及活性氧介導(dǎo)的治療和化療聯(lián)合治療。此外，放射性核素標(biāo)記的多組分金納米顆?；騿谓M分中空GNPs具有較好的藥物負(fù)載能力，能夠?qū)崿F(xiàn)近紅外光觸發(fā)的藥物釋放，實(shí)現(xiàn)化療-光熱聯(lián)合治療的腫瘤診療一體化。Xu等[39]利用介孔二氧化硅（MSN）涂覆在金納米棒（GNRs）的表面制備出了細(xì)菌樣介孔二氧化硅納米殼包覆的金納米棒（bGNR＠MSN），并構(gòu)建出了89Zr-bGNR＠MSN（DOX）-PEG，其阿霉素負(fù)載效率為40.9%（質(zhì)量比），光熱轉(zhuǎn)換效率為29.6%，該探針基于高滲透長(zhǎng)滯留效應(yīng)可高效被動(dòng)靶向小鼠乳腺癌（4T1腫瘤），攝取約為10 %ID/g，在PET/光聲成像的引導(dǎo)下，可實(shí)現(xiàn)聯(lián)合治療，且治療效果顯著增強(qiáng)。Cheng等[7]制備出的金/介孔二氧化硅雜化納米顆粒（GoMe）的光熱穩(wěn)定性較高，在重復(fù)近紅外光照射后仍保持光熱轉(zhuǎn)換能力，近紅外光照射DOX＠GoMe后可通過(guò)化療-光熱協(xié)同作用有效殺死腫瘤細(xì)胞，此外，64Cu標(biāo)記的GoMe可成功檢出臨床相關(guān)的自發(fā)性肺腫瘤。利用中空GNPs也可構(gòu)建出近紅外光觸發(fā)的化療-光熱聯(lián)合治療的診療一體化分子探針[9]。

GNPs也可作為將硼中子捕獲療法的硼遞送至腫瘤細(xì)胞的載體，Wu等[48]制備出了123I標(biāo)記的抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）抗體修飾的含硼的PEG化GNPs，探針注射12 h后，其在人N87胃癌異種移植瘤中的腫瘤/肌肉比值（12.02±0.94）明顯高于非靶向探針（1.91±0.17），可見(jiàn)其具有應(yīng)用于腫瘤診療一體化的潛力。

以上研究結(jié)果表明，放射性核素標(biāo)記的GNPs除了應(yīng)用于顯像外，還具有結(jié)合光熱治療和化療等多種治療方式的潛力，從而應(yīng)用于腫瘤的診療一體化。

3 小結(jié)與展望

放射性核素標(biāo)記的GNPs雖已被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)研究，但目前仍存在一些挑戰(zhàn)。第一，通常納米顆粒在體內(nèi)非特異性單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中顯著聚集，靶向納米探針也不例外。改變納米顆粒的尺寸、形狀、電荷和表面修飾等可影響其生物分布、細(xì)胞攝取、RES攝取以及血液循環(huán)時(shí)間[6,8,27]。第二，在基于單組分納米顆粒的分子探針中，當(dāng)靶向分子、功能性標(biāo)記部分以及藥物存在于同一納米顆粒表面時(shí)，其靶向能力、成像性能以及體內(nèi)分布可能會(huì)受到影響。在單組分納米顆粒上同時(shí)或依次修飾多種不同的配體，存在過(guò)程較復(fù)雜以及反應(yīng)的重現(xiàn)性較差等問(wèn)題[19,34]。第三，納米顆粒在體內(nèi)的安全性是其臨床應(yīng)用所面臨的重要問(wèn)題，目前還需要對(duì)其長(zhǎng)期積累、體內(nèi)排泄以及潛在毒性等進(jìn)一步評(píng)估，以了解其體內(nèi)行為和不良反應(yīng)。GNPs不良的生物降解性限制了其臨床轉(zhuǎn)化，但通過(guò)快速排泄有助于降低其在體內(nèi)潛在的長(zhǎng)期毒性，因此，可排泄的GNPs（如粒徑＜5 nm的GNPs具有潛在的腎清除特性，可降解的GNPs組裝體具有可被降解和清除的潛力）應(yīng)引起更多關(guān)注[6]。此外，有研究者指出，納米材料誘導(dǎo)的內(nèi)皮滲漏或可促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移[49]，這尚需進(jìn)一步研究。第四，通常認(rèn)為納米顆粒主要通過(guò)腫瘤血管中內(nèi)皮細(xì)胞之間的間隙（內(nèi)皮間間隙）被動(dòng)進(jìn)入腫瘤，但一項(xiàng)最新的研究結(jié)果表明，納米顆粒進(jìn)入實(shí)體瘤的主要機(jī)制可能是通過(guò)主動(dòng)的跨內(nèi)皮途徑（胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)），而非高滲透長(zhǎng)滯留效應(yīng)[50]，這為設(shè)計(jì)靶向腫瘤的納米顆粒提供了新思路。未來(lái)還需對(duì)其詳細(xì)機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步研究。

綜上，放射性核素標(biāo)記的GNPs在腫瘤診療中具有廣闊的應(yīng)用前景。未來(lái)的研究需要在如何進(jìn)一步改善其生物分布、提高腫瘤攝取、降低單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的攝取、可排泄的GNPs研發(fā)、使?jié)撛诘亩拘宰钚』胺派浠瘜W(xué)技術(shù)等方面給予更多關(guān)注[51]?；诩{米材料的多模態(tài)、多功能分子探針的發(fā)展可能會(huì)對(duì)疾病的診療產(chǎn)生巨大的影響。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開(kāi)展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明喬鵬鑫負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的收集與整理、綜述的撰寫(xiě)與修訂；蘭曉莉負(fù)責(zé)綜述的審閱、建議的提出；王寬垠負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的收集與整理、綜述的修訂；覃春霞負(fù)責(zé)命題的提出與設(shè)計(jì)、綜述的審閱與修訂。