不同劑量右美托咪定對(duì)紫紺型先天性心臟病患兒術(shù)后腎功能的保護(hù)作用

魏碧玉，劉 偉，高明龍，孫 立，劉永哲

隨著產(chǎn)前診斷、微創(chuàng)導(dǎo)管技術(shù)、圍術(shù)期重癥監(jiān)護(hù)及外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，紫紺型先天性心臟病(cyanotic congenital heart disease, CCHD)患兒的存活率顯著提高[1]。但是，由于心臟手術(shù)期間低體溫、低流量非搏動(dòng)性灌注、血管活性藥物的使用，以及術(shù)后低心排量綜合征、左心功能不全和嚴(yán)重心律失常的發(fā)生[2]，易造成患兒術(shù)后急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)，其發(fā)生率為15%～52%，尤其是體外循環(huán)(CPB)時(shí)間大于140 min的CCHD患兒AKI發(fā)生率更高。大量研究表明，AKI與高并發(fā)癥發(fā)生率和病死率密切相關(guān)[1,3]，嚴(yán)重影響患兒預(yù)后。右美托咪定(Dex)是一種選擇性的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，可通過抗炎、抗交感、減少細(xì)胞凋亡作用減輕患兒腎損傷[4]，但是以往國內(nèi)外研究僅比較對(duì)照組和干預(yù)組AKI的發(fā)生率，并未關(guān)注患兒早期腎功能變化。本研究通過比較不同劑量Dex組CCHD患兒敏感腎損傷標(biāo)志物尿中性粒細(xì)胞明膠蛋白酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(uNGAL)、血半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(bCys-C)和尿腎損傷分子-1(uKIM-1)的變化，探究不同劑量Dex對(duì)CCHD患兒早期腎功能的保護(hù)作用，以期為改善患兒預(yù)后提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年5月—2019年2月解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心接受CPB下心臟手術(shù)的CCHD患兒90例為研究對(duì)象。①納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤1歲；體質(zhì)量≥2.5 kg；所有入選對(duì)象監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。②排除標(biāo)準(zhǔn)：早產(chǎn)兒；肝、腎、肺、腦等重要器官疾??；術(shù)前肌酐>40 μmol/L[5]；術(shù)前有搶救病史；術(shù)中及術(shù)后出現(xiàn)重大并發(fā)癥，如死亡、心搏驟停、CPB脫機(jī)困難等。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為對(duì)照組、低劑量組和高劑量組，每組30例。3組性別、年齡、體質(zhì)量和先天性心臟病類型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究由解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，已在中國臨床研究注冊(cè)中心注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為ChiCTR1800019190。

表1 應(yīng)用不同劑量右美托咪定紫紺型先天性心臟病3組一般資料比較

1.2麻醉方法 CCHD患兒在病房建立靜脈通路，入手術(shù)室后連接監(jiān)護(hù)儀，常規(guī)監(jiān)測(cè)心率、平均動(dòng)脈壓、血氧飽和度和腦電雙頻指數(shù)。對(duì)照組靜脈泵注0.9%氯化鈉注射液，低劑量組和高劑量組于麻醉誘導(dǎo)前10 min靜脈泵注Dex 1 μg/kg負(fù)荷劑量，隨后分別以0.5和1 μg/(kg·h)速度泵注。麻醉誘導(dǎo)藥物為咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg、芬太尼10 μg/kg、羅庫溴銨1 mg/kg，患兒氣管插管后調(diào)節(jié)呼吸參數(shù)為：新鮮氣體流量2 L/min，潮氣量8～10 ml/kg，呼吸頻率35～40/min，吸呼比為1∶1.5，吸入氧濃度50%～90%，動(dòng)脈血二氧化碳分壓35～45 mmHg。超聲引導(dǎo)下行橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈穿刺測(cè)定動(dòng)脈壓、右側(cè)頸內(nèi)靜脈或股靜脈穿刺置入4.5Fr三腔中心靜脈導(dǎo)管測(cè)定中心靜脈壓。術(shù)后Dex按照術(shù)中劑量持續(xù)泵注至患兒血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)、準(zhǔn)備氣管拔管前，若用藥過程中出現(xiàn)心動(dòng)過緩(心率<100/min)則靜脈注射阿托品0.02 mg/kg，必要時(shí)停止泵注Dex。麻醉維持采用靜吸復(fù)合麻醉，吸入1%～2%七氟烷，根據(jù)手術(shù)進(jìn)程與血流動(dòng)力學(xué)情況追加咪達(dá)唑侖、芬太尼和羅庫溴銨。圍術(shù)期根據(jù)血壓水平，泵注腎上腺素和多巴胺。手術(shù)結(jié)束后進(jìn)一步監(jiān)護(hù)治療。手術(shù)由同一組醫(yī)生負(fù)責(zé)，并采用相同的CPB管道及藥物。術(shù)后給予0.2～0.3 μg/(kg·h)的芬太尼止痛。

1.3觀察指標(biāo) 比較3組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)，包括CPB時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中最低體溫、術(shù)中尿量情況。在氣管插管后(T1)、超濾結(jié)束后(T2)、CPB結(jié)束后3 h(T3)、CPB結(jié)束后8 h(T4)、CPB結(jié)束后24 h(T5)收集血液、尿液標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)并記錄各組uNGAL、bCys-C、uKIM-1水平，以及術(shù)后7 d的血肌酐值。2歲以下兒童血肌酐正常范圍35～40 μmol/L，根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織推薦的標(biāo)準(zhǔn)，符合以下情況之一即可診斷為AKI：①48 h內(nèi)血肌酐增高≥26.5 μmol/L；②確認(rèn)或推測(cè)7 d內(nèi)血肌酐的增高值為基礎(chǔ)值的1.5倍。根據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算各組術(shù)后AKI的發(fā)生率，術(shù)后隨訪和標(biāo)本采集由同一位麻醉醫(yī)生進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較 3組CPB時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中最低體溫比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但低劑量組術(shù)中尿量顯著高于對(duì)照組和高劑量組(P<0.05)。見表2。

表2 應(yīng)用不同劑量右美托咪定紫紺型先天性心臟病3組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較

2.2不同時(shí)間點(diǎn)uNGAL水平比較 重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，不同組別和時(shí)間的交互效應(yīng)對(duì)CCHD患兒uNGAL水平的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。組內(nèi)比較顯示，對(duì)照組uNGAL水平在T3～T5時(shí)顯著高于T1和T2(P<0.01)；低劑量組和高劑量組uNGAL水平在T1～T5時(shí)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。組間比較顯示，低劑量組和高劑量組uNGAL水平在T1、T2時(shí)與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在T3～T5時(shí)均較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)；高劑量組uNGAL水平在T1～T5時(shí)與低劑量組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 應(yīng)用不同劑量右美托咪定紫紺型先天性心臟病3組不同時(shí)間點(diǎn)uNGAL水平比較

2.3不同時(shí)間點(diǎn)bCys-C水平比較 重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，不同組別和時(shí)間交互效應(yīng)對(duì)CCHD患兒bCys-C水平的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。組內(nèi)比較顯示，對(duì)照組bCys-C水平在T3～T5時(shí)顯著高于T2，在T4和T5時(shí)顯著高于T1和T3(P<0.05，P<0.01)；低劑量組和高劑量組bCys-C水平在T4時(shí)高于T2和T3(P<0.05，P<0.01)；低劑量組bCys-C水平在T5時(shí)低于T4(P<0.01)；而高劑量組bCys-C水平在T5時(shí)高于T2(P<0.05)；3組內(nèi)其余不同時(shí)間bCys-C水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。組間比較顯示，低劑量組和高劑量組bCys-C水平在T1～T3時(shí)與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；低劑量組bCys-C水平在T4和T5時(shí)較對(duì)照組均顯著降低(P<0.05)；高劑量組bCys-C水平在T5時(shí)較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)，在T4時(shí)與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 應(yīng)用不同劑量右美托咪定紫紺型先天性心臟病3組不同時(shí)間點(diǎn)bCys-C水平比較

2.4不同時(shí)間點(diǎn)uKIM-1水平比較 重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，不同組別和時(shí)間相互效應(yīng)對(duì)CCHD患兒uKIM-1水平的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。組內(nèi)比較顯示，對(duì)照組uKIM-1水平在T3～T5時(shí)均顯著高于T1和T2，在T4和T5時(shí)顯著高于T3(P<0.01)；3組其余不同時(shí)間uKIM-1水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。組間比較顯示，低劑量組和高劑量組uKIM-1水平在T1和T2時(shí)與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在T3～T5時(shí)較對(duì)照組均顯著降低(P<0.05)；高劑量組uKIM-1水平在T1～T5時(shí)與低劑量組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 應(yīng)用不同劑量右美托咪定紫紺型先天性心臟病3組不同時(shí)間點(diǎn)uKIM-1水平比較

2.5AKI發(fā)生率比較 對(duì)照組發(fā)生AKI 10例，發(fā)生率為33.33%；低劑量組發(fā)生AKI 3例，發(fā)生率為10.00%；高劑量組發(fā)生AKI 3例，發(fā)生率為10.00%。低劑量組、高劑量組AKI發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，而低劑量組與高劑量組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。另外，3組在圍術(shù)期均未觀察到Dex相關(guān)的心血管并發(fā)癥，如心動(dòng)過緩等。

3 討論

AKI是CCHD患兒CPB術(shù)后的常見并發(fā)癥，能夠顯著延長患兒機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間，嚴(yán)重影響預(yù)后，尚無有效的治療方法[6-8]。有研究表明，圍術(shù)期使用Dex的CCHD患兒在術(shù)后24 h內(nèi)尿量增加，血肌酐顯著下降[9]，但是CCHD患兒圍術(shù)期使用Dex對(duì)早期腎損傷標(biāo)志物影響的報(bào)道少見，本研究通過比較不同劑量Dex對(duì)0～1歲CCHD患兒uNGAL、bCys-C、uKIM-1水平的影響，發(fā)現(xiàn)CCHD患兒心臟手術(shù)圍術(shù)期持續(xù)靜脈泵注Dex 0.5 μg/(kg·h)時(shí)，uNGAL、bCys-C、uKIM-1水平在CPB結(jié)束后24 h內(nèi)顯著降低，早期腎功能損傷明顯減輕，且術(shù)后7 d內(nèi)AKI的發(fā)生率明顯降低。

以往研究表明，年齡小于1歲的先天性心臟病患兒手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)≥4，CPB時(shí)間>140 min是術(shù)后AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。本研究控制術(shù)中主要危險(xiǎn)因素，研究Dex對(duì)腎功能的影響，發(fā)現(xiàn)低劑量組尿量顯著高于對(duì)照組和高劑量組。Dex可抑制抗利尿激素釋放、抑制交感神經(jīng)使腎動(dòng)脈擴(kuò)張?jiān)黾幽I小球?yàn)V過率，從而增加尿量，減輕患兒腎損傷[9]。而以往對(duì)180例先天性心臟病患兒持續(xù)輸注Dex 0.5 μg/(kg·h)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患兒術(shù)中尿量顯著增加[10]，本研究與該研究結(jié)果相似。

血肌酐和尿量是傳統(tǒng)的腎損傷標(biāo)志物，但不是敏感、可靠的腎功能指標(biāo)，血肌酐濃度受性別、年齡、體質(zhì)量及飲食的影響，且腎小球?yàn)V過率下降50%才會(huì)出現(xiàn)升高，尿量受內(nèi)分泌及利尿劑的影響較大[11]。目前，uNGAL、bCys-C、uKIM-1是敏感的早期腎損傷標(biāo)志物，可用于AKI預(yù)測(cè)及診斷[12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CCHD患兒術(shù)后24 h內(nèi)低劑量組、高劑量組uNGAL、bCys-C、uKIM-1顯著低于對(duì)照組。

腎小管上皮細(xì)胞分泌少量NGAL，缺血性腎損傷發(fā)生后2 h，腎臟大量表達(dá)NGAL，并被釋放到尿液和血液中，uNGAL升高可作為AKI的診斷標(biāo)志物[13]。以往多項(xiàng)研究表明，持續(xù)泵注Dex 0.5 μg/(kg·h)至術(shù)后24 h能夠?qū)υ缙谀I功能起到保護(hù)作用，Dex組uNGAL水平在術(shù)后24 h顯著降低[14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組uNGAL水平在T3時(shí)顯著高于T1時(shí)，在T5時(shí)達(dá)到最高；低劑量組和中劑量組uNGAL水平在T3～T5時(shí)顯著低于對(duì)照組，與以往研究得出了一致的結(jié)果。

血液循環(huán)中Cys-C僅經(jīng)過腎小球?yàn)V過在近曲小管重吸收后被完全代謝分解，且不受性別、年齡及飲食的影響，是反映腎小球?yàn)V過率變化的理想內(nèi)源性標(biāo)志物，在缺血性腎損傷后2～4 h升高[15]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3組bCys-C水平在T4時(shí)均顯著升高，但是低劑量組和高劑量組在T5時(shí)回到基線值，而對(duì)照組在T5時(shí)則顯著升高；低劑量組和高劑量組bCys-C水平T5時(shí)顯著低于對(duì)照組。

KIM-1是近曲小管上皮細(xì)胞的一種跨膜糖蛋白，在近曲小管受損后表達(dá)明顯增強(qiáng)，uKIM-1在腎臟損傷4～6 h可出現(xiàn)升高[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組uKIM-1水平在T3～T5時(shí)顯著高于基線值，但是低劑量組和高劑量組T3～T5時(shí)與基線值相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；低劑量組和高劑量組uKIM-1水平T3～T5時(shí)均顯著低于對(duì)照組。

上述結(jié)果顯示，Dex可以有效降低早期腎損傷標(biāo)志物，減輕CCHD患兒的早期腎損傷，本研究比較3組AKI發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，低劑量組和高劑量組AKI發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，且沒有出現(xiàn)心動(dòng)過緩等并發(fā)癥。

腎臟血流豐富，側(cè)支循環(huán)少，需氧量高，腎功能儲(chǔ)備少，CPB、手術(shù)失血、麻醉使腎臟成為易受缺血/再灌注損傷的器官[17]。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是腎缺血/再灌注損傷的重要環(huán)節(jié)，大量研究表明，Dex通過抗氧化應(yīng)激、抗炎、抑制細(xì)胞凋亡和抗交感神經(jīng)活性等多種途徑發(fā)揮腎保護(hù)作用[9,18]，降低了早期腎損傷標(biāo)志物，對(duì)CCHD患兒的腎臟保護(hù)及預(yù)后改善具有重大意義。

AKI是小兒心臟手術(shù)的常見并發(fā)癥，能夠增加病死率，目前尚無有效的治療方法。本研究結(jié)果表明在CCHD患兒圍術(shù)期持續(xù)靜脈泵注Dex 0.5 μg/(kg·h)可對(duì)術(shù)后AKI起到良好的預(yù)防作用，是改善患兒預(yù)后的重要措施。