前列腺素E1聯(lián)合氫溴酸山莨菪堿治療缺血性糖尿病足的臨床效果觀察

徐艷榮，尚宏博，秦曉麗

糖尿病足是糖尿病常見、嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)病率約占糖尿病總數(shù)的15%，其中約22%的患者面臨截肢，且病死率可達(dá)11%[1]。糖尿病足的發(fā)病原因及機(jī)制復(fù)雜，以缺血性糖尿病足(ischemia diabetic foot, IDF)最為常見，占比約75%，具有難以治愈的特點(diǎn)[2]。目前，臨床對(duì)IDF尚缺乏特效針對(duì)性治療方案，多強(qiáng)調(diào)在控制代謝的基礎(chǔ)上使用抗血小板、抗凝及擴(kuò)血管藥物治療，以緩解肢體疼痛、促進(jìn)創(chuàng)面愈合、改善生活質(zhì)量及降低截肢風(fēng)險(xiǎn)為主要治療目標(biāo)[3]。前列腺素E1屬于擴(kuò)血管藥物，是當(dāng)前治療糖尿病下肢動(dòng)脈病變最主要的藥物，但在緩解疼痛及促進(jìn)潰瘍愈合方面的作用并不理想[4]。氫溴酸山莨菪堿是能夠阻斷M膽堿受體的抗膽堿藥物，具有改善微循環(huán)、鎮(zhèn)痛等作用。部分研究發(fā)現(xiàn)，氫溴酸山莨菪堿能夠促進(jìn)糖尿病足患者的疼痛緩解及潰瘍愈合[5]。本研究使用前列腺素E1聯(lián)合氫溴酸山莨菪堿治療IDF，以期為本病的臨床治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年6月—2020年10月在我院接受保守治療的IDF患者為研究對(duì)象，共入選132例。按照治療方法不同分為觀察組與對(duì)照組，每組66例。兩組的性別、年齡、糖尿病病程、IDF病程、Wagner分級(jí)、側(cè)別及并發(fā)癥情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。所有入選患者自愿且知情，均簽署知情同意書；本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)通過。

表1 采用不同方法治療缺血性糖尿病足兩組的一般資料比較

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《糖尿病足規(guī)范化診療手冊(cè)》[6]對(duì)IDF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病史結(jié)合CT血管造影、數(shù)字減影血管造影等檢查確診；②Wagner分級(jí)為1～3級(jí)；③患側(cè)踝肱指數(shù)(ABI)≥0.5；④無糖尿病急性并發(fā)癥，如酮癥酸中毒等；⑤年齡45～75歲。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①病情嚴(yán)重，不宜接受保守治療或預(yù)計(jì)保守治療無效，具有明確外科手術(shù)指征者；②神經(jīng)變性、骨質(zhì)變性、肌腱變性等所致糖尿病足；③合并原發(fā)性周圍血管疾病者，如主動(dòng)脈夾層、動(dòng)脈瘤、靜脈血栓形成、下肢靜脈曲張等；④合并腦出血或具有出血傾向者；⑤合并嚴(yán)重心、腦、肝、肺等臟器功能障礙者；⑥合并精神、神經(jīng)疾病等不宜開展臨床試驗(yàn)者；⑦妊娠期或產(chǎn)褥期婦女。

1.3治療方法

1.3.1基礎(chǔ)治療：兩組均給予常規(guī)治療，包括糖尿病及IDF相關(guān)健康教育，鼓勵(lì)改善生活方式(戒煙、抬高患肢、適當(dāng)限制足部活動(dòng)等)，針對(duì)高血壓、高脂血癥給予降壓、調(diào)脂治療，合并營養(yǎng)不良者給予營養(yǎng)支持，維持血清白蛋白>35 g/L。參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]給予嚴(yán)格降糖治療，控制空腹血糖為4.6～8.5 mmol/L，餐后2 h血糖為7.2～13.4 mmol/L。無禁忌證情況下，口服阿司匹林75～100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d抗凝治療；心房顫動(dòng)高?；蚝喜⑿姆款潉?dòng)者，給予利伐沙班2.5 mg口服，2/d。

1.3.2創(chuàng)面治療：創(chuàng)面每日采用過氧化氫、0.9%氯化鈉注射液序貫沖洗，清除創(chuàng)面壞死組織，給予胰島素8 U+慶大霉素80 mg+0.9%氯化鈉注射液20 ml混勻后局部濕敷，加蓋凡士林紗布，以繃帶包扎，定期換藥。對(duì)于潰瘍、壞疽或有膿性分泌物者，先予以廣譜抗生素及抗厭氧菌藥物治療，獲得細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果后改為敏感抗生素治療。

1.3.3對(duì)照組：在上述治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予前列腺素E1脂微球制劑前列地爾注射液(北京泰德制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：180502，規(guī)格：1 ml∶5 μg)10 μg加入0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注，1/d，用藥14～21 d后序貫給予貝前列素鈉片(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：180601，規(guī)格：20 μg)20～40 μg口服，2～3/d。治療8周后評(píng)價(jià)療效。

1.3.4觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，觀察組聯(lián)合氫溴酸山莨菪堿注射液(成都第一制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：180602，規(guī)格：1 ml∶20 mg)10 mg經(jīng)股動(dòng)脈加壓灌注，隔日1次，15 d后改為局部濕敷(與胰島素及慶大霉素等混合)。治療8周后評(píng)價(jià)療效。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1創(chuàng)面觀察：觀察并記錄創(chuàng)面肉芽組織開始出現(xiàn)時(shí)間，即創(chuàng)面分泌物減少，創(chuàng)面平淺且呈鮮紅色，肉眼可見細(xì)顆粒狀組織生長；分別于治療前及治療2、8周后，采用數(shù)碼相機(jī)拍攝創(chuàng)面照片，采用version 1.46 NIH Image醫(yī)學(xué)圖像分析軟件分析并計(jì)算紅腫范圍及創(chuàng)面面積。

1.4.2血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)：治療前及治療8周后，采用multi/super Dopplex Ⅱ超聲多普勒血流探測(cè)儀(英國Huntleigh Healthcare，探頭頻率8 MHz)測(cè)定足背動(dòng)脈血管內(nèi)徑、血流量、搏動(dòng)指數(shù)(PI)；測(cè)量踝動(dòng)脈壓和肱動(dòng)脈壓，計(jì)算ABI=踝動(dòng)脈壓/肱動(dòng)脈壓，ABI正常值為≥0.97。

1.4.3血液指標(biāo)：治療前及治療8周后，空腹8～10 h，于次日清晨采集空腹靜脈血3.0 ml，室溫靜置30 min后，3000 r/min離心15 min，分離上清液，置于-20℃冰箱中保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管內(nèi)皮素-1(ET-1)和血管細(xì)胞黏附因子-1(VCAM-1)。

1.4.4臨床評(píng)分：治療前及治療8周后，采用數(shù)字疼痛評(píng)分法(NPRS)[8]評(píng)價(jià)患者靜息疼痛情況，總分0～10分，0分為無痛，10分為劇痛，得分越高則疼痛的程度越嚴(yán)重。采用糖尿病患者生存質(zhì)量特異性量表(DSQL)[9]評(píng)價(jià)患者的生存質(zhì)量，量表涉及生理、心理、社會(huì)、治療4個(gè)方面共27個(gè)條目，單個(gè)條目按Likert 5級(jí)評(píng)價(jià)得分為1～5分，總分27～135分，得分越高表示生存質(zhì)量越低。量表評(píng)分半信度系數(shù)為0.91。

1.4.5安全性評(píng)價(jià)：記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，常規(guī)測(cè)定肝腎功能指標(biāo)評(píng)價(jià)安全性。

1.5臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①臨床治愈：創(chuàng)面完全愈合，靜息痛、間歇性跛行等癥狀完全消失，膚色、皮膚溫度恢復(fù)正常，足背動(dòng)脈搏動(dòng)及彩色多普勒檢查血量恢復(fù)正常；②顯效：創(chuàng)面縮小≥1/2，有新生肉芽出現(xiàn)，分泌物明顯減少，臨床癥狀明顯減輕，膚色及皮膚溫度接近正常，足背動(dòng)脈搏動(dòng)、彩色多普勒檢查血量明顯改善；③有效：創(chuàng)面縮小<1/2，疼痛等自覺癥狀有所好轉(zhuǎn)，但膚色、皮膚溫度、足背動(dòng)脈搏動(dòng)等情況改善不明顯，仍需繼續(xù)治療；④無效：創(chuàng)面無變化甚至擴(kuò)大，分泌物無明顯減少甚至增多，膚色、皮膚溫度、足背動(dòng)脈搏動(dòng)等情況無改善甚至加重?？傆行?(臨床治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 采用不同方法治療缺血性糖尿病足兩組的臨床療效比較[例(%)]

2.2治療前后紅腫范圍及創(chuàng)面面積比較 觀察組創(chuàng)面肉芽出現(xiàn)時(shí)間為(8.15±1.03)d，對(duì)照組為(11.02±1.49)d；觀察組創(chuàng)面肉芽出現(xiàn)時(shí)間短于對(duì)照組(P<0.01)。治療前，兩組的紅腫范圍及創(chuàng)面面積比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2和8周后，兩組紅腫范圍及創(chuàng)面面積均較治療前減小，且觀察組小于對(duì)照組(P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療缺血性糖尿病足兩組治療前后紅腫范圍及創(chuàng)面面積比較

2.3治療前后足背動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較 治療前，兩組足背動(dòng)脈血管內(nèi)徑、血流量、PI及ABI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組足背動(dòng)脈血管內(nèi)徑、血流量、PI及ABI均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.01)。見表4。

表4 采用不同方法治療缺血性糖尿病足兩組治療前后足背動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較

2.4治療前后IL-6、TNF-α、VCAM-1、ET-1比較 治療前，兩組血清IL-6、TNF-α、VCAM-1、ET-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清IL-6、TNF-α、VCAM-1、ET-1水平均較治療前降低，且觀察組均低于對(duì)照組(P<0.01)。見表5。

表5 采用不同方法治療缺血性糖尿病足兩組治療前后血清IL-6、TNF-α、VCAM-1、ET-1比較

2.5治療前后NPRS及DSQL評(píng)分比較 治療前，兩組NPRS及DSQL評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組NPRS及DSQL評(píng)分均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)。見表6。

2.6安全性評(píng)價(jià) 兩組治療后肝腎功能未見明顯變化。用藥期間僅對(duì)照組發(fā)生低血糖1例，其余患者均未見與治療明顯相關(guān)的不良反應(yīng)。

表6 采用不同方法治療缺血性糖尿病足兩組治療前后NPRS及DSQL評(píng)分比較分)

3 討論

糖尿病足的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前主要認(rèn)同缺血病變、神經(jīng)病變、局部感染3種學(xué)說，而物理或機(jī)械性刺激是其發(fā)生的主要啟動(dòng)因素[10]。IDF是最為常見的糖尿病足類型，IDF又可由血管動(dòng)脈粥樣硬化所致血流量降低、創(chuàng)面血管生成減少兩種途徑誘發(fā)，而上述兩種途徑均與血管內(nèi)皮損傷、凝血機(jī)制亢進(jìn)和抗凝機(jī)制低下、血液流變學(xué)異常、血小板聚集與黏附等關(guān)系密切[11]。因此，在常規(guī)內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上，使用抗凝、擴(kuò)血管藥物是遏制IDF潰瘍及壞死、降低截肢風(fēng)險(xiǎn)的有效手段。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，提示觀察組治療方案能夠更好地提高IDF療效。另外，治療2、8周后，兩組的紅腫范圍及創(chuàng)面面積均較治療前減小，而觀察組小于對(duì)照組，說明前列腺素E1聯(lián)合氫溴酸山莨菪堿治療能夠更好地促進(jìn)IDF患者創(chuàng)面愈合。前列腺素E1可抑制去甲腎上腺素的釋放，調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞的鈣離子平衡，起到舒張平滑肌的作用。同時(shí)，前列腺素E1還可激活血小板膜的腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷生成，并抑制血栓素的釋放，發(fā)揮擴(kuò)血管和抑制血小板黏附、聚集的作用，可改善微循環(huán)狀態(tài)[12]。前列腺素E1脂微球載體制劑能夠有效減少前列腺素E1被肺滅活，較常規(guī)前列腺素E1粉針劑具有更高的血藥濃度，可更好地改善疼痛、感覺異常等癥狀[13]。氫溴酸山莨菪堿具有改善微循環(huán)作用，其抗乙酰膽堿作用可有效舒張血管，還可調(diào)節(jié)血管張力，激活并增強(qiáng)微動(dòng)脈的自律運(yùn)動(dòng)，增加組織血液灌注量，減少缺血性損傷[14]。同時(shí)，其還可解聚附壁和聚集的血細(xì)胞、血小板，抑制血小板聚集和血栓素的合成，降低血液黏度，減少微血栓。此外，氫溴酸山莨菪堿還可清除氧自由基，抑制細(xì)胞氧化損傷，從而緩解水腫，對(duì)于IDF患者而言，山莨菪堿可降低微血管通透性，減輕實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷及滲出[15]。本研究采用經(jīng)股動(dòng)脈穿刺給藥可獲得較高的血藥濃度，且藥效持久，充分促進(jìn)患肢側(cè)支循環(huán)的建立；序貫局部濕敷更有利于促進(jìn)創(chuàng)面局部微循環(huán)的改善及肉芽組織生長，抑制創(chuàng)面滲出并促進(jìn)愈合，故觀察組的創(chuàng)面肉芽出現(xiàn)時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短。

血流動(dòng)力學(xué)異常是IDF主要的病理特征之一，其中ABI是評(píng)價(jià)動(dòng)脈硬化程度的敏感指標(biāo)，也是診斷IDF的重要指標(biāo)[16]。文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)，IDF患者存在不同的足背動(dòng)脈血管病變，主要表現(xiàn)為管腔狹窄、管壁硬化、血流充盈度降低、血流速度減緩等[17]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后足背動(dòng)脈血管內(nèi)徑、血流量、PI及ABI較治療前均有不同程度的升高，而觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示前列腺素E1聯(lián)合氫溴酸山莨菪堿治療IDF能夠有效擴(kuò)張足背動(dòng)脈，改善血流動(dòng)力學(xué)和下肢血液循環(huán)，這對(duì)緩解患者的動(dòng)脈硬化、促進(jìn)創(chuàng)面愈合具有積極意義。IL-6及TNF-α均被證實(shí)與胰島素抵抗、血管病變密切相關(guān)，二者過表達(dá)均可刺激大量炎性細(xì)胞因子釋放而延遲創(chuàng)面愈合，參與IDF的發(fā)生及發(fā)展[18]。ET-1是一種調(diào)節(jié)血管收縮及血管重塑的重要因子，其高表達(dá)是血管內(nèi)皮損傷、血液高凝、微血栓形成的危險(xiǎn)因素[19]。VCAM-1是免疫球蛋白的超家族成員之一，可結(jié)合白細(xì)胞表面的整合素而誘導(dǎo)白細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附、聚集并形成微栓子，導(dǎo)致血管阻塞，被證實(shí)為糖尿病足的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。持續(xù)糖代謝紊亂、炎癥、感染、微血管病變等相互影響、相互作用，導(dǎo)致血細(xì)胞理化特性改變，增加血小板聚集、黏附及微血栓形成，加之血管內(nèi)皮細(xì)胞受損等，導(dǎo)致肢端缺血、缺氧、水腫，最終發(fā)展為IDF[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后血清IL-6、TNF-α、VCAM-1、ET-1水平均明顯降低，而觀察組低于對(duì)照組，提示前列腺素E1與氫溴酸山莨菪堿聯(lián)用能夠減輕IDF患者的炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷，從而阻滯病變進(jìn)展，改善臨床預(yù)后。曾燁等[22]學(xué)者認(rèn)為，氫溴酸山莨菪堿可促進(jìn)內(nèi)毒素排出，減輕炎癥反應(yīng)，并提高細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)炎癥消退，從而促進(jìn)糖尿病足患者的創(chuàng)面愈合，本研究結(jié)論與之基本一致。本研究還顯示，觀察組治療后NPRS、DSQL評(píng)分降低較對(duì)照組更為明顯，證實(shí)前列腺素E1與氫溴酸山莨菪堿聯(lián)用更有利于減輕IDF相關(guān)性疼痛，改善生活質(zhì)量，這也是防治IDF的主要目標(biāo)之一。

綜上所述，前列腺素E1聯(lián)合氫溴酸山莨菪堿治療IDF具有良好效果，可發(fā)揮抗凝、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等多重作用，并促進(jìn)創(chuàng)面愈合，減輕IDF相關(guān)性疼痛，提高患者的生活質(zhì)量，且用藥安全性良好。但本研究只選取了IDF患者，缺乏對(duì)神經(jīng)性及其他因素所致糖尿病足的觀察，且樣本量及臨床數(shù)據(jù)有限，未來研究還需收集不同類型糖尿病足病例并豐富檢驗(yàn)指標(biāo)，以補(bǔ)充糖尿病足防治研究數(shù)據(jù)庫。