1例胰腺纖維鈣化性糖尿病的診斷及治療

馮姍姍，王肅

天津市第五中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津300450

胰腺纖維鈣化性糖尿?。‵CPD）是一種罕見的繼發(fā)性糖尿病，典型的臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的腹痛、脂肪瀉和糖尿病，影像學檢查提示有胰腺鈣化或者散在的胰腺結(jié)石，實驗室檢查可見胰腺內(nèi)分泌及外分泌功能受損。FCPD 多發(fā)生于熱帶地區(qū)的發(fā)展中國家，印度南部是已知的FCPD 流行率最高的地區(qū)，非熱帶地區(qū)的病例報告數(shù)量較少。雖然FCPD 患者的臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學檢查與2 型糖尿病患者存在差異，但其極易被誤診為2 型糖尿病。研究［1-5］顯示，與2 型糖尿病相比，F(xiàn)CPD 患者的發(fā)病年齡更小，體型偏瘦，血糖控制更差，高血糖持續(xù)時間更長，糖尿病微血管并發(fā)癥及神經(jīng)病變的發(fā)生率較高，心腦血管疾病等糖尿病大血管病變的發(fā)生率較低。FCPD 的確切病因尚不清楚，有推測認為遺傳、營養(yǎng)和炎癥因素在其發(fā)病中起一定作用。Wolfram syndrome 1（WFSl）基因突變最初是在Wolfram 綜合征中發(fā)現(xiàn)的，后研究［6-8］發(fā)現(xiàn)，WFS1 基因突變也可發(fā)生于非Wolfram 綜合征性糖尿病中，但目前未見FCPD 患者WFS1 基因突變的文獻報道。2020年5月，我們收治了1 例FCPD 患者，現(xiàn)就其臨床資料進行分析，以探討FCPD的有效診斷及治療方法。

1 資料分析

患者，女，29 歲，漢族，因“惡心、嘔吐、乏力3 d，血糖升高、尿酮體陽性1 d”于2020年5月24日入院。入院前3 d無明顯誘因出現(xiàn)惡心、嘔吐，嘔吐物為非咖啡色胃內(nèi)容物，一日十余次，伴乏力、納差、劍突下疼痛、腹瀉，無發(fā)熱，平素喜甜食，無口干、多飲、多尿、體質(zhì)量下降、嗜睡、煩躁、呼吸深大等情況，爛蘋果味不明顯，于急診查血糖22.7 mmol/L、尿葡萄糖++++、酮體+++，予小劑量胰島素靜脈輸注、補液糾酮、止吐等對癥支持治療后患者仍存在惡心、嘔吐。

患者自幼有腹痛發(fā)作史，一直按胃病治療，緩解不明顯，未能明確病因。患者長期腹瀉，無吸煙飲酒史，無進食木薯史?；颊呃牙选⒕司?、姨媽均患糖尿病，父母均無糖尿病。患者體格檢查結(jié)果顯示，體型偏瘦，神清語利，粗試聽力正常，心肺查體陰性，腹軟，劍突下輕壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢不腫，足背動脈搏動良好。實驗室檢查結(jié)果顯示，總蛋白57.5 g/L、白蛋白34.3 g/L，尿酸堿度5.5、尿比重1.038、尿葡萄糖+++ +、尿酮體+++、尿蛋白質(zhì)++，胃液潛血+，血PH7.35，二氧化碳結(jié)合力17mmol/L，陰離子間隙12.8，果糖胺580 μmol/L，糖化血紅蛋白13.5%，糖尿病抗體陰性，尿白蛋白310.8 mg/D、尿總蛋白定量0.89 g/D、尿白蛋白/尿肌酐比值3.81 mg/（mmol?L），皮質(zhì)醇9.07 μg/dL，促腎上腺皮質(zhì)激素23.02 pg/mL，促卵泡成熟激素3.79 IU/L，促黃體生成素8.79 IU/L，便脂肪球（-）。腎臟病理檢查結(jié)果提示糖尿病腎病。眼底檢查結(jié)果顯示，左眼可見少量出血及滲出，右眼未見明顯異常，考慮為糖尿病視網(wǎng)膜病變。甲狀腺功能檢查結(jié)果顯示，血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）2.16 pmol/L，血清游離甲狀腺素（FT4）14.61 pmol/L，血清促甲狀腺激素（TSH）1.880 μIU/mL，甲狀腺過氧化物酶抗體及甲狀腺球蛋白抗體陰性，提示非甲狀腺疾病綜合征。胃鏡檢查結(jié)果顯示慢性胃炎伴糜爛、膽汁反流、胃息肉。全腹CT平掃及增強檢查結(jié)果顯示，胰腺萎縮伴多發(fā)小鈣化灶，部分小腸內(nèi)積液，盆腔少量積液，盆壁及下背部皮下軟組織水腫（見圖1）。患者免疫球蛋白G4陰性，風濕免疫全項、抗核抗體、抗中性粒細胞抗體陰性，免疫球蛋白E 111 IU/mL，補體C3 0.630 g/L，排除自身免疫性胰腺炎?；颊咭腋巍⒈?、艾滋病、梅毒病毒檢測均陰性，癌胚抗原10.85 ng/mL，血淀粉酶<30 U/L，血脂肪酶<10 U/L，尿淀粉酶45 U/L，提示胰島外分泌功能不足。患者糖耐量試驗+胰島素釋放試驗+C肽釋放試驗結(jié)果見表1，提示胰腺內(nèi)分泌功能不足。

圖1 患者入院時腹部CT檢查圖像

表1 患者糖耐量試驗+胰島素釋放試驗+C肽釋放試驗結(jié)果

因患者發(fā)病年齡較年輕，糖尿病抗體陰性，糖耐量試驗+胰島素釋放試驗+C肽釋放試驗提示空腹胰島素分泌不足、服糖后胰島素釋放曲線低平，且患者存在胰腺萎縮伴鈣化，臨床不能明確糖尿病分型，補查遺傳性糖尿病相關基因測序以除外單基因糖尿病。取患者外周靜脈血2 mL 送天津金域醫(yī)學檢驗實驗室采用過柱法提取DNA，應用Illumina 測序平臺NovaSeq 6000測序儀進行遺傳性糖尿病相關基因測序。結(jié)果顯示，位于染色體4q16.1 的WFS1 基因2號外顯子發(fā)生c.139C>T雜合突變，為致病變異。

結(jié)合患者病史、癥狀、實驗室檢查結(jié)果及腹部CT 檢查結(jié)果，最終明確診斷：FCPD，糖尿病酮癥酸中毒，糖尿病性腎病，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，慢性胃炎伴糜爛、膽汁反流，胃息肉，低蛋白血癥，非甲狀腺疾病綜合征?；颊呷朐汉笥栊┝恳葝u素輸注、補液、補充電解質(zhì)等治療糾正糖尿病酮癥酸中毒。酮癥酸中毒糾正后予門冬胰島素皮下注射和地特胰島素皮下注射控制血糖，雷貝拉唑腸溶片抑酸、護胃，阿嗪米特腸溶片補充胰酶，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片調(diào)節(jié)腸道菌群，腎炎康復片減少尿蛋白等治療措施，治療后患者無腹痛、惡心、嘔吐等癥狀，血糖穩(wěn)定后出院。

2 討論

FCPD 是一種罕見的繼發(fā)性糖尿病，發(fā)病率低，在全世界所有糖尿病病例中占比不到1%。1959年，ZUIDEMA 在印度尼西亞首次發(fā)現(xiàn)在熱帶地區(qū)存在一種非酒精性的慢性胰腺炎，其病因不清。隨后，在亞洲和非洲的熱帶地區(qū)也出現(xiàn)了這種病例，但主要來自印度，尤其是喀拉拉邦和泰米爾納德邦地區(qū)。印度南部金奈地區(qū)的一項回顧性研究［9］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)CPD 的患病率在下降，其在所有糖尿病患者中的占比從1991—1995年的1.6%下降至2006—2010年的0.2%。2019年，有一項針對印度北部年輕人的研究［10］表明，F(xiàn)CPD占到糖尿病病例的15%。在孟加拉國的一個三級保健中心也提示了FCPD 患者的高患病率。在非熱帶地區(qū)也有病例報道，在我國FCPD 較集中于四川、云南、貴州、廣西、廣東、海南、浙江、湖南、內(nèi)蒙古［11-12］。FCPD 發(fā)病的確切病因仍然不清楚，目前認為可能的影響因素有遺傳因素、營養(yǎng)不良、木薯/氰的毒性作用、氧化應激損傷、微量元素缺乏、胰島素抵抗等。

腹痛、脂肪瀉和糖尿病是FCPD 的典型臨床表現(xiàn)，但這三種癥狀不是同時發(fā)生的，每一種癥狀在疾病發(fā)展的不同階段占主導地位。FCPD 的第一階段常見于兒童或青少年，表現(xiàn)為腹痛反復發(fā)作。在此階段，慢性胰腺炎相關試驗或者糖耐量試驗均為陰性，沒有胰腺結(jié)石，也沒有糖尿病，血尿淀粉酶及血清脂肪酶水平也是正常的。此階段，很難確定疼痛是由慢性胰腺炎引起的。因此，F(xiàn)CPD 的病程隱匿，并且沒有典型的癥狀。幾年后，胰腺結(jié)石開始出現(xiàn)，在胰腺超聲或CT 掃描可以顯示擴張的胰管和胰腺結(jié)石，仍然沒有糖尿病。在下一階段，糖尿病開始出現(xiàn)，且確定是繼發(fā)于慢性胰腺炎。

FCPD 的并發(fā)癥可分為糖尿病并發(fā)癥和非糖尿病并發(fā)癥。糖尿病并發(fā)癥方面，F(xiàn)CPD 患者與血糖控制水平相當?shù)? 型糖尿病患者相比，更易發(fā)生糖尿病微血管病變［1-4］（視網(wǎng)膜病變和腎臟病變），因為糖尿病微血管并發(fā)癥主要與高血糖及其持續(xù)時間有關，F(xiàn)CPD 患者的血糖波動較大，且糖尿病發(fā)病年齡較早。有研究［4-5］報道，F(xiàn)CPD 患者發(fā)生神經(jīng)病變的患病率高，包括心臟自主神經(jīng)病變，但FCPD 患者發(fā)生糖尿病大血管病變（心血管疾?。┑娘L險要低很多。這可能與這些患者體型比較瘦弱、不存在血脂異常和高血壓等心血管疾病的危險因素有關［13］。非糖尿病并發(fā)癥方面，F(xiàn)CPD 患者容易發(fā)生因脂肪吸收不良導致的營養(yǎng)不良，如脂溶性維生素A、D、E、K和必需脂肪酸缺乏，有可能會出現(xiàn)夜盲癥、凝血障礙、骨質(zhì)疏松等疾病，同時胰腺癌的發(fā)生風險也明顯增加。長期隨訪研究［14］表明，F(xiàn)CPD 患者的胰腺癌風險比對照組高100 倍。FCPD 患者的胰腺癌在疾病早期很難診斷，但在血糖及胰酶補充滿意的情況下仍有體質(zhì)量持續(xù)減輕的情況就應該懷疑，多數(shù)患者都是在疾病晚期才被診斷為胰腺癌。本研究患者的癌胚抗原高于正常值一倍，囑患者定期復查腫瘤標志物及腹部CT 等檢查，并注意體重變化情況，警惕胰腺惡性腫瘤的發(fā)生。

FCPD 診斷標準［15］：①病例來自熱帶地區(qū)；②符合WHO 的糖尿病診斷標準；③存在慢性胰腺炎的證據(jù)，腹部影像學檢查顯示胰腺結(jié)石或存在以下至少三項：腹部超聲或CT 掃描顯示胰腺形態(tài)異常，自幼腹痛反復發(fā)作史，脂肪瀉，胰腺功能異常；④排外其他引起的慢性胰腺炎的因素（如酒精中毒等［16］）。本例患者雖然患者不是來自熱帶地區(qū)，但結(jié)合患者病史、癥狀、實驗室檢查結(jié)果及腹部CT檢查結(jié)果，仍考慮診斷為FCPD。診斷依據(jù)包括：①患者糖尿病診斷明確，糖耐量試驗+胰島素釋放試驗+C 肽釋放試驗提示胰島內(nèi)分泌功能差，果糖胺及糖化血紅蛋白明顯高于正常，糖尿病抗體陰性，使用基礎-餐時胰島素治療方案，血糖控制相對穩(wěn)定。②存在慢性胰腺炎證據(jù)。患者自幼有腹痛發(fā)作史，一直按胃病治療，腹痛緩解不明顯，未能明確病因?；颊叱Ｄ旮篂a，進食高脂肪食物或者高蛋白食物后有腹部不適、惡心，但經(jīng)補充胰酶后患者腹瀉癥狀明顯好轉(zhuǎn)，且食欲較前明顯增強，進食高脂肪或者高蛋白食物后無惡心、腹部不適出現(xiàn)，結(jié)合患者血脂肪酶和血淀粉酶均處于正常值的下限，提示患者存在胰腺外分泌功能缺乏。糖耐量試驗+胰島素釋放試驗+C肽釋放試驗提示胰島內(nèi)分泌功能差，因此患者存在胰腺功能異常。腹部CT 檢查結(jié)果顯示胰腺萎縮伴多發(fā)小鈣化灶，支持此診斷。該患者便常規(guī)脂肪球（-），提示無脂肪瀉，可能與患者體型偏瘦、皮下脂肪含量少有關。③患者既往無飲酒史、無進食木薯史、無肝膽疾病、無甲狀旁腺功能亢進癥等其他可以引起慢性胰腺炎的疾病，相關免疫指標檢查結(jié)果排除自身免疫性胰腺炎。

FCPD 患者的治療方法主要有：①控制血糖，減少糖尿病并發(fā)癥。對于FCPD 患者來說，胰島素治療是應用最廣泛的方法，也有少數(shù)患者僅僅靠口服降糖藥或者改善生活方式就可以控制好血糖。若使用口服降糖藥物，要避免使用可能導致胰腺炎和引起體質(zhì)量減輕的藥物。使用胰島素治療的患者在控制高血糖的同時要避免低血糖。因FCPD 患者的血糖波動較大，所以佩戴動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)很有必要。②營養(yǎng)支持。外源性補充胰酶可以減少腹痛，亦可以改善脂肪瀉和營養(yǎng)狀況。建議患者高蛋白飲食，同時戒煙戒酒。③腹痛治療。FCPD 患者發(fā)展為糖尿病時，胰腺疼痛的發(fā)作通常已經(jīng)消退，或者疼痛不如胰腺炎時劇烈。在多數(shù)情況下，補充胰酶可以治療疼痛，對于偶發(fā)的腹痛，也可以使用非阿片類藥物來治療。少數(shù)情況下，若疼痛嚴重并且耐藥，需要使用手術治療，如內(nèi)鏡下胰管結(jié)石切除、胰管空腸側(cè)吻合等引流手術。

WFS1 基因位于人類染色體4p 上，編碼一種名為wolframin 的蛋白質(zhì)。最初研究［17］發(fā)現(xiàn)，WFS1 基因突變是Wolfram 綜合征的病因。Wolfram 綜合征是一種常染色體隱性遺傳病，以糖尿病、尿崩癥、視神經(jīng)萎縮和耳聾為主要特征，可伴有膀胱、腸道和體溫調(diào)節(jié)功能障礙，部分患者還伴有內(nèi)分泌、精神和神經(jīng)系統(tǒng)異常。WOLFRAM［18］和WAGNER［19］在1938年首次描述了這種疾病。目前已經(jīng)確定Wolfram 綜合征有2 個致病基因：WFS1 和WFS2。本例患者雖然存在WFS1 基因突變，但該患者臨床特征不支持Wolfram 綜合征，原因如下：①該患者糖尿病診斷明確，為胰島素依賴型糖尿病，糖尿病抗體陰性，但患者自幼有腹痛反復發(fā)作，長期腹瀉，且腹部CT 提示有胰腺萎縮伴鈣化，考慮患者糖尿病是繼發(fā)于慢性胰腺炎；②患者存在糖尿病視網(wǎng)膜病變，但無視力減退、視神經(jīng)萎縮等眼部癥狀；③患者聽力正常，無聽力減退，甚至耳聾；④患者飲水量正常，尿比重正常，無煩渴、喜冷飲、多飲多尿等尿崩癥癥狀。有研究［6］報道，5%的糖尿病自身抗體陰性的中國1 型糖尿病患者是由于WFS1 基因突變的非綜合征性糖尿病。WFS1 在非綜合征性糖尿病的高發(fā)病率，遠比Wol?fram 綜合征常見，與黎巴嫩［7］和德系猶太人［8］中報告的發(fā)病率相當。

FCPD 不是遺傳性疾病，但會呈現(xiàn)家族聚集性。SPINK1 基因和PRSS1 基因等與胰腺外分泌功能相關的某些基因變異與發(fā)病之間存在聯(lián)系。SPINK1基因編碼一種名為胰腺分泌性胰蛋白酶抑制劑的蛋白質(zhì)，通過將過早激活的胰蛋白酶原裂解成非活性代謝物來防止胰腺受損，此種蛋白質(zhì)缺乏或者功能缺陷可導致胰腺炎復發(fā)。在印度南部一家醫(yī)院56名FCPD 患者的研究［20］中，發(fā)現(xiàn)62.5%的患者發(fā)生了SPINK1 基因的變異，48.2%的存在功能顯著異常。PRSS1基因主要是防止過早激活的胰蛋白酶原失活發(fā)揮調(diào)解作用，突變的PRSS1基因，在調(diào)解過程中存在缺陷，有可能在FCPD 的發(fā)生過程中起一定作用。目前關于FCPD 與WFS1 基因突變的關系未見有文獻報道。

綜上所述，本例FCPD 患者的病程隱匿，且臨床癥狀不典型，主要臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的腹痛、糖尿病。腹部CT 和遺傳性糖尿病相關基因測序有助于明確診斷。臨床診療中FCPD 應與2 型糖尿病、Wolfman 綜合征等進行鑒別診斷。FCPD 的主要治療方法為控制血糖、營養(yǎng)支持、補充胰酶等。在臨床診療過程中，對體型偏瘦、血糖波動較大、胰島功能異常、伴腹痛、脂肪瀉的患者應警惕FCPD可能。