2型糖尿病患者血清1，5－脫水葡萄糖醇與尿微量清蛋白的相關(guān)性

謝瑋，宋衛(wèi)華，趙枰（南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院＆南通市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇南通 226001）

糖尿病是一種以高血糖為臨床表現(xiàn)的內(nèi)分泌疾病［1］，多數(shù)患者對(duì)自己病情不夠重視，長(zhǎng)期處于慢性或間歇性高血糖狀態(tài)，易出現(xiàn)心腦血管疾病、腎病等糖尿病并發(fā)癥或合并癥。微血管損傷是糖尿病腎病的早期事件［2］，如果在尿微量清蛋白出現(xiàn)輕度異常時(shí)采取預(yù)防措施，輕度損傷大多可逆轉(zhuǎn)，血管損傷可延緩。但目前早期檢測(cè)、干預(yù)不足，多數(shù)出現(xiàn)微量清蛋白尿的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者在隨后的5 至10 年進(jìn)展為大量蛋白尿、腎功能衰竭。因此，對(duì)糖尿病患者是否發(fā)生微量清蛋白尿進(jìn)行檢測(cè)和早期干預(yù)非常必要。研究顯示，血清1，5－脫水葡萄糖醇（1，5-Anhydroglucitol，1，5-AG）可反映3～7 d 的血糖變化［3］，在血液中濃度相對(duì)穩(wěn)定［4］。當(dāng)血糖水平高于腎糖閾時(shí)，1，5-AG 可被葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)性抑制，導(dǎo)致血液中1，5-AG水平下降。因此，瞬時(shí)血糖增高可造成1，5-AG的排出量增加，1，5-AG水平下降，反映短期內(nèi)血糖漂移的幅度，對(duì)餐后血糖波動(dòng)尤為敏感，可用于糖尿病患者的臨床監(jiān)測(cè)［5］。本研究通過(guò)測(cè)定糖化血紅蛋白（HbA1c）水平控制良好與否的T2DM患者血清1，5-AG水平，比較尿微量清蛋白／肌酐比值（microalbuminuria／creatinine ratio，ACR）正常、異常組患者血清1，5-AG 水平變化，探討T2DM 患者血清1，5-AG水平與ACR是否具有相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 2019 年南通市第一人民醫(yī)院T2DM患者138例，男72 例，女66 例，年齡21～87歲，平均59歲。入選患者均符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017）版》的T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性腎病、腎病綜合征、血肌酐異常增高、貧血及糖尿病急性并發(fā)癥。

1.2 標(biāo)本采集與處理 采集研究對(duì)象清晨空腹靜脈血3 mL、2 mL 于促凝管、EDTA-K2抗凝管中，前者300×g離心10 min，用于血糖檢測(cè)，后者用于HbA1c檢測(cè)；留取研究對(duì)象晨尿10 mL，用于尿微量清蛋白、肌酐測(cè)定。

1.3 主要儀器與試劑 奧林帕斯AU5800 全自動(dòng)生化分析儀；Bio-Rad D10 糖化血紅蛋白分析儀及其配套試劑（Bio-Rad公司）；肌酐、葡萄糖試劑（藍(lán)怡科技公司）；1，5-AG 試劑（日本協(xié)和醫(yī)藥株式會(huì)社）；尿微量清蛋白試劑（寧波瑞源生物公司）。

1.4 指標(biāo)檢測(cè) 采用高效液相色譜法檢測(cè)HbA1c，酶法檢測(cè)肌酐，已糖激酶法檢測(cè)葡萄糖，酶法檢測(cè)1，5-AG，免疫比濁法尿檢測(cè)微量清蛋白。所有指標(biāo)室內(nèi)質(zhì)控均在控。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行。首先用Kolmogorov-SmirnovZ檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布的資料用表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，簡(jiǎn)單相關(guān)采用Pearson相關(guān)進(jìn)行分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

將HbA1c≤7.0%作為糖尿病患者的控制目標(biāo)，分為HbA1c≤7.0%組和HbA1c＞7.0%組，每組患者按ACR分為ACR異常組（比值≥29 mg／g）與ACR正常組（比值＜29 mg／g），對(duì)1，5-AG、HbA1c、空腹血糖進(jìn)行比較分析和相關(guān)性分析，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 ACR正常組、異常組血清1，5-AG、HbA1c和空腹血糖的比較

在HbA1c≤7%組中，ACR異常組血清1，5-AG水平低于ACR 正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；ACR異常組空腹血糖高于ACR 正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；ACR異常組和ACR 正常組HbA1c差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Pearson相關(guān)性分析顯示：血清1，5-AG 與ACR 呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.408，P＜0.01），與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.280，P＜0.05），與HbA1c 無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）；HbA1c與ACR無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。

在HbA1c＞7%組中，ACR正常組血清1，5-AG、HbA1c及空腹血糖與ACR 異常組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。Pearson 相關(guān)性分析顯示：血清1，5-AG、HbA1c 與ACR 均無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）；血清1，5-AG 與空腹血糖、HbA1c 均呈負(fù)相關(guān)（r分別為－0.521、－0.301，P均＜0.01）。

3 討論

糖尿病是以高血糖為主要臨床表現(xiàn)，慢性持續(xù)高血糖和血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病患者的組織器官損害尤為嚴(yán)重。血糖監(jiān)測(cè)是糖尿病治療過(guò)程中的重要事件，自我或動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)僅能反映即刻血糖，糖化清蛋白（反映2～3 周）和HbA1c（反映2～3 個(gè)月）是評(píng)估一段時(shí)間血糖水平的指標(biāo)，有可能存在高血糖的“檢測(cè)盲區(qū)”。動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)因持續(xù)性差等原因多用于臨床研究，不易普及。有學(xué)者指出，T2DM 患者在HbA1c 水平控制理想（≤7.0%）的狀態(tài)下，亦可能由于血糖異常波動(dòng)增加發(fā)生慢性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［6-7］。餐后及應(yīng)急情況下血糖異常波動(dòng)與糖尿病早期微血管損傷等密切相關(guān)［8］。隨著對(duì)血糖波動(dòng)的研究及監(jiān)測(cè)指標(biāo)的探索，有學(xué)者提出1，5-AG是反映血糖波動(dòng)和餐后血糖異常增高的一項(xiàng)獨(dú)特指標(biāo)［9］。1，5-AG 在體內(nèi)代謝極其穩(wěn)定，攝入量與尿中排泄量相對(duì)恒定使血液中1，5-AG濃度保持穩(wěn)定，只有當(dāng)血糖高于腎糖閾時(shí)，原尿中的葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)性抑制腎小管對(duì)1，5-AG 重吸收，造成1，5-AG排泄量增大，血液中1，5-AG 水平下降，可反映短期內(nèi)的血糖波動(dòng)幅度和控制情況，提示糖尿病相關(guān)的微血管病變［10-11］。

本研究結(jié)果顯示：HbA1c≤7%時(shí)ACR 異常組血清1，5-AG 水平低于正常組，血清1，5-AG 與ACR、空腹血糖呈負(fù)相關(guān)；而HbA1c＞7.0%時(shí)，血清1，5-AG 與空腹血糖、HbA1c 均呈負(fù)相關(guān)。2014 年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)糖尿病診治指南建議T2DM 患者應(yīng)該每年評(píng)估尿清蛋白排泄率，臨床上在評(píng)估尿清蛋白排泄率進(jìn)行尿微量清蛋白檢測(cè)時(shí)，建議結(jié)合病程考慮聯(lián)合檢測(cè)血清1，5-AG 水平。低水平的1，5-AG 與微量清蛋白尿相關(guān)可能是通過(guò)Akt／NF-κB途徑，1，5-AG可抑制炎癥性細(xì)胞因子的釋放和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，而波動(dòng)性的高血糖不僅降低了1，5-AG 水平，而且增加了誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，生成具有細(xì)胞毒性的超氧化物，影響細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致血管損傷，另一方面，增加了誘生型一氧化氮合酶高水平的誘生型一氧化氮合酶加劇了微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的損傷，導(dǎo)致尿微量清蛋白的發(fā)生。1，5-AG導(dǎo)致的Akt／NF-κB 途徑的炎癥反應(yīng)在微量清蛋白尿中發(fā)揮著重要作用［12-13］。

1，5-AG與HbA1c也有很好的相關(guān)性，能靈敏地反映糖尿病患者3～7 d的血糖控制情況，也能靈敏地反映患者空腹血糖控制情況［14］，尤其是日常血糖的異常漂移，如反應(yīng)性的急性高血糖期，可作為短期血糖波動(dòng)程度表現(xiàn)和餐后血糖漂移監(jiān)測(cè)的標(biāo)志物，彌補(bǔ)HbA1c不能反映血糖波動(dòng)的不足，在血糖監(jiān)測(cè)方面有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。T2DM 患者在血糖控制良好（HbA1c≤7.0%）的情況下，亦可能存在血糖異常波動(dòng)，血清1，5-AG 水平與血糖波動(dòng)和微量清蛋白尿相關(guān)。因此，建議利用1，5-AG來(lái)評(píng)估短期內(nèi)血糖波動(dòng)的程度，早期篩查微量清蛋白尿，延緩糖尿病慢性腎臟疾病的進(jìn)展。