蛋白S缺乏致雙下肢深靜脈血栓形成1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

賴珊珊，郭慶昕，饒華春（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬泉州市正骨醫(yī)院檢驗(yàn)科，福建泉州 362000）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是指血液在靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)、阻塞管腔，從而導(dǎo)致靜脈回流障礙的疾病，主要包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。VTE 是臨床三大血栓性疾病之一，復(fù)發(fā)率和致死率極高，早期診斷、規(guī)范治療對(duì)于降低VTE的病死率、改善預(yù)后尤為重要。VTE 發(fā)病的危險(xiǎn)因素包括獲得性和遺傳性兩類，而抗凝蛋白缺乏是我國(guó)VTE發(fā)病的主要遺傳性危險(xiǎn)因素，其中以蛋白S 缺乏的發(fā)病率最高［1］。遺傳性蛋白S缺乏癥患者發(fā)生DVT或PE的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的2～11 倍［2］。本文報(bào)道了1 例蛋白S 缺乏致雙下肢深靜脈血栓形成患者的臨床資料、診療過(guò)程，并對(duì)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，避免漏檢，并根據(jù)本病的特點(diǎn)制定個(gè)體化抗凝方案，更有效地幫助患者提高預(yù)后，降低致死率和致殘率。

1 臨床資料

患者男，24歲，于2019年12月31日就診我院?；颊呷朐呵?個(gè)月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左小腿、左足部腫脹、緊繃不適，就診所在區(qū)醫(yī)院，治療后（具體診療不詳）癥狀稍有好轉(zhuǎn)，但左下肢仍腫脹明顯。12 月6 日右小腿、右足部也相繼出現(xiàn)腫脹，性質(zhì)同前。入院查體：體溫36.4 ℃，脈搏99次／分鐘，呼吸20次／分鐘，血壓：121／82 mmHg（1 mmHg ＝0.133 Ka）；雙下肢膝關(guān)節(jié)以下腫脹（右側(cè)明顯），按之凹陷，皮膚紫暗、皮溫不高，雙足背動(dòng)脈搏動(dòng)無(wú)減弱?；颊呒韧鶡o(wú)血栓形成病史、也無(wú)特殊家族史，入院擬診：“雙下肢腫脹原因待查”。

2 診療經(jīng)過(guò)

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 血尿糞常規(guī)、生化全套、凝血四項(xiàng)、風(fēng)濕全套、紅細(xì)胞沉降率、C 反應(yīng)蛋白、抗凝血酶等均無(wú)明顯異常。纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）（參考區(qū)間內(nèi)＜5 μg／mL）、D－二聚體（D-dimer）（cut-off 值＜0.5 μg／mL FEU）在抗凝治療期間的動(dòng)態(tài)變化如圖1。

2.2 影像學(xué)檢查 雙下肢深靜脈多普勒超聲示（如圖2）：雙下肢深靜脈血栓形成（大部分至完全）。動(dòng)態(tài)心電圖示竇性心律，ST-T改變，但患者無(wú)胸悶、胸痛等不適，肺部平片未見明顯異常。

2.3 診斷與治療 結(jié)合患者病史、癥狀、體征及輔助檢查結(jié)果，“雙下肢深靜脈血栓栓塞”診斷成立。治療上予七葉皂甙、邁之靈活血、消腫，低分子肝素、利伐沙班抗凝等對(duì)癥支持治療。

為進(jìn)一步明確病因，外送蛋白C活性、游離型蛋白S活性、抗心磷脂抗體（ACA）、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體檢查，考慮到患者口服利伐沙班抗凝會(huì)導(dǎo)致狼瘡抗凝物（LA）假陽(yáng)性［3］，故未檢測(cè)LA。

外送結(jié)果顯示游離蛋白S活性＜16%（參考區(qū)間75.0%～130.0%），蛋白C活性137.7%（參考區(qū)間：70.0%～140.0%），ACA陰性，抗β2糖蛋白Ⅰ抗體陰性。

經(jīng)規(guī)律抗凝治療后，患者臨床癥狀明顯緩解，2020 年1月15日辦理出院，并于3月6日復(fù)診。復(fù)診當(dāng)日FDP 結(jié)果為0.78 μg／mL，D-dimer結(jié)果為0.16 μg／mL FEU；多普勒超聲顯示患者管腔逐漸再通，經(jīng)評(píng)估后建議延長(zhǎng)抗凝治療。為驗(yàn)證首次檢測(cè)游離型蛋白S 活性結(jié)果的可靠性，再次外送游離型蛋白S活性測(cè)定，檢測(cè)結(jié)果仍低于16%。

3 討論

蛋白S 是一種維生素K 依賴性的單鏈糖蛋白，主要由肝臟合成。在體內(nèi)約60%蛋白S 與C4b 結(jié)合蛋白（C4BP）結(jié)合，其余以游離蛋白形式循環(huán)，只有游離型蛋白S具有輔因子活性。活化的蛋白C（APC）在蛋白S輔助下加速滅活FⅤa和FⅧa；蛋白S可通過(guò)直接抑制FⅨa-FⅧa-Ca2＋－磷脂復(fù)合物和FⅩa-FⅤa-Ca2＋－磷脂復(fù)合物的活性來(lái)發(fā)揮抗凝作用；蛋白S可作為組織因子途徑抑制物（TFPI）的輔因子，通過(guò)促進(jìn)TFPI與FⅩa的相互作用從而抑制FⅩa活性［4］；此外，蛋白S還可以直接調(diào)節(jié)凝血因子，抑制FⅨa或者FⅨa與FⅧa形成的內(nèi)源性因子Ⅹ酶復(fù)合體，從而調(diào)節(jié)凝血與抗凝的平衡［5］。

本例患者為男性青年，從事電商工作，無(wú)明顯誘因情況下出現(xiàn)雙下肢深靜脈血栓。根據(jù)《易栓癥診斷中國(guó)專家共識(shí)》［6］建議存在發(fā)病年齡較輕（＜50歲）、特發(fā)性VTE（無(wú)誘因VTE）等情況的人群接受遺傳性易栓癥篩查；由于抗凝蛋白缺乏是中國(guó)人群最常見的遺傳性危險(xiǎn)因素，故首選篩查蛋白C活性、蛋白S活性和抗凝血酶，患者2次檢測(cè)游離蛋白S活性都低于16%。

蛋白S缺乏分為獲得性和遺傳性。獲得性因素見于血栓急性期［7］游離型蛋白S 活性下降；血栓形成過(guò)程中抗凝蛋白消耗性降低［8］；維生素K 缺乏、藥物、嚴(yán)重肝病、DIC［9］等，但是獲得性因素造成蛋白S 缺乏一般較為短暫且降低的幅度較遺傳性缺陷小，該患者無(wú)上述獲得性因素。遺傳性蛋白S缺乏癥是一種常染色體顯性遺傳性疾病，與位于3q11.2 的PROS1基因缺陷有關(guān)。到目前為止，人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)上更新的蛋白S基因突變共有444種，由于蛋白S基因結(jié)構(gòu)復(fù)雜且存在高度同源性基因，蛋白S 缺乏癥具有遺傳學(xué)異質(zhì)性［10-11］，故不將基因篩查作為此病確診的首選項(xiàng)目［12］，目前蛋白S 缺乏致DVT 的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、蛋白S定量及功能檢測(cè)［13］。血漿中游離蛋白S 活性水平受多種病理、生理影響，在單一時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)的游離蛋白S活性較低不應(yīng)直接診斷為遺傳性蛋白S缺陷［6］，至少需要2次不同時(shí)間點(diǎn)降低的測(cè)定值才能診斷［14］。將基因檢測(cè)結(jié)合表型診斷，則有助于判斷患者遺傳風(fēng)險(xiǎn)大小及制定個(gè)體化抗凝治療方案，以預(yù)防血栓的發(fā)生和復(fù)發(fā)［10-11］。

本次抗凝蛋白活性檢測(cè)采用凝固法，不同類型抗凝藥物治療會(huì)對(duì)檢測(cè)產(chǎn)生不同影響，如口服華法林期間送檢，會(huì)導(dǎo)致結(jié)果假性減低［15］，建議在停用華法林2～4 周后再檢測(cè)；肝素抗凝對(duì)檢測(cè)沒有干擾［16］；新型口服抗凝藥物的治療濃度升高則會(huì)導(dǎo)致蛋白S 活性測(cè)定假性升高，從而掩蓋蛋白S缺乏的真實(shí)狀態(tài)［17］，雖然本例患者住院及復(fù)診期間均口服利伐沙班抗凝，但兩次檢測(cè)結(jié)果都低于參考區(qū)間下限。

對(duì)于蛋白S缺乏致深靜脈血栓栓塞患者主要進(jìn)行抗凝治療。由于新型口服抗凝藥物治療此類疾病有較好療效［18］，有助于改善血栓狀態(tài)，穩(wěn)定抗凝蛋白水平［19］，且在安全性方面（即出血風(fēng)險(xiǎn)）優(yōu)于華法林［20］，故新型口服抗凝藥物不劣于甚或優(yōu)于肝素橋接華法林方案。一般情況下初發(fā)靜脈血栓栓塞患者建議抗凝治療3～6 個(gè)月，但是對(duì)于無(wú)明顯誘因首發(fā)靜脈血栓栓塞的患者，美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）目前的指南建議延長(zhǎng)抗凝時(shí)間［21］。本例患者經(jīng)口服利伐沙班抗凝治療3個(gè)月后，多普勒超聲顯示患者管腔逐漸再通，經(jīng)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)獲益比，建議延長(zhǎng)抗凝治療。

綜上所述，對(duì)于無(wú)明顯誘因、無(wú)家族史發(fā)生深靜脈血栓的年輕患者應(yīng)考慮易栓癥的可能，在排除其他獲得性血栓形成因素后，應(yīng)完善抗凝蛋白的相關(guān)檢查。目前臨床醫(yī)生對(duì)于蛋白S缺乏癥的認(rèn)識(shí)存在不足，以期通過(guò)本例報(bào)道為臨床診斷該疾病提供參考，避免漏診，并根據(jù)本病的特點(diǎn)制定個(gè)體化抗凝方案，更有效地幫助患者提高預(yù)后，降低致死率和致殘率。