局部復發(fā)鼻咽癌的治療現(xiàn)狀及研究進展

盤玉飛

摘要：鼻咽癌是我國南方地區(qū)發(fā)病率較高的頭頸部惡性腫瘤之一，放療為基礎的治療方式是主要治療手段。隨著更為精確的放射治療，如調強放療技術的普遍應用，以及更為科學的綜合治療策略的積極開拓和使用，近年來鼻咽癌治療的療效有了顯著提高。治療失敗的主要原因是局部復發(fā)和遠處轉移，目前局部復發(fā)鼻咽癌的治療手段為再程放射治療、化療、手術，抗EGFR分子靶向治療、免疫檢查點抑制劑治療是近幾年研究熱門，在復發(fā)鼻咽癌患者中取得了不錯的療效。

關鍵詞：復發(fā)鼻咽癌;放療;手術;化療;靶向治療;免疫治療

【Abstract】 Nasopharyngeal Carcinoma （NPC） is one of the most common head and neck malignancies in southern China. Radiotherapy is the main treatment. With more accurate radiotherapy， such as intensity modulated radiation therapy （imrt） ， and more scientific treatment strategy， the therapeutic effect of Nasopharyngeal Carcinoma （NPC） has been improved significantly in recent years. The main causes of treatment failure are local recurrence and distant metastasis. The current treatments for locally recurrent nasopharyngeal Carcinoma are re-radiotherapy， chemotherapy and surgery， anti-EGFR molecular targeted therapy and immunocheckpoint inhibitor therapy are hot research in recent years， and have achieved good results in patients with recurrent nasopharyngeal carcinoma.

【Keywords】Recurrent Nasopharyngeal Carcinoma; radiotherapy; surgery; chemotherapy; targeted therapy; immunotherapy

【中圖分類號】R739.6 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）08-342-02

鼻咽癌是中國南方和東南亞最常見的頭頸部惡性腫瘤[1]。目前，鼻咽癌公認和有效的根治性治療手段為放射治療[2]。隨著更為精確的放射治療，如調強放療技術的普遍應用，以及更為科學的綜合治療策略的積極開拓和使用，近年來鼻咽癌治療的療效有了顯著提高。以適形調強放射治療（IMRT）為代表的精確治療應用于臨床以來，原發(fā)鼻咽癌的治療效果越來越令人滿意，5年總生存率可達80%以上，其中早期患者的5年生存率可以達到95.6%[3]。但是，經(jīng)過規(guī)范的治療后，仍有部分患者出現(xiàn)鼻咽原發(fā)病灶和（或）頸部區(qū)域淋巴結的復發(fā)[4]。鼻咽癌獨特的生物學特性和癥狀的不典型性，早期臨床上不易被發(fā)現(xiàn)，約70%初診病例為Ⅲ、Ⅳ期患者，5年生存率僅為20%～ 30%[5]。治療失敗的主要原因是局部復發(fā)和遠處轉移[6]，其局部復發(fā)率和遠處轉移率高達15.0%～22.0%[7]，復發(fā)鼻咽癌的治療仍然充滿挑戰(zhàn)，再治療后的腫瘤控制率雖較前有所提高，但仍難令人滿意，且其晚期的放療損傷也極其嚴重。隨著一些免疫檢查點抑制劑的發(fā)現(xiàn)，復發(fā)轉移鼻咽癌病人的研究已經(jīng)到分子水平，治療手段的增多為患者帶來更多的生存希望，本文從再程放射治療、全身化療、挽救性手術、抗EGFR分子靶向治療、免疫檢查點抑制劑 （PD-1 / PD - L1 ）五個方面總結近年來局部復發(fā)鼻咽癌治療現(xiàn)狀及研究進展。

1、放射治療

鼻咽癌大部分屬于低分化或未分化鱗狀細胞癌，對放射治療敏感，放射治療已廣泛應用于初診鼻咽癌且獲得較滿意的療效。常規(guī)放射治療放射因靶區(qū)不夠精確，近些年已不再用于復發(fā)及轉移鼻咽癌。對于大多數(shù)復發(fā)及轉移患者，調強放射治療或立體定向放射治療仍為首選治療方式[8]。

1.1調強放射治療（intensity modulated radiationtherapy，IMRT）對于治療較大體積的局部復發(fā)病灶，包括已經(jīng)侵犯顱底甚至侵及顱腦的局部鼻咽癌病灶。再程IMRT治療后，超過60%的患者可能出現(xiàn)不同級別的鼻咽黏膜損傷，這是造成鼻咽腔大出血病人死亡的重要原因之一[9]。在再程放療劑量上，建議劑量至少為 60 Gy，但不應超過 70 Gy[10]。中山大學腫瘤醫(yī)院Tian[11]等最新的研究結果，通過前瞻性臨床隨機研究比較了處方劑量60 Gy/27f和68 Gy/34f兩組不同劑量分割模式對復發(fā)鼻咽癌適形調強放療療效的影響，兩組患者的5年OS分別為44.2% vs 30.3%，60 Gy/27f組有提高OS的趨勢，但無顯著性的統(tǒng)計學意義。然而60 Gy/27f組患者的鼻咽黏膜壞死、大出血的發(fā)生率較68 Gy/34f組明顯減低28.8% vs 50.8%、18.6% vs 31.0%，因此認為對于復發(fā)鼻咽癌再程IMRT治療，適當?shù)亟档涂倓┝?、提高分次劑量，不僅能獲得與高劑量照射類似總生存率，而且能明顯降低致死性毒副反應的發(fā)生率。

1.2立體定向放療（SRT）目前已經(jīng)發(fā)表的研究結果顯示，局部復發(fā)性鼻咽癌經(jīng)過IMRT治療后，患者的生存率約40～50%。雖然IMRT屬于精確放射治療技術，但用于復發(fā)鼻咽癌的再程放療時，對腫瘤周圍的正常組織仍可能產(chǎn)生較大的毒副作用。周憲[12]等回顧性分析了77例r NPC，按照治療方式分為SBRT組（n=36） 和 3D-CRT組（n=41） 。比較兩組近、遠期療效及晚期不良反應，其中SBRT組 CR 明顯高于 3D-CRT組 （ 83.3% vs 48.4% ; P< 0.05 ） ，3年局部控制率及3年總生存率SBRT也優(yōu)于3D-CRT組，晚期不良反應發(fā)生率3D-CRT組明顯高于SBRT組（ 58.5% vs25.1% ） ，其中張口困難和腦損傷發(fā)生率比較差異具有統(tǒng)計學意義。SRT是復發(fā)鼻咽癌另一種常用的放療技術，相對于IMRT更為精確，但在再程放療中其應用不如 IMRT 廣泛，相關研究報道的患者數(shù)量遠小于IMRT。

1.3近距離后裝治療。近距離放療是指將封裝好的放射源，通過施源器或輸源導管直接植入患者腫瘤部位進行照射。Cheah[13] 等回顧性分析 33 例進行近距離放療的局部復發(fā)病例，包含94% rT1-2或82%rN0病人，9%Ⅲ-Ⅳ期患者為第一次復發(fā)，其5年LRFS、PFS、OS分別為 44.7% 、38.8% 、28.1% ，有 34.9% 的患者發(fā)生晚期并發(fā)癥。近距離放療主要用于較小的復發(fā)病灶的治療，其有效治療范圍通常僅幾厘米。對于體積較大的腫瘤，后裝或立體定放射治療向通常無法有效覆蓋所有的腫瘤病灶，故不適用于大多數(shù)局部復發(fā)的鼻咽癌患者。

1.4質子和重離子治療。質子和重離子（如碳離子）放射治療是腫瘤精確放射治療中最先進的技術，具有良好的物理效應和劑量學分布，以及較好的生物學效應（RBE），目前質子重離子射線放療已在不少國家得到了較廣泛的應用，在對于普通光子放射治療可能已產(chǎn)生抗拒的腫瘤復發(fā)病灶尤為適合。一些質子和重離子治療也漸漸納入鼻咽癌放療的研究中。使用碳離子放射治療局部復發(fā)性鼻咽癌的療效，近期也獲得了初步的證實。

2.全身化療。

化療是局部復發(fā)鼻咽癌的重要治療手段，但化療并非鼻咽癌的根治性治療手段。通?；熥鳛椴荒芫植恐委煹膹桶l(fā)性鼻咽癌的姑息性治療手段。目前臨床上常用的一線方案組合是以鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶、紫杉類和吉西他濱為主，順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶（PF方案）是最常見的一線方案，研究顯示多西他賽聯(lián)合鉑類（TP方案）或多西他賽聯(lián)合鉑類跟氟尿嘧啶（TPF方案）替代PF作為一線化療方案。TPF方案療效顯著，但血液學毒性較大，病人耐受性差，最近研究表明吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP方案）的化療方案有較高的反應率和良好的耐受性，療效優(yōu)于PF方案。

3.挽救性手術治療。

手術切除是較小的局限于鼻咽腔內的復發(fā)病灶的有效治療手段之一。已經(jīng)出現(xiàn)顱底骨骼、顱內（如海綿竇）侵犯或體積較大的腫瘤，手術通常無法予以完全切除。2009年，Chen等[14]再次報道了37例rTl～rT3局部復發(fā)鼻咽癌，術后未追加放療，2年OS、LRFS和LPFS分別為84.2%、86.3%和82.6%，其中rT1～2a期患者局部復發(fā)率僅為4.8%（1/21）。以上研究顯示了經(jīng)鼻內鏡挽救手術對于“可切除范圍”的Ⅰ～Ⅱ期局部復發(fā)鼻咽癌良好的應用前景。與IMRT相比，療效更好、生存質量更優(yōu)、費用更低。

4.分子靶向治療。

鼻咽癌患者組織約50%過表達EGFR和VEGFR，針對EGFR或VEGFR的靶向治療成為鼻咽癌的治療選擇之一。高表達與腫瘤侵襲性、轉移和放化療抵抗增加有關。研究表明，西妥昔單抗的抗腫瘤活性有一系類的機制，包括抗增殖作用、直接的細胞毒性，并具有抗血管生成作用[15]。西妥昔單抗與化療聯(lián)用是治療頭頸部復發(fā)/轉移性鱗癌患者失效后唯一有效的藥物，在很多國家的隨機試驗中，西妥昔單抗都表現(xiàn)了很好的區(qū)域靶向優(yōu)勢，而且能使頭頸部復發(fā)/轉移性鱗癌患者存活率提高 9% （ 45.6% vs.36.4% ）[16]。近年來，抗血管生成藥物也給轉移性鼻咽癌治療帶來了新的選擇。

5.免疫治療。

免疫治療是近年的研究熱點和突破之一，針對PD-1或PD-L1設計的抗體，就是通過阻止PD-1 和 PD-L1 的識別過程，部分恢復T淋巴細胞的功能和數(shù)量，從而使T細胞可以殺死腫瘤細胞、避免腫瘤免疫逃逸[17]。另外，在卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗聯(lián)合化療治療復發(fā)轉移鼻咽癌Ⅰ～Ⅲ期隨機對照試驗正在開展中，以確認免疫檢查點抑制劑對鼻咽癌的作用。隨著免疫治療方法被納入標準治療中，免疫療法與靶向藥、化療和放療的序列最佳組合的問題仍有待于進一步解決[18]。

小結與展望

綜上所述，對于復發(fā)轉移鼻咽癌患者應進行多學科討論，綜合治療，早期復發(fā)鼻咽癌患者推薦鼻內鏡手術，目前鼻內鏡手術在晚期復發(fā)鼻咽癌中開展變得寬泛。晚期復發(fā)鼻咽癌患者考慮放化療綜合治療，推薦GP方案作為一線化療方案，二程放療技術首選IMRT，可得到更為精確的靶區(qū)劑量分布，最大程度保護正常組織器官，分子靶向治療在復發(fā)轉移鼻咽癌中的生存獲益尚不明確，探索分子靶向聯(lián)合化療或免疫治療是未來新的治療方向。免疫治療是近年來復發(fā)鼻咽癌研究熱點，目前臨床前研究及臨床試驗多采用放化療過程中同步抗PD-1 /PD-L1抗體免疫治療，有望延長復發(fā)轉移鼻咽癌長期生存，其結果值得期待。

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基金項目： 廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生和計劃生育委員會自籌經(jīng)費科研課題（編號： Z20171001）