基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的國醫(yī)大師沈?qū)毞委煿谛牟∮盟幰?guī)律分析

省格麗 劉晶晶 于澤叢 周雪忠 楊頤

〔摘要〕 目的 以國醫(yī)大師沈?qū)毞R床處方數(shù)據(jù)為出發(fā)點(diǎn)，基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的中藥網(wǎng)絡(luò)和處方網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合，探索沈教授治療冠心病的常用核心處方、核心藥物應(yīng)用規(guī)律。方法 收集沈?qū)毞淌?018年10月1日至2020年12月31日治療冠心病的門診處方，將全部處方錄入結(jié)構(gòu)化的臨床診療信息采集系統(tǒng)，轉(zhuǎn)化為可分析數(shù)據(jù)，再利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析算法與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析系統(tǒng)分析沈?qū)毞淌谥委煿谛牟〉奶幏接盟幰?guī)律。結(jié)果 共納入沈?qū)毞淌谥委煿谛牟√幏? 976首，共涉及中藥197味，使用頻次較高的前5位藥物依次為川芎、丹參、陳皮、當(dāng)歸、紅花。藥性以溫性、平性、寒性為主。藥味以甘味、苦味、辛味為主。常用活血、安神、理氣、化痰之法。高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示，支持度最高的前3位藥對為川芎-丹參、川芎-紅花、丹參-當(dāng)歸?；趶?fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，得到核心處方藥物：當(dāng)歸、丹參、川芎、紅花、葛根、郁金、首烏藤、生地黃、太子參、炒酸棗仁、陳皮、炙甘草。結(jié)論 沈?qū)毞淌谥委煿谛牟〕Ｓ没钛?、安神、理氣、化痰之法，以痰瘀為病機(jī)核心，痰瘀同治。

〔關(guān)鍵詞〕 冠心病;痰瘀同治;數(shù)據(jù)挖掘;復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析;川芎;丹參;陳皮;沈?qū)毞?/p>

〔中圖分類號(hào)〕R256.2;R541.4 ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.07.003

〔Abstract〕 Objective To explore the commonly used core prescriptions and core drug application rules for the treatment of coronary heart disease by professor Shen Baofan， a master of traditional Chinese medicine （TCM）， through taking the clinical prescription data of Shen as the starting point， combined with the complex network-based TCM network and prescription network. Methods Professor Shen Baofan's outpatient treatments for coronary heart disease from October 1， 2018 to December 31， 2020 were collected， all prescriptions were entered into a structured clinical diagnosis and treatment information collection system， and converted into analyzable data， and then complex network analysis algorithms and complexity network analysis system were used to analyze professor Shen Baofan's prescription medication rules for coronary heart disease. Results A total of 1 976 prescriptions for the treatment of coronary heart disease by professor Shen Baofan were included， involving a total of 197 Chinese medicines. The top 5 medicines with a higher frequency of use were Chuanxiong （Chuanxiong Rhizoma）， Danshen （Salviae Miltiorrhizae Radix Et Rhizoma）， Chenpi （Citri Reticulatae Pericarpium）， Danggui （Angelicae Sinensis Radix）， and Honghua （Carthami Flos）. The medicinal properties were mainly warm， flat and cold. The medicinal taste was mainly sweet， bitter and pungent. Commonly used methods were promoting blood circulation， calming the mind， regulating Qi， and eliminating phlegm. The high-frequency drug association rules showed that the top 3 drug pairs with the highest support were Chuanxiong （Chuanxiong Rhizoma）-Danshen （Salviae Miltiorrhizae Radix Et Rhizoma）， Chuanxiong （Chuanxiong Rhizoma）-Honghua （Carthami Flos）， and Danshen （Salviae Miltiorrhizae Radix Et Rhizoma）-Danggui （Angelicae Sinensis Radix）. Based on complex network analysis， core prescription drugs were obtained： Danggui （Angelicae Sinensis Radix）， Danshen （Salviae Miltiorrhizae Radix Et Rhizoma）， Chuanxiong （Chuanxiong Rhizoma）， Honghua （Carthami Flos）， Gegen （Puerariae Lobatae Radix）， Yujin （Curcumae Radix）， Shouwuteng （Polygoni Multiflori Caulis）， Shengdihuang （Rehmanniae Radix）， Taizishen （Pseudostellariae Radix）， Chaosuanzaoren （Ziziphi Spinosae Semen）， Chenpi （Citri Reticulatae Pericarpium）， Zhigancao （Glycyrrhizae Radix Et Rhizoma Praeparata Cum Melle）. Conclusion Professor Shen Baofan usually uses the methods of promoting blood circulation， calming mind， regulating Qi， and resolving phlegm in the treatment of coronary heart disease. Phlegm and blood stasis are the core of the pathogenesis， and phlegm and blood stasis are treated at the same time.

〔Keywords〕 coronary heart disease; simultaneous treatment of phlegm and blood stasis; data mining; complex network analysis; Chuanxiong （Chuanxiong Rhizoma）; Danshen （Salviae Miltiorrhizae Radix Et Rhizoma）; Chenpi （Citri Reticulatae Pericarpium）; Shen Baofan

沈?qū)毞淌跒榈谌龑脟t(yī)大師，第二、三批全國名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)繼承工作指導(dǎo)老師。他在六十余年的臨床生涯中，在臨床治療冠心病方面，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。沈?qū)毞淌趯π陆乩憝h(huán)境和老年人飲食生活特點(diǎn)等多方面進(jìn)行了探索研究，提出了老年心血管疾病應(yīng)采用“痰瘀同治”法。利用信息技術(shù)進(jìn)行名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的整理和挖掘研究，凝練經(jīng)驗(yàn)，提取知識(shí)，是中醫(yī)學(xué)繼承和發(fā)展的有效方法。名老中醫(yī)的處方配伍網(wǎng)絡(luò)，體現(xiàn)了老中醫(yī)的處方思路和首選處方結(jié)構(gòu)。本研究擬從沈?qū)毞淌谂R床處方數(shù)據(jù)出發(fā)，基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的中藥網(wǎng)絡(luò)與處方網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)能體現(xiàn)其處方思維和臨床特點(diǎn)的核心處方配伍結(jié)構(gòu)。總結(jié)、探討沈?qū)毞淌谥委煿谛牟〉呐R床方藥特點(diǎn)及規(guī)律，這將有助于領(lǐng)悟沈教授提出的“痰瘀同治”理論的科學(xué)內(nèi)涵，從而更好地進(jìn)行沈教授學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)的傳承和整理研究。

1 資料與方法

1.1 ?研究對象

數(shù)據(jù)來源于新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)院HIS系統(tǒng)中沈?qū)毞淌陂T診自2018年10月1日至2020年12月31日的全部冠心病處方信息。

1.2 ?診斷標(biāo)準(zhǔn)

冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床診療指南心血管分冊》[1]。

1.3 ?納入標(biāo)準(zhǔn)

符合西醫(yī)冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且服用中藥湯劑治療患者。

1.4 ?排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者;（2）無西醫(yī)相關(guān)診斷者;（3）伴有重度心律失常、心力衰竭（心功能分級(jí)為Ⅳ級(jí)者）;（4）合并肝、腎、肺、腦等器官嚴(yán)重并發(fā)癥，需結(jié)合西醫(yī)手段治療，不能單獨(dú)以中藥湯劑治療，處方用藥復(fù)雜者。

1.5 ?研究方法

1.5.1 ?病例資料 ?本研究中，一共納入沈教授治療冠心病處方1 976個(gè)，處方數(shù)據(jù)納入患者基本信息、就診信息、處方信息。

1.5.2 ?數(shù)據(jù)整理與規(guī)范 ?將新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)院HIS系統(tǒng)中的相關(guān)處方數(shù)據(jù)信息導(dǎo)入至中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)倉庫，保證導(dǎo)入的處方數(shù)據(jù)和HIS系統(tǒng)中原始處方數(shù)據(jù)的一致性，保證處方數(shù)據(jù)的完整準(zhǔn)確。利用中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)預(yù)處理系統(tǒng)，參照《中華人民共和國藥典》[2]與《北京市中藥飲片調(diào)劑規(guī)程》進(jìn)行中藥名稱規(guī)范化處理[3]。

1.5.3 ?數(shù)據(jù)分析方法 ?本研究采用無尺度網(wǎng)絡(luò)的方法分析沈?qū)毞淌谥委煿谛牟〉奶幏剑治鎏幏街兴幬锍霈F(xiàn)頻次，挖掘核心藥物，通過聚類、多尺度骨干網(wǎng)[4-5]、分層網(wǎng)絡(luò)等方法挖掘核心處方。主要利用Gephi和Liquorice（該軟件的理論是基于J PITTMAN提出的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法）軟件[5-7]實(shí)現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 ?處方基本信息

經(jīng)過審核，去除錄入重復(fù)及少數(shù)錯(cuò)誤信息的處方，一共納入沈?qū)毞淌谥委煿谛牟? 976位初診的患者的處方。每張?zhí)幏狡骄校?6±2）味藥。1 976個(gè)處方中，共使用197味藥物。出現(xiàn)頻次>1 000次以上的中藥從高到低依次是川芎、丹參、陳皮、當(dāng)歸、紅花、太子參、葛根。見表1。

2.2 ?處方藥物特點(diǎn)

通過頻數(shù)分析，分別統(tǒng)計(jì)沈教授治療冠心病藥物的性味、功效的使用頻次。據(jù)表2所示，發(fā)現(xiàn)沈?qū)毞淌谥委煿谛牟∷玫乃幬锼幮郧?位的依次為溫性、平性、寒性。而大寒、大熱的藥物使用很少，說明沈?qū)毞淌谥委煿谛牟r(shí)用藥不偏激，常用藥物都是藥性相對平緩的藥物。據(jù)表3所示，發(fā)現(xiàn)沈?qū)毞淌谥委煿谛牟∷幬锼幬肚?位的依次為甘味、苦味、辛味。其中，使用最多的是甘味藥。據(jù)表4所示，發(fā)現(xiàn)沈?qū)毞淌谥委煿谛牟∷盟幬锕π?位的依次為活血、安神、理氣、化痰、補(bǔ)氣。

2.3 ?處方網(wǎng)絡(luò)分析

2.3.1 ?中藥網(wǎng)絡(luò)特點(diǎn) ?以中藥為節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)一共包含中藥197味，沈教授在治療冠心病時(shí)，臨床選藥、用藥存在優(yōu)先選擇的核心藥物及核心藥物配伍。通過利用多尺度骨干網(wǎng)（置信度為0.80）、Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析篩選藥物，進(jìn)行后續(xù)分析。

2.3.2 ?以中藥配伍緊密程度劃分的核心藥物組合分析 ?采用快速模塊性優(yōu)化的方法，通過評(píng)價(jià)中藥配伍緊密的程度，將全部處方中的197味中藥分別劃分為中藥群。沈教授治療冠心病的配伍藥物群：中藥群內(nèi)部的中藥配伍程度比中藥群外部的中藥配伍程度更加緊密。見圖1。

2.3.3 ?中藥核心配伍分析 ?針對1 976個(gè)處方，利用分層網(wǎng)絡(luò)分析[8-9]，得出沈?qū)毞淌谥委煿谛牟√幏饺旱暮诵乃幬锝M成網(wǎng)絡(luò)圖。這些核心藥物處在網(wǎng)絡(luò)圖的核心位置，與其他藥物配伍最密切。通過設(shè)置層次數(shù)，分析得到沈?qū)毞淌谥委煿谛牟〉暮诵乃幬锏呐湮榫W(wǎng)絡(luò)圖?；趶?fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法，根據(jù)處方中藥物使用的頻次和其他藥物的配伍的頻次，分析出沈?qū)毞淌谥委煿谛牟〉暮诵奶幏剑寒?dāng)歸、丹參、川芎、紅花、葛根、郁金、首烏藤、生地黃、太子參、炒酸棗仁、陳皮、炙甘草。見圖2。此方中核心藥物多為活血、化痰、益氣藥物。沈?qū)毞淌谥委煿谛牟?qiáng)調(diào)血瘀和痰阻并存，此方諸藥配合使用，可使瘀去痰消，脈絡(luò)順暢，體現(xiàn)了沈?qū)毞淌谥委煿谛牟√叼鐾沃ā?/p>

2.3.4 ?核心藥物組合分析 ?采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，對網(wǎng)絡(luò)中核心藥物的配伍頻次進(jìn)行深入分析。采用Apriori算法對核心藥物的使用頻次分析：頻次高的核心藥物進(jìn)行藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。支持度越高代表前項(xiàng)和后項(xiàng)出現(xiàn)在同一組數(shù)據(jù)中的概率也越高[10]。支持度最高的藥對為：川芎-丹參，其次為：川芎-紅花，丹參-當(dāng)歸，川芎-當(dāng)歸。見表5。

2.3.5 ?核心藥物關(guān)聯(lián)分析 ?根據(jù)藥物關(guān)聯(lián)分析預(yù)處理表中冠心病方劑藥物配伍關(guān)系，由SPSS軟件分析得出冠心病處方中藥物之間配伍的關(guān)聯(lián)性[11]。

如表6所示，其中前項(xiàng)數(shù)為1項(xiàng)的藥物配伍組合中，關(guān)聯(lián)性較高的藥物配伍規(guī)則如“川芎→紅花”“丹參→當(dāng)歸”“川芎→丹參”“川芎→當(dāng)歸”等，前一味藥物在方劑中出現(xiàn)時(shí)，后一味藥物同時(shí)出現(xiàn)的概率分別為98.47%、93.95%、91.89%、87.97%，后項(xiàng)數(shù)為2項(xiàng)的藥物配伍組合中，關(guān)聯(lián)性較高的藥物配伍規(guī)則如“川芎→紅花，丹參”“丹參→當(dāng)歸，川芎”“當(dāng)歸→陳皮，丹參”“川芎→當(dāng)歸，丹參”，其置信度分別為98.25%，96.68%、93.03%、90.53%。

3 討論

冠心病屬于中醫(yī)“胸痹”“心悸”范疇。國醫(yī)大師沈?qū)毞R床擅于治療冠心病，其對新疆老年心血管疾病患者的舌象、脈象進(jìn)行了長期觀察，患者舌象、脈象表現(xiàn)表明老年冠心病與血瘀和痰濁密切相關(guān)[12]。因此，沈教授認(rèn)為冠心病患者常伴有“痰瘀同病”的證候。沈?qū)毞淌诮Y(jié)合新疆的地理環(huán)境和老年人飲食生活特點(diǎn)等多方面因素進(jìn)行探索研究，提出老年心血管疾病應(yīng)采用“痰瘀同治”法。

采用信息技術(shù)進(jìn)行整理和挖掘研究，凝練經(jīng)驗(yàn)，提取知識(shí)，是中醫(yī)學(xué)繼承和發(fā)展的重要方法[13]。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是當(dāng)前科學(xué)界研究的熱點(diǎn)問題?；诠欧胶彤?dāng)代臨床的復(fù)方數(shù)據(jù)的分析表明，中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的復(fù)方配伍過程具有無尺度復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)現(xiàn)象[14-16]。這對中醫(yī)藥理論如復(fù)方配伍、藥物相互作用以及藥性理論等的研究提供了實(shí)證基礎(chǔ)。復(fù)方藥物配伍的無尺度網(wǎng)絡(luò)現(xiàn)象表明醫(yī)生對藥物的使用具有比較集中的趨勢，如針對某一病證或在日常診療中。處方的配伍網(wǎng)絡(luò)表明了醫(yī)生的核心處方思路或首選處方結(jié)構(gòu)[17-18]。本研究結(jié)合復(fù)方配伍中的無尺度網(wǎng)絡(luò)規(guī)律和基于圖論的網(wǎng)絡(luò)分析方法，通過對沈?qū)毞淌谥委煿谛牟〉幕咎幏剿幬锱湮榻?jīng)驗(yàn)進(jìn)行分析，探索具有覆蓋度的沈教授治療冠心病的共性處方配伍網(wǎng)絡(luò)。

本研究在中藥頻次及類別統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：在1 976首臨床治療冠心病的處方中，共使用了197味藥物。沈教授治療冠心病最常用的中藥為川芎，高達(dá)1 697次，其次為丹參（1 602次）、陳皮（1 451次）、當(dāng)歸（1 405次）、紅花（1 369次）等。按照藥性分類，使用頻率最高的分別為：溫性和平性藥物。按藥味分類，使用頻率最高的分別是：甘味和苦味藥物。按照功效分類，使用頻率最高的是：活血藥、安神藥、理氣藥和化痰藥。見表2-4。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，表5高頻藥對中有川芎-丹參，川芎-紅花，丹參-當(dāng)歸，川芎-當(dāng)歸，當(dāng)歸-葛根等。支持度最高的藥對為川芎-丹參，在沈教授治療冠心病配伍關(guān)聯(lián)規(guī)則中是強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則。置信度最高的是：川芎→紅花，達(dá)到了98.47%，川芎→紅花，丹參，三味藥配伍關(guān)聯(lián)的置信度為98.25%（表6）。川芎為行氣活血藥，辛溫香燥，走而不守，上能達(dá)頭目，下能入血海，為血中之氣藥?，F(xiàn)代藥理研究[2]證明，川芎含有以阿魏酸和川芎嗪為主要有效成分的化學(xué)物質(zhì)，可以提高冠脈流量，減少心肌耗氧總量，改善心肌代謝，減少心肌缺血。丹參味苦，微寒，為活血祛瘀藥，善入心經(jīng)?！侗静菥V目》曰：“其活血，通心包絡(luò)?！薄兜崮媳静荨吩唬骸捌溲a(bǔ)心定志，安神寧心。治健忘怔沖，驚悸不寐”?，F(xiàn)代藥理研究[2]發(fā)現(xiàn)丹參能起到擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加冠脈流量和降低血壓等作用。丹參與川芎配伍，活血行氣并舉，能增強(qiáng)活血止痛作用。

沈教授在臨證治療冠心病時(shí)，常常強(qiáng)調(diào)“心主一身血脈為根”，如若心氣不足，或心陽不振，不能鼓舞氣血，則血行遲緩而瘀滯;或心陰虧虛，血行緩慢，也可成瘀;當(dāng)陰虛生熱，灼津成痰，血、熱、痰互結(jié)，促使血液黏、凝、聚而為患。心血管疾病是以虛為本，以實(shí)為標(biāo)之本虛標(biāo)實(shí)證。標(biāo)實(shí)之象多與痰瘀有關(guān)，而且痰瘀之標(biāo)證往往是突出的臨床表現(xiàn)。痰瘀阻于心脈則胸痹、真心痛。沈教授治療冠心病的核心處方藥物是：當(dāng)歸、丹參、川芎、紅花、葛根、郁金、首烏藤、生地黃、太子參、炒酸棗仁、陳皮、炙甘草，其治療心血管疾病多用活血、化痰藥物。見圖2。沈教授在運(yùn)用活血藥物時(shí)還同時(shí)配伍運(yùn)用安神、理氣、化痰、補(bǔ)氣的藥物，如酸棗仁、太子參、柏子仁、郁金、茯苓、黃芪等。見表1。

沈?qū)毞淌谥委煿谛牟〕Ｊ褂藐惼ぃ? 976個(gè)冠心病處方中，陳皮使用頻次為1 451次。陳皮，味苦、辛，性溫，入脾經(jīng)，能理氣健脾，燥濕化痰?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[2]發(fā)現(xiàn)，陳皮能調(diào)整消化系統(tǒng);興奮心臟，使心肌收縮力增強(qiáng)，劑量過大可抑制心率，又可使冠脈流量增加;對高脂飲食引起的動(dòng)脈硬化有一定的預(yù)防作用。在《金匱要略》中“橘皮枳實(shí)生姜湯”，陳皮配伍枳實(shí)能治胸痹，胸中氣塞短氣。脾胃為后天之本，氣血生化之源，藥物的吸收有賴于脾胃的運(yùn)化。沈教授治療冠心病的高頻藥物中很少出現(xiàn)大寒、大熱的藥物，但其多用陳皮、炒麥芽，說明沈教授在治療冠心病的臨床用藥中注重顧護(hù)脾胃正氣，且多選健脾化痰之品，同時(shí)配伍活血化瘀之丹參、紅花、當(dāng)歸等，又注意搭配行氣活血之川芎，調(diào)暢氣機(jī)，有利于祛痰化瘀，這亦符合沈教授“痰瘀同治”的學(xué)術(shù)思想，同時(shí)也減少了對脾胃的刺激。

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