ERCP聯(lián)合EST治療的膽管梗阻患者術(shù)后發(fā)生急性胰腺炎危險因素分析

宛星宇，毛屏，趙晟南，柳青峰

中國醫(yī)科大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科，沈陽110000

近年來，經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）聯(lián)合乳頭括約肌切開術(shù)（EST）已經(jīng)成為治療膽總管結(jié)石及膽道相關(guān)疾病的重要手段，相比較于傳統(tǒng)開放手術(shù)，此種術(shù)式對患者的創(chuàng)傷更小，恢復(fù)及住院時間更短。研究［1］顯示，EST 作為當(dāng)前最常應(yīng)用的取石手段之一，對于數(shù)量較少、體積較小的肝外膽管結(jié)石患者可以縮短手術(shù)時間、提高一次取石成功率。但EST 造成的熱灼傷極易引起Oddi 括約肌功能障礙，一旦損傷胰管括約肌，導(dǎo)致胰液排出障礙、胰液反流甚至胰液外滲，將大大增加術(shù)后胰腺炎的患病風(fēng)險。研究［2］顯示，ERCP+EST 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)10%～12%，包括十二指腸乳頭出血、十二指腸穿孔、急性胰腺炎及反流性膽管炎等，其中術(shù)后急性胰腺炎（PEP）是最常見的并發(fā)癥，其發(fā)生率在1.6%～15.0%［3］。本研究分析了接受ERCP+EST治療的膽管梗阻患者術(shù)后發(fā)生PEP的危險因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月1日—2021年1月1日于中國醫(yī)科大學(xué)人民醫(yī)院接受ERCP + EST治療的膽管梗阻患者392 例，男202 例、女190 例，年齡23～93（66.9±16.8）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患有膽總管結(jié)石、急性膽管炎且具備取石手術(shù)指征；②存在原因不明的梗阻性黃疸；③疑似患有膽道及壺腹周圍占位性病變；④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，并獲得患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期女性；②患有嚴(yán)重心肺疾病、血液疾病及過敏史；③術(shù)前診斷為急性胰腺炎；④存在ERCP禁忌癥。

1.2 ERCP+EST 手術(shù)方法 患者入院后完善血常規(guī)、肝功能、血清淀粉酶、脂肪酶及磁共振胰膽管造影（MRCP）等術(shù)前檢查，術(shù)前禁食12 h、禁飲4 h，術(shù)前應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸、聯(lián)合抗生素抗感染及營養(yǎng)支持治療。術(shù)前充分進(jìn)行麻醉評估，患者均采取全身麻醉。手術(shù)時患者側(cè)臥位，經(jīng)口將十二指腸鏡插入至十二指腸降部，觀察十二指腸乳頭解剖位置；選用乳頭切開刀帶斑馬導(dǎo)絲插管后，X 線透視下可見導(dǎo)絲已成功進(jìn)入膽管后，回抽出膽汁，注入造影劑并觀察膽管顯影情況；于十二指腸乳頭11點(diǎn)方向行括約肌小切開，根據(jù)結(jié)石體積、數(shù)量及術(shù)中情況采取乳頭球囊擴(kuò)張術(shù)（EPBD），用取石網(wǎng)籃取出結(jié)石，再用取石球囊多次拉取清理膽道，常規(guī)留置膽道塑料支架，根據(jù)術(shù)中情況留置胰管支架。

1.3 PEP 診斷方法及分組 根據(jù)ERCP+EST 術(shù)后是否發(fā)生PEP，將392 例膽管梗阻患者分為胰腺炎組和對照組。術(shù)后PEP 診斷標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后持續(xù)性上腹部疼痛；②術(shù)后24 h 血清淀粉酶或脂肪酶大于正常值上限3 倍以上；③影像學(xué)具備PEP 特征性表現(xiàn)。具備以上2 項(xiàng)即可診斷為PEP。胰腺炎組患者32例，術(shù)后血清淀粉酶、脂肪酶分別為695.00（492.00，1 436.50）、2 747.50（1 781.25，3 950.75）U/L，對照組患者360 例，術(shù)后血清淀粉酶、脂肪酶分別為60.00（38.00，103.50）、156.00（68.00，367.00）U/L，兩組相比，P均<0.05。

1.4 兩組一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、ERCP+EST手術(shù)相關(guān)指標(biāo)資料收集 收集兩組患者的性別、年齡、BMI、高血壓病史、糖尿病史、膽囊炎病史、膽管及壺腹腫瘤病史等一般資料，術(shù)前及術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、總膽紅素（TBil）等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，膽道結(jié)石性狀、是否同時行膽囊切除、聯(lián)合EPBD 及球囊擴(kuò)張時間、胰管支架置入、術(shù)后靜脈使用帕瑞昔布鈉、導(dǎo)絲進(jìn)入胰管≥3 次等ERCP + EST 手術(shù)相關(guān)指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料呈非正態(tài)分布時以中位數(shù)［M（P25，P75）］表示，比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic 回歸分析法分析接受ERCP+EST治療的膽管梗阻患者術(shù)后發(fā)生PEP 的危險因素。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、ERCP+EST手術(shù)相關(guān)指標(biāo)資料比較 胰腺炎組32 例患者中，男8 例、女24 例，年齡≥60 歲者20 例、<60 歲者12 例，BMI≥24者16例、BMI<24者16例，有高血壓病史者8例、糖尿病史者9 例、膽囊炎病史者14 例、膽管及壺腹腫瘤病史者4 例；術(shù)前WBC 6.58（4.38，8.17）×109/L，術(shù)前ALT 28.75（18.88，102.13）U/L，術(shù)前γ-GT 102.50（38.75，400.25）U/L，術(shù)前TBil 13.90（10.25，20.00）μmol/L，術(shù) 后WBC 11.65（7.32，15.14）×109/L，術(shù)后ALT 45.95（28.25，88.50）U/L，術(shù)后γ-GT 170.50（50.75，371.00）U/L，術(shù)后TBil 16.55（9.63，26.75）μmol/L；膽道泥沙樣結(jié)石者12例、顆粒樣結(jié)石者20例，同時行膽囊切除者10例，未聯(lián)合EPBD 者18例、聯(lián)合EPBD 球囊擴(kuò)張時間<2 min者7 例、聯(lián)合EPBD 球囊擴(kuò)張時間≥2 min 者7 例，胰管支架植入者4 例，術(shù)后靜脈使用帕瑞昔布鈉者8例，導(dǎo)絲進(jìn)入胰管≥3次者12例。

對照組360 例患者中，男194 例、女166 例，年齡≥60 歲者276 例、<60 歲者84 例，BMI≥24 者174 例、BMI<24者186例，有高血壓病史者134例、糖尿病史者74例、膽囊炎病史者184例、膽管及壺腹腫瘤病史者26 例；術(shù)前WBC 6.97（5.30，8.94）×109/L，術(shù)前ALT 37.00（22.10，133.75）U/L，術(shù)前γ-GT 127.00（31.25，394.00）U/L，術(shù) 前TBil 20.90（13.08，47.38）μmol/L，術(shù)后WBC 8.58（6.20，11.27）×109/L，術(shù)后ALT 47.50（28.00，103.68）U/L，術(shù)后γ-GT 150.50（40.50，366.25）U/L，術(shù) 后 TBil 19.65（12.13，33.60）μmol/L；膽道泥沙樣結(jié)石者162 例、顆粒樣結(jié)石者198 例，同時行膽囊切除者132 例，未聯(lián)合EPBD 者213 例、聯(lián)合EPBD 球囊擴(kuò)張時間<2 min 者116 例、聯(lián)合EPBD 球囊擴(kuò)張時間≥2 min 者31 例，胰管支架植入者46 例，術(shù)后靜脈使用帕瑞昔布鈉者96例，導(dǎo)絲進(jìn)入胰管≥3次者39例。

其中，胰腺炎組女性比例、術(shù)后WBC、術(shù)前TBil、聯(lián)合EPBD 球囊擴(kuò)張時間≥2 min、導(dǎo)絲進(jìn)入胰管≥3次等資料與對照組相比，P均<0.05。

2.2 接受ERCP+EST 治療的膽管梗阻患者術(shù)后發(fā)生PEP 的危險因素 建立Logistic 回歸模型，因變量為ERCP + EST 術(shù)后是否發(fā)生PEP，自變量為性別（賦值：男=0，女=1）、術(shù)后WBC（連續(xù)性變量）、術(shù)前TBil（連續(xù)性變量）、聯(lián)合EPBD 及球囊擴(kuò)張時間（賦值：無=0，<2 min=1，≥2 min=2）、導(dǎo)絲進(jìn)入胰管≥3 次（賦值：否=0，是=1），Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，女性、術(shù)后WBC 升高、導(dǎo)絲進(jìn)入胰管≥3 次是接受ER?CP+EST治療的膽管梗阻患者術(shù)后發(fā)生PEP的危險因素，見表1。

表1 接受ERCP+EST治療的膽管梗阻患者術(shù)后發(fā)生PEP的危險因素

3 討論

研究［4］顯示，ERCP+EST 術(shù)后發(fā)生PEP 的危險因素包括患者因素和手術(shù)因素，患者因素包括Oddi括約肌功能不全、女性、年輕、PEP病史等，手術(shù)因素包括插管困難、乳頭括約肌切開、導(dǎo)絲進(jìn)入胰管及造影劑注射進(jìn)入胰管等。本研究結(jié)果顯示，女性、術(shù)前低TBil 水平和術(shù)后WBC 升高、聯(lián)合EPBD 球囊擴(kuò)張時間≥2 min、導(dǎo)絲進(jìn)入胰管≥3 次與PEP 密切相關(guān)（P均<0.05），而女性、術(shù)后WBC升高、導(dǎo)絲進(jìn)入胰管≥3次是PEP的獨(dú)立危險因素（P均<0.05）。

多數(shù)研究［5］證實(shí)，女性是ERCP+EST 術(shù)后發(fā)生PEP 的確切危險因素，其具體發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。但有研究［6］指出，女性是其他危險因素的前提條件，例如女性患者更可能存在Oddi 括約肌功能不全，這使得女性患者術(shù)后更容易出現(xiàn)胰膽管流出道梗阻、胰液引流不暢及胰液反流，在這種情況下，行EST 會進(jìn)一步增加胰管括約肌損傷的機(jī)率；同時，Oddi 括約肌功能不全也增加了插管難度和導(dǎo)絲進(jìn)入胰管的可能［7］，這也提高了女性患者術(shù)后發(fā)生PEP的風(fēng)險。

EST 作為當(dāng)前較為常見的取石術(shù)式，對直徑<10 mm 且數(shù)量較少的膽總管結(jié)石效果較好，但對于多發(fā)或直徑>10 mm的結(jié)石治療效果欠佳，且一旦術(shù)中手術(shù)醫(yī)師操作不當(dāng)，極易引起乳頭括約肌永久性功能損傷。對于復(fù)雜、多發(fā)結(jié)石或插管困難的患者，EST 聯(lián)合EPBD 可以顯著提升膽總管結(jié)石的一次清除率，降低機(jī)械碎石使用率。此外，聯(lián)合EPBD 可縮小十二指腸乳頭的切口范圍，減少胰管括約肌損傷的可能性，并盡可能保留了乳頭括約肌的功能。本研究結(jié)果顯示，EST聯(lián)合EPBD的患者PEP的發(fā)病率與單行EST 相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。然而，當(dāng)球囊擴(kuò)張時間過長時會顯著增加PEP 的患病風(fēng)險，其主要原因是長時間的球囊擴(kuò)張，持續(xù)壓迫胰管括約肌并增加了膽汁反流進(jìn)胰管的可能。

研究［8］發(fā)現(xiàn)，ERCP 手術(shù)過程中導(dǎo)絲進(jìn)入胰管是一種直接的機(jī)械損傷。當(dāng)反復(fù)插管或?qū)Ыz多次進(jìn)入胰管后，胰管黏膜上皮組織破損、水腫，引起胰管梗阻、胰管內(nèi)壓力增高、胰液反流等，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)胰酶對胰腺的自身消化［9］。

目前，非甾體抗炎藥物已被證實(shí)對預(yù)防PEP 有效。然而，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后經(jīng)靜脈使用帕瑞昔布鈉的患者PEP的發(fā)生率并沒有明顯降低。與此同時，LEVENICK 等［10-11］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)直腸給予小劑量的雙氯芬酸或吲哚美辛不能有效預(yù)防PEP。然而，非甾體類抗炎藥對于PEP 的預(yù)防作用還取決于用藥劑量、用藥時期和不同風(fēng)險人群［12-13］。術(shù)后即刻經(jīng)直腸給予中等劑量的非甾體類抗炎藥可以有效降低高危人群發(fā)生PEP 的概率，而對于低風(fēng)險人群卻無明顯保護(hù)作用［14-15］。本研究雖然是對乳頭括約肌切開患者進(jìn)行分析，但患者皆為術(shù)后靜脈途徑給藥，而關(guān)于給藥途徑對PEP的預(yù)防目前研究較少，且經(jīng)靜脈應(yīng)用非甾體類抗炎藥能否使藥物在術(shù)后即刻達(dá)到最佳效果仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證［16-17］。

值得注意的是，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)生PEP患者的術(shù)后WBC 水平顯著高于未發(fā)生PEP 的患者。Lo?gistic 回歸分析結(jié)果也表明，術(shù)后WBC 水平升高是PEP 的獨(dú)立危險因素。當(dāng)胰腺受損時，損傷的胰腺組織和周圍炎癥細(xì)胞會釋放細(xì)胞因子，細(xì)胞因子和趨化因子的大量釋放會進(jìn)一步增加血液中的炎癥細(xì)胞和炎癥因子，從而再次加重胰腺損傷，嚴(yán)重者可發(fā)展為全身炎癥反應(yīng)綜合征及多器官功能損害，甚至危及生命［18］。炎癥細(xì)胞浸潤和炎癥因子的釋放決定了PEP 的嚴(yán)重程度。IL-6是急性胰腺炎中最具代表的炎癥因子，尤其在急性出血壞死性胰腺炎中，IL-6的血清水平要明顯升高，且顯著高于水腫型胰腺炎［19］。賴?yán)さ龋?0］的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)控Gli1 信號來降低IL-6的表達(dá)可以有效減少急性胰腺炎過程中的組織損傷。因此，減少術(shù)后炎癥細(xì)胞的浸潤和炎癥因子的釋放對PEP 的預(yù)防、治療和預(yù)后具有至關(guān)重要的作用。

綜上所述，接受ERCP+EST 治療的膽管梗阻患者術(shù)后可能發(fā)生PEP，女性、術(shù)后WBC 升高、導(dǎo)絲進(jìn)入胰管≥3 次是其危險因素。在臨床治療過程中，對于女性患者，應(yīng)充分做好術(shù)前準(zhǔn)備及預(yù)防措施，縮短手術(shù)時間，減少插管次數(shù)。術(shù)中盡量避免導(dǎo)絲進(jìn)入胰管，對于不可避免需放置胰管支架的患者，導(dǎo)絲不得進(jìn)入胰管超過3 次。乳頭括約肌切開時，應(yīng)選擇指定區(qū)域進(jìn)行切開，范圍局限于乳頭凸起上緣內(nèi)以減少出血及感染的風(fēng)險，聯(lián)合EPBD 時球囊擴(kuò)張時間應(yīng)控制在2 min 以內(nèi)。術(shù)后應(yīng)合理控制炎癥細(xì)胞浸潤并減少炎癥因子的釋放，尤其當(dāng)患者術(shù)后WBC升高時，應(yīng)更加警惕PEP的發(fā)生。