葉永安治療肝纖維化的學(xué)術(shù)思想與臨床經(jīng)驗(yàn)

黃寧宇 李悅 皮珊珊 糟小賓 李萌 葉永安 杜宏波

〔摘要〕 肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展過程中的關(guān)鍵步驟和影響肝病預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。葉永安教授在肝纖維化治療實(shí)踐中形成了具有一定個(gè)人特色的診療思路。肝纖維化治療首重病因，以毒立論;次重病機(jī)，強(qiáng)調(diào)守方;善調(diào)氣血，由重向輕;兼調(diào)他臟，注重脾腎等觀點(diǎn)，構(gòu)成了其肝纖維化診療的主要思路。

〔關(guān)鍵詞〕 肝纖維化;肝硬化;病毒;酒精性肝病;葉永安

〔中圖分類號(hào)〕R256.4; R575 ? ? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.07.019

〔Abstract〕 Liver fibrosis is a key step in the development of various chronic liver diseases to cirrhosis and an important link that affects the prognosis of liver diseases. Professor Ye Yongan has formed his own unique diagnosis and treatment thinking in the treatment of liver fibrosis. In the treatment of liver fibrosis， the first point is that the cause of the disease is toxicity; the second point is that catching the major pathogenesis by keeping suitable prescription; the third point is that regulating the Qi and blood follows the order from heavier to lighter; the fourth point is that regulating the spleen and kidney is important for the treatment of live fibrosis. The above viewpoints constitute the main ideas of professor Ye Yongan's diagnosis and treatment of liver fibrosis.

〔Keywords〕 liver fibrosis; liver cirrhosis; virus; alcoholic liver disease; Ye Yongan

葉永安教授是北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，長(zhǎng)江學(xué)者，4次牽頭國家傳染病中醫(yī)科技攻關(guān)及重大專項(xiàng)的慢性乙型肝炎研究項(xiàng)目。葉永安教授從業(yè)三十余年來，在慢性肝病領(lǐng)域勤于探索，不斷實(shí)踐，逐步形成了具有個(gè)人風(fēng)格的治療思路，取得了較好的臨床療效?，F(xiàn)對(duì)葉教授在肝纖維化治療方面的思路總結(jié)如下。

1 重視病因論治，抗纖必溯病源

肝纖維化是肝臟細(xì)胞外基質(zhì)的彌漫性過度沉積與分布異常，是肝臟對(duì)慢性損傷的病理性修復(fù)機(jī)制，是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展過程中的關(guān)鍵步驟和影響肝病預(yù)后的重要環(huán)節(jié)[1]。葉教授認(rèn)為肝纖維化作為一種異常修復(fù)機(jī)制，肝纖維化活動(dòng)多繼發(fā)于肝臟慢性炎癥，而慢性炎癥的存在必有其特定病因。追溯病源，對(duì)因治療，是肝纖維化治療的首要經(jīng)驗(yàn)。

1.1 ?從毒論纖，辨治有法

慢性肝病出現(xiàn)纖維化活動(dòng)原因，葉教授常總結(jié)為一個(gè)毒字。“毒”字本義是指毒草?！墩f文解字》云：“毒，厚也。害人之，往往而生?！比~教授認(rèn)為，肝病論治中的“毒”通常具有兩層含義：一是可稱得上“毒”的病原多具有較為強(qiáng)烈的偏性，可損肝體;二是能叫做“毒”的病原，其性頑固，往往如雜草難以清除?；谏鲜稣J(rèn)識(shí)，葉教授強(qiáng)調(diào)，治毒之法有二：一為解毒必須明辨毒之屬性，二為祛毒當(dāng)擇合適逐邪之法。如乙型肝炎的治療過程中，毒為外受之邪，與正氣相爭(zhēng)，可成肝膽濕熱之變[2-3]，其炎癥活動(dòng)期宜以清化肝膽濕熱之毒為法[4]，其用藥可參考《外科正宗》中黃連瀉心湯加減。在中國，慢性乙型肝炎患者多為母嬰傳播，感染時(shí)間長(zhǎng)，感染程度深[5]，毒盛正虛為其基本特征。欲祛其毒，當(dāng)采用健脾養(yǎng)腎，透邪祛毒之免疫孵育思路，結(jié)合西醫(yī)抗病毒治療方案[6]，通過抑其毒，育其正，逐步調(diào)整正邪關(guān)系，待正氣漸復(fù)，?？傻猛付疽中爸?，常用二仙湯合黃芪補(bǔ)腎健脾。又如酒精性肝病，酒毒濕熱燥烈[7]，損胃?jìng)蝸y神，但酒為水谷所化，氣化毒解可自水道出。治酒毒為患，急性期酒精性肝病多以開鬼門、潔凈府、芳香醒神之法取效，可參考葛花解酲湯用藥;慢性期酒精性肝病多以健脾補(bǔ)腎，化濕清熱建功[8]，方選六君子湯合連樸飲。與乙肝不同，酒精性肝病患者的行為矯治特別關(guān)鍵，不飲酒則無酒毒。助患者祛除酒癮[7]實(shí)為祛毒之要義。總而言之，肝纖維化的治療，必須明辨毒之屬性，施以解毒、祛毒之法，毒不解則絡(luò)難和，毒不清則病難愈，肝絡(luò)不和則痰瘀漸成。

1.2 ?治毒之要，以平為期

解毒、祛毒是抗纖維化治療中的重要環(huán)節(jié)，但解毒、祛毒應(yīng)按照疾病進(jìn)展階段、邪正對(duì)比關(guān)系，適度使用，否則輕難建功，重易傷正。慢性肝病的毒，常表現(xiàn)為濕熱久羈。邪正交爭(zhēng)，氣郁化熱，此為邪實(shí)。肝病日久，津液不歸正化，留而成濕，卻兼有脾虛的問題。正氣虛，邪留滯，正邪交爭(zhēng)難解，虛實(shí)間雜難分，常常是慢性肝病的臨床特征。清解濕熱之毒常用苦寒之品，然過用卻有損傷脾胃之虞，亂用苦寒而不慮其正者，于疾病整體治療反生不利影響。因此，葉教授治療濕熱型肝毒，強(qiáng)調(diào)分期論治。肝功能檢查中，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase， ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase， AST）升高為主者多可視為急性期，而谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（glutamyl transpeptidase， GGT）升高者，多應(yīng)考慮為慢性期。急性期多清熱，緩解期常祛濕，病因已明且不能痊愈者，但以小平為期。治肝不傷脾是肝病治療的底線，切不可盲目貪功?！端貑枴の宄Ｕ笳摗吩唬骸按蠖局尾?，十去其六;常毒治病，十去其七;小毒治病，十去其八;無毒治病，十去其九;谷肉果菜，食養(yǎng)盡之。無使過之，傷其正也?！比~教授常以此為臨床治療圭臬。

2 強(qiáng)調(diào)核心病機(jī)，抗纖注意守方

葉教授對(duì)肝病領(lǐng)域的中西醫(yī)學(xué)均有深入研究。對(duì)于慢性肝病的治療，他在深刻理解西醫(yī)病理機(jī)制的基礎(chǔ)上，堅(jiān)持中西并用，中醫(yī)為主的治療思路。葉教授強(qiáng)調(diào)，在當(dāng)前的醫(yī)療環(huán)境下，多數(shù)患者都有明確的西醫(yī)診斷，參考該診斷對(duì)于規(guī)劃準(zhǔn)確的病證一體長(zhǎng)期治療方案具有重要意義。在長(zhǎng)期從事慢性肝病臨床及研究過程中，葉教授總結(jié)出相同病因、相似體質(zhì)的患者其疾病病機(jī)演變基本相似。從一個(gè)時(shí)間斷面看，中醫(yī)治療表現(xiàn)為辨證論治;但從慢病患者的長(zhǎng)期管理看，中醫(yī)更應(yīng)強(qiáng)調(diào)辨病機(jī)論治?？估w維化治療作為慢性肝病治療的中心環(huán)節(jié)，應(yīng)該特別注重循機(jī)守方原則。

對(duì)于肝纖維化，目前多認(rèn)為其病機(jī)為“毒損肝絡(luò)，氣虛血瘀”[9-10]。而葉教授認(rèn)為“氣虛血瘀”只是肝纖維化的外在表象，應(yīng)該更加注重干預(yù)其內(nèi)在病機(jī)，其中頑毒傷肝是纖維化發(fā)生的根本外因，脾虛是慢性肝病遷延難愈的主要內(nèi)因，濕熱是推動(dòng)肝纖維化進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)條件?？垢卫w維化的綜合方案應(yīng)關(guān)注毒的抑制、消解或清除，隨疾病病勢(shì)起伏調(diào)整清化濕熱及補(bǔ)脾扶正的比重，而不可囿于補(bǔ)氣活血治法的藩籬。此外，葉教授認(rèn)為，肝纖維化的治療要吸取葉天士久病入絡(luò)的思路，注意使用肝絡(luò)引經(jīng)藥物，同時(shí)針對(duì)絡(luò)病多瘀血內(nèi)燥的特征，合理使用辛潤(rùn)及搜剔藥物。

肝纖維化是慢性過程，難以片刻取效，緊抓核心病機(jī)，不為臨床表象左右，需要醫(yī)者有定力，這是取效的重要保障。

3 把握疾病進(jìn)展，細(xì)審氣血轉(zhuǎn)化

《壽世保元·血?dú)庹摗吩唬骸八缘萌悦?，氣與血也。血?dú)庹撸巳松碇?。”肝纖維化發(fā)展的不同階段，病變的氣血層次漸有進(jìn)展，應(yīng)細(xì)審其變化而調(diào)整用藥配伍。

3.1 ?氣虛氣滯逐步加重，調(diào)肝健脾由重至平

百病皆起于氣。肝纖維化的氣分病變貫穿全程，主要表現(xiàn)為脾氣虧虛及肝氣郁滯，隨病情加重，其程度均會(huì)逐步加重。因此，在纖維化治療中，補(bǔ)氣行氣之法無處不在。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，補(bǔ)氣行氣當(dāng)隨其病變程度而做相應(yīng)調(diào)整，即隨病情加重，應(yīng)該逐步加重健脾益氣和行氣舒肝藥物的使用。葉教授認(rèn)為，藥為身外物，既非氣亦非血，藥入人體，得脾胃運(yùn)化，入臟腑經(jīng)絡(luò)，調(diào)整或助長(zhǎng)人體氣血而已。因此，藥無正氣不應(yīng)，正氣強(qiáng)則藥效顯，正氣弱則藥力微?；谶@種認(rèn)識(shí)，其早期治療或補(bǔ)或清，常以重劑為法，及至晚期，藥性反平，多見顧護(hù)脾胃之意。

3.2 ?血瘀在絡(luò)難除，活血宜分品類

肝纖維化終究是發(fā)生于肝絡(luò)的瘀阻，活血治療是整個(gè)抗纖維化治療中非常重要的一環(huán)?；钛幤奉惙倍?，各有不同。關(guān)幼波、汪承柏等大師多喜歡將活血藥物按照活血強(qiáng)度分層使用[11-12]。葉教授認(rèn)為，活血藥的使用有兩點(diǎn)需要關(guān)注：一方面應(yīng)兼顧其活血之外的屬性，另一方面需考慮患者對(duì)活血藥不良反應(yīng)的承受能力。具體而言，肝纖維化早期，活血藥宜選兼具有涼血清熱功效者，患者體質(zhì)尚未虛，可任攻伐之藥，莪術(shù)、地龍、乳香、沒藥多無禁忌;中期痰瘀已重，熱象或輕或重，體質(zhì)略虛，此期活血破血通絡(luò)之藥仍可選擇使用，但需注意藥量藥力對(duì)脾胃及體質(zhì)的影響，藥物選用不宜過寒，常用丹參、四物湯之屬;晚期血瘀漸重，氣虛益甚，肝絡(luò)瘀滯，脾腎不足，化瘀之法反需審慎，此期化瘀不可妄用破血攻伐之品，當(dāng)以益氣活血、養(yǎng)血活血及辛香通絡(luò)等治法為主，常用益母草、雞血藤、失笑散等藥。由于化瘀之法貫穿治療始終，尚需考慮患者體質(zhì)之強(qiáng)弱，對(duì)藥力承受之高下，不可單圖一時(shí)之快，反致藥毒傷正。

4 關(guān)注五行制化，滋水培土養(yǎng)木

五行制化學(xué)說是中醫(yī)闡釋人體臟腑系統(tǒng)整體運(yùn)行規(guī)律的重要學(xué)說，通過系統(tǒng)調(diào)整可以減輕單一臟腑失常帶來的危害，同時(shí)也能促進(jìn)患病臟腑的修復(fù)。肝纖維化，病雖在肝，治療需要同時(shí)考慮肝與脾腎的關(guān)系，綜合調(diào)理，方收事半功倍之效。

4.1 ?調(diào)脾是肝纖維化治療的重要方法

脾為后天之本，為氣血之源，為氣機(jī)升降之樞，是決定肝纖維化走向的較為關(guān)鍵因素。脾氣虧虛，則濕邪難除;脾氣健運(yùn)，則濕毒易化。脾胃秉稼穡之性，為正氣之基礎(chǔ);脾運(yùn)強(qiáng)健，則氣血生化有源。氣血充沛，上可養(yǎng)肝，下可滋腎。肝體受養(yǎng)則肝用如常，肝用如常則可行疏泄之職。腎元受養(yǎng)則精氣充沛，精氣充沛亦可滋養(yǎng)肝血。肝纖維化屬中醫(yī)學(xué)中的積證范疇，病日持久，其成敗常取決于脾之功能。譬若兩國交兵，其勝敗多非兵刃之利，而在倉廩之厚。古有健脾消積之法，實(shí)為經(jīng)驗(yàn)之談[13]?？傊?，脾強(qiáng)則生機(jī)旺盛，肝病易愈;脾弱則氣血匱乏，肝病難療。選方常用柴芍六君子湯、建中湯之類。

補(bǔ)脾之要，切忌呆滯。味選平溫之品，四君子湯、白術(shù)、蒼術(shù)、黃芪、諸參均可選用，常以風(fēng)藥為佐，如柴胡、川芎之類，甚至辛涼之品，如薄荷、連翹。

4.2 ?補(bǔ)腎是肝纖維化后期的重要措施

《景岳全書·經(jīng)脈諸臟病因》曰：“五臟之傷，窮必及腎。”肝腎原本同源，肝纖維化日久，常可見腎虛征象。腎中精氣為先天之本，配合脾胃攝取的水谷精微，則有化生氣血、潤(rùn)養(yǎng)臟腑的功能。腎氣虧虛者衛(wèi)外不固，易于外感;腎元虛損者，諸臟體用兩虛，易損難愈。肝病腎虛，其根本為脾虛失于奉養(yǎng)及肝病精血暗耗。因此，肝病補(bǔ)腎，必調(diào)脾運(yùn)，肝病護(hù)腎，先滋肝陰，除健脾方藥外，?？捎枚x夏草、枸杞子、熟地黃補(bǔ)肝腎之陰，酌加小劑量菟絲子、肉桂等溫陽藥。日常治療當(dāng)中，凡用滋膩填腎之藥，宜量脾胃運(yùn)化之能，酌加運(yùn)化脾胃之品。

5 肝病病機(jī)復(fù)雜，注意控制處方

肝纖維化，病象復(fù)雜，牽涉多臟，常融舒肝運(yùn)脾補(bǔ)腎、清熱化濕解毒、益氣活血散結(jié)等諸法于一爐，組方用藥易致散漫，應(yīng)時(shí)刻注意控制處方。一方面可以節(jié)省藥材，減少病家身體及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，另一方面有利于未來研究及總結(jié)。具體而言，可以仔細(xì)推敲常見病機(jī)及證型的基本方，根據(jù)情況再行加減。用藥時(shí)不可有圍獵之心，于每一方向最多二三藥，注意選取一專多能，研究充分的藥物，如丹參、冬蟲夏草、柴胡、三七等。力爭(zhēng)在保障療效情況下，將藥物控制在20味以內(nèi)。

綜上所述，葉教授對(duì)肝纖維化的論治已經(jīng)形成了較為立體的架構(gòu)。其臨床過程中首重病因，以毒立論;次重病機(jī)，強(qiáng)調(diào)守方;善調(diào)氣血，由重向輕;兼調(diào)臟腑，最重脾腎等觀點(diǎn)，構(gòu)成了其肝纖維化治療的重要學(xué)術(shù)特色。

6 驗(yàn)案舉隅

患者李某某，女，37歲。主訴：肝功能異常19年，間斷黑便半年。于2017年3月來我院住院。患者既往上學(xué)體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常，后ALT波動(dòng)于80～120 u/L之間，無明顯臨床不適，BMI 24.1，排除病毒性肝炎，超聲提示脂肪肝。一直按照脂肪肝間斷服用多種保肝藥物，肝功能未復(fù)常。2016年9月，首次出現(xiàn)黑便，伴有昏厥，經(jīng)搶救穩(wěn)定。胃鏡檢查示：食道下端靜脈曲張中重度，紅色征陽性，予食道曲張靜脈套扎處理。后再次少量出血一次。我院超聲示：肝臟被膜變厚，肝內(nèi)回聲結(jié)節(jié)樣，門脈寬1.4 cm，脾臟厚度3.9 cm，未及腹水。后經(jīng)基因篩查，發(fā)現(xiàn)存在wilsons病基因變異，經(jīng)銅藍(lán)蛋白、血銅及尿銅檢查，明確為wilsons病所致肝硬化，失代償期，食道靜脈曲張。肝臟彈性測(cè)定中脂肪衰減值CAP 267 dB/m，硬度值E 19.2 kpa肝功能CHILD C級(jí)，青霉胺驅(qū)銅治療相對(duì)禁忌。患者面色晦暗，輕度貧血貌，皮膚鞏膜無黃染，食欲不佳，月經(jīng)延期，色暗紅有瘀塊，婚后一直無子，舌暗紅，舌下脈絡(luò)迂曲，苔薄微黃，脈沉細(xì)稍弦。葉永安教授查房認(rèn)為：患者銅毒蓄積傷肝，現(xiàn)脾大無水，便血2次，當(dāng)從積證著眼。觀其舌脈，已至氣虛血瘀之證，察其病史，脾腎不足已有多年。本病起因在銅，蓄積成毒，內(nèi)損于肝[14]，累及脾腎，傷及氣血。其治療首先應(yīng)從祛除銅毒入手，銅為金族，其性質(zhì)重，生于土，化為水，以降為順，當(dāng)自下解。銅毒其來，非一日之功，其消解亦難取速效，當(dāng)從健脾通腑聯(lián)合補(bǔ)腎泄?jié)嶂志従徣」?氣虛血瘀雖重，已有出血之變，不可取破血消積之法;銅毒為患已久，肝脾腎已傷，健脾補(bǔ)腎滋養(yǎng)肝體不可缺少。方擬滋水清肝飲聯(lián)合三金排石湯加減：柴胡6 g，白芍18 g，生地黃15 g，當(dāng)歸12 g，酸棗仁12 g，山萸肉15 g，茯苓15 g， 生白術(shù)30 g，梔子9 g，澤瀉15 g，車前子30 g，海金沙12 g，小薊18 g，石斛15 g，金錢草18 g，菟絲子6 g，淫羊藿3 g。此后3年基本以此方加減。服藥初期患者大便每日2～3次，1個(gè)月后減至1次，較為通暢;服藥3個(gè)月后食欲體力漸好，血銅緩慢下降，肝功能較前改善，ALT 穩(wěn)定于60 u/L左右，肝功能恢復(fù)至CHILD-B級(jí)。近3年未再出血，復(fù)查超聲，未見明顯惡化。肝臟彈性測(cè)定提示 CAP 219 dB/m，E值 13.7 kpa 肝臟硬度較前明顯下降。

按：肝纖維化是慢性肝病從炎癥向硬化過度的橋梁環(huán)節(jié)，其治療涉及祛因、抗炎、抗纖、營(yíng)養(yǎng)支持等多個(gè)方面，也是貫穿慢性肝病治療全過程的核心治法。此例患者在我院確診時(shí)已進(jìn)展至失代償期肝硬化，喪失青霉胺祛銅機(jī)會(huì)。葉教授并未囿于傳統(tǒng)四診辨證，在疏肝、健脾、補(bǔ)腎、行氣、活血等常規(guī)治法基礎(chǔ)上，著重通腑、利尿及利膽治療，給銅毒以出路，敢于守方，最終實(shí)現(xiàn)了患者炎癥改善，纖維化程度下降，肝硬化并發(fā)癥趨于穩(wěn)定的良好效果。

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