細(xì)胞膜包被納米顆粒的制備及其在抗菌中的應(yīng)用

石亭旺，陳云豐

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院骨科，上海 200233

致病菌是一類(lèi)高度復(fù)雜的微生物，攜帶著編碼數(shù)百種蛋白質(zhì)的復(fù)雜基因，其侵入人體可引起包括心內(nèi)膜炎、膿腫甚至敗血癥在內(nèi)的多種感染性疾病。幾十年來(lái)，抗生素的廣泛應(yīng)用雖然極大地改善了感染的預(yù)后，但其通過(guò)多種途徑導(dǎo)致了細(xì)菌耐藥性的發(fā)展［1-2］。當(dāng)前，多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）菌已被證明與臨床日益增多的致死性感染如膿毒癥、細(xì)菌性腦膜炎等息息相關(guān)［1，3］。除了細(xì)菌本身的因素外，某些感染微環(huán)境復(fù)雜的病理生理特點(diǎn)也使得傳統(tǒng)的治療手段難以奏效。例如，慢性骨髓炎由于生物膜形成、血供破壞及清創(chuàng)術(shù)后死腔形成，抗菌藥物對(duì)于感染部位的滲透有限［4-5］；而中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染由于血腦屏障的存在，所有的大分子藥物及98%的小分子藥物不能到達(dá)靶部位［3］。因此，尋找一種全新并且安全有效的抗菌策略很有必要。

近年來(lái)，納米顆粒（nanoparticle，NP）在感染性疾病的精確診斷和有效治療中的潛力受到廣泛關(guān)注［6-7］。然而，NP尤其是合成納米顆粒一旦在體內(nèi)應(yīng)用，將不可避免地被免疫系統(tǒng)識(shí)別并清除，使其難以達(dá)到理想的治療效果［8］。近年來(lái)，生物啟發(fā)的“隱身”策略，即通過(guò)在NP表面涂覆一層細(xì)胞膜，提供了一種功能化納米顆粒的方法。相關(guān)研究［8-10］表明，通過(guò)細(xì)胞膜包被技術(shù)，源細(xì)胞膜的相關(guān)功能如免疫逃避、主動(dòng)靶向、炎癥歸巢等可被賦予納米顆粒。細(xì)胞膜包被的 納 米 顆 粒 （cell membrane-coated nanoparticle，CMCNP）具有良好的仿生特性及整合潛能，為解決抗生素耐藥及復(fù)雜感染提供了思路。為了對(duì)相關(guān)研究提供依據(jù)，現(xiàn)將CMCNP的制備、表征及其在抗感染治療中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 CMCNP的制備

CMCNP是由細(xì)胞膜囊泡和納米核心組成的“殼-核”結(jié)構(gòu)（圖1），其制備主要包括膜提取、核心納米顆粒的制備及細(xì)胞膜的包被［11］。

圖1 CMCNP的結(jié)構(gòu)示意Fig 1 Structural representation of CMCNP

1.1 細(xì)胞膜的提取

提取細(xì)胞膜的方法通常包括細(xì)胞裂解和膜純化，其具體步驟依據(jù)細(xì)胞類(lèi)型的不同而有差異［12］。

1.1.1 原核細(xì)胞膜的提取 對(duì)于無(wú)核細(xì)胞如紅細(xì)胞和血小板，首先分別從全血和富血小板血漿（platelet rich plasma，PRP）中分離足量的紅細(xì)胞和血小板，然后利用低滲處理或反復(fù)凍融法裂解細(xì)胞，最后通過(guò)離心去除細(xì)胞內(nèi)的可溶性蛋白而獲得細(xì)胞膜片段［13-14］。

與紅細(xì)胞和血小板相比，細(xì)菌除了外圍的細(xì)胞膜外，還被一層剛性的肽聚糖包裹，這對(duì)細(xì)菌膜的提取帶來(lái)了困難。但是，某些革蘭陰性菌在生理狀態(tài)下能向外分泌細(xì)菌膜囊泡（outer membrane vesicle，OMV），而這些OMV可不經(jīng)過(guò)細(xì)胞裂解而直接從細(xì)菌培養(yǎng)基濾液中收集［15］。除此之外，Wang等［16］報(bào)道了一種利用氮?dú)饪栈@取革蘭陰性細(xì)菌膜的方法，氮?dú)饪栈稍诩?xì)胞內(nèi)形成急劇變化的機(jī)械力；該機(jī)械力可使細(xì)胞破裂，內(nèi)容物（如蛋白質(zhì)和遺傳分子）釋放，通過(guò)逐步離心去除蛋白質(zhì)和核酸而最終收集到細(xì)菌雙層膜（細(xì)菌膜-肽聚糖-外膜）囊泡（double-layered membrane vesicle，DMV）。Wang等［16］認(rèn)為，氮?dú)饪栈墒辜?xì)菌受力快速而均勻，且在該過(guò)程中，細(xì)菌膜蛋白沒(méi)有受到熱或化學(xué)損傷，因此該方法可同時(shí)獲得大量品質(zhì)均一的OMV。

1.1.2 真核細(xì)胞膜的提取 真核生物如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，由于具有靶向細(xì)菌和感染微環(huán)境的能力，是功能化CMCNP外膜的重要來(lái)源。從真核細(xì)胞中提取細(xì)胞膜比原核細(xì)胞更加復(fù)雜［17-18］。首先源細(xì)胞可能不足以在體內(nèi)分離后直接使用，因此需要進(jìn)行富集和純化。其次細(xì)胞裂解階段除需要低滲處理外，還需要進(jìn)行機(jī)械裂解，如超聲、擠壓、均質(zhì)化處理，在膜的純化階段需用差速離心法去除細(xì)胞內(nèi)成分［8］。

值得注意的是，不管是以何種方法提取細(xì)胞膜，都應(yīng)該在盡量溫和的環(huán)境中進(jìn)行，以減少位于細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)的變性。

1.2 核心NP的特性

納米材料的極小粒徑，往往使其具有某些獨(dú)特的物理化學(xué)特性，如高表面積體積比、光/磁致產(chǎn)熱（納米粒子在激光/磁場(chǎng)作用下發(fā)生能級(jí)躍遷，釋放熱量）、光動(dòng)力效應(yīng)（在光的激發(fā)下產(chǎn)生活性氧）［19］。迄今為止，已有不同大小、形狀、材質(zhì)的NP被用于構(gòu)建CMCNP，總體上可被分為有機(jī)NP和無(wú)機(jī)NP。有機(jī)NP主要包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物［poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA］、大分子納米明膠（supramolecular gelatin nanoparticle，SGNP）、脂質(zhì)體、殼聚糖等，其可作為抗生素載體以延長(zhǎng)藥物的半衰期、改善藥物的溶解度、減小不良反應(yīng)以及實(shí)現(xiàn)靶向運(yùn)輸和控制性釋放［6，8］。此外，由于許多無(wú)機(jī)NP如納米金（AuNP）、納米銀（AgNP）、金銀納米籠（gold-silver nanocage，GSNC）本身具有抗菌效果或磁學(xué)、電學(xué)、光學(xué)特性，可作為體外磁調(diào)控以及光動(dòng)力治療、光熱治療的介質(zhì)［5，7］。納米材料在抗菌領(lǐng)域的應(yīng)用，避免了大劑量使用抗生素而導(dǎo)致的細(xì)菌耐藥和全身毒性，為抗感染治療帶來(lái)了新的曙光。

1.3 細(xì)胞膜包被技術(shù)

最常用的2種細(xì)胞膜包被技術(shù)是機(jī)械擠出和超聲處理。前者通過(guò)外力將細(xì)胞膜和NP的混合物依次通過(guò)不同大小的孔徑擠出，使得細(xì)胞膜囊泡圍繞著納米顆粒核心重建；雖然該法有效且穩(wěn)定，但通過(guò)該法進(jìn)行CMCNP的大規(guī)模制備依然具有挑戰(zhàn)性［11-12］。在超聲處理中，組成CMCNP的2種成分受到超聲能量的影響，自發(fā)地組裝成“殼-核”結(jié)構(gòu)；該法制備的CMCNP不僅與物理擠壓法制備的納米粒子一致，通過(guò)對(duì)超聲參數(shù)的調(diào)控，還可以提高涂覆效率，減少膜的用量［14］。此外，電穿孔法可通過(guò)電脈沖在細(xì)胞膜上產(chǎn)生多個(gè)瞬態(tài)空隙，使NP進(jìn)入細(xì)胞膜，完成膜的涂覆［20］。

上述方法都是在預(yù)先合成納米顆粒的基礎(chǔ)上，將納米核心作為模板進(jìn)行細(xì)胞膜的涂覆。與此不同，Zhang等［21］提出了一種在囊泡內(nèi)通過(guò)原位聚合形成NP內(nèi)核繼而完成細(xì)胞膜包被的策略。該策略確保了納米核心被細(xì)胞膜完整地覆蓋，同時(shí)細(xì)胞囊泡可作為控制聚合物核心最終尺寸的模板，使得合成的CMCNP具有均一性。

2 CMCNP在抗菌中的應(yīng)用

自2011年Hu等［22］利用紅細(xì)胞膜包被PLGA NP以增強(qiáng)其免疫相容性以來(lái)，許多細(xì)胞膜如巨噬細(xì)胞膜［5，23-24］、血 小 板 膜［9，25］、中 性 粒 細(xì) 胞 膜［6］、細(xì) 菌膜［15-16，26］甚至基因工程細(xì)胞膜［27］均被用于NP的功能化，以達(dá)到靶向感染、黏附毒素和細(xì)菌、增強(qiáng)宿主免疫等目的（圖2）。

圖2 CMCNP在抗感染中的應(yīng)用Fig 2 Application of CMCNPto antimicrobial

2.1 靶向感染

2.1.1 靶向細(xì)菌 盡管致病機(jī)制不盡相同，但細(xì)菌與宿主細(xì)胞膜之間的特異性識(shí)別和交流是其侵入宿主、引起感染的必要條件［28-29］。因此CMCNP通過(guò)模擬源細(xì)胞膜的特性，不僅延長(zhǎng)了NP在血液循環(huán)中的半衰期，還具備了與相關(guān)細(xì)菌特異性識(shí)別和結(jié)合的能力［12］。

作為循環(huán)系統(tǒng)哨兵和抗感染的第一道防線(xiàn)，巨噬細(xì)胞可通過(guò)細(xì)胞膜上的一系列受體如toll樣受體與致病菌的病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）特異性識(shí)別并結(jié)合［30］。Wang等［5］利用金黃色葡萄球菌（金葡菌）預(yù)處理的巨噬細(xì)胞膜包被載抗生素GSNC，實(shí)現(xiàn)了對(duì)病原菌的特異性識(shí)別和精確殺滅；機(jī)會(huì)性細(xì)菌，包括幾種葡萄球菌和鏈球菌，通過(guò)直接和間接黏附于血小板上進(jìn)行組織定位和免疫逃逸。因此將天然血小板膜涂覆在NP的表面作為細(xì)菌誘餌可能是一種有前景的靶向策略［31］。Hu等［13］的研究表明，在相同的條件下，血小板包被的NP對(duì)于金葡菌的黏附能力是裸NP的12倍。此外，Li等［9］將血小板膜涂覆在螺旋形納米馬達(dá)的表面，借助納米馬達(dá)在低雷諾數(shù)環(huán)境中的強(qiáng)大推動(dòng)力，血小板膜對(duì)于病原菌和毒素的靶向吸附得到顯著增強(qiáng)。

當(dāng)細(xì)菌進(jìn)入機(jī)體并被宿主吞噬細(xì)胞（主要是中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）吞噬，其中大多數(shù)能被這些免疫細(xì)胞殺滅，但是仍有部分細(xì)菌能在細(xì)胞內(nèi)（尤其是巨噬細(xì)胞）長(zhǎng)期存活［32-33］。這種細(xì)胞內(nèi)寄生機(jī)制不僅可以保護(hù)細(xì)菌免受宿主防御和抗生素的影響，還使致病菌能通過(guò)劫持感染細(xì)胞作為“特洛伊木馬”，造成慢性復(fù)發(fā)性感染［34-35］。因此，設(shè)計(jì)出一種能被巨噬細(xì)胞特異性吞噬的載藥NP以達(dá)到細(xì)胞內(nèi)靶向給藥的目的可能是解決這一問(wèn)題的關(guān)鍵。Gao等［26］將金葡菌菌膜囊泡包被在載抗生素的PLGA NP表面，使其獲得免疫原性；當(dāng)該顆粒被應(yīng)用于機(jī)體時(shí)，極易被具有“免疫記憶”的感染巨噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬，從而促使了抗生素的靶向傳遞。

2.1.2 靶向感染微環(huán)境 宿主細(xì)胞與病原菌之間的相互作用造就了特殊的感染微環(huán)境。在感染微環(huán)境中血管內(nèi)皮通透性增大、pH降低、各種炎癥因子及細(xì)菌酶廣泛存在［36-37］。因此，設(shè)計(jì)NP使其能夠特異性靶向或響應(yīng)感染微環(huán)境，對(duì)于感染的治療具有深刻的指導(dǎo)意義。

在感染環(huán)境中促炎因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）的作用下，中性粒細(xì)胞被活化并穿過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞到達(dá)感染部位，故活化的中性粒細(xì)胞可被設(shè)計(jì)為靶向藥物載體，用于治療與感染相關(guān)的疾?。?8-39］。Wang等［6］基于細(xì)胞膜包被技術(shù)，設(shè)計(jì)了一種能夠模擬活化的中性粒細(xì)胞并在感染微環(huán)境中積累的NP，實(shí)驗(yàn)證明：中性粒細(xì)胞膜仿生NP能夠穿透氣血屏障，有效治療小鼠細(xì)菌性肺炎；除此之外，中性粒細(xì)胞膜能夠顯著延長(zhǎng)治療性NP的半衰期，降低抗生素對(duì)周?chē)＝M織的毒性，顯示出理想的抗菌效果。

在長(zhǎng)期的抗腫瘤研究中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)生物大分子傾向于優(yōu)先積聚在血管通透性增強(qiáng)的部位（如實(shí)體腫瘤組織），這一特性被稱(chēng)為高通透長(zhǎng)滯留（enhanced permeability and retention，EPR）效應(yīng)。有研究表明，EPR效應(yīng)并不僅僅存在于實(shí)體腫瘤中，在感染、炎癥等局部血管通透性增加時(shí)同樣明顯。Li等［40］報(bào)道了一種基于細(xì)胞膜修飾的明膠NP，該NP可通過(guò)EPR效應(yīng)在感染部位聚集并釋放萬(wàn)古霉素；實(shí)驗(yàn)表明，這種仿生顆粒具有極佳的抗菌效果，且能最小化抗菌藥物的用量。

2.2 中和毒素

致病菌常常會(huì)導(dǎo)致危及生命的感染。革蘭陽(yáng)性細(xì)菌合成和釋放成孔毒素（pore-forming toxin，PFT），革蘭陰性細(xì)菌釋放內(nèi)毒素是其重要的致病機(jī)制。成孔毒素能夠與細(xì)胞膜自發(fā)融合，形成一個(gè)七聚體結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物滲出、細(xì)胞裂解；而內(nèi)毒素血癥會(huì)導(dǎo)致膿毒癥、休克、彌散性血管內(nèi)凝血甚至死亡［24，41］。已有研究證明抑制細(xì)菌毒素能極大緩解感染相關(guān)的中毒癥狀、改善預(yù)后，但是傳統(tǒng)的解毒策略依賴(lài)于抗原抗體特異性結(jié)合，一種抗體僅針對(duì)某種單一抗原，且需要對(duì)毒素結(jié)構(gòu)和致病菌種類(lèi)進(jìn)行鑒定，給臨床應(yīng)用帶來(lái)諸多不便。

2.2.1 PFT的中和 目前，已有超過(guò)80個(gè)家族的PFT被鑒定，盡管分子結(jié)構(gòu)和抗原表位不盡相同，但其共同的致病機(jī)制（靶向細(xì)胞膜、使細(xì)胞裂解）卻為設(shè)計(jì)廣泛適用的解毒平臺(tái)提供了線(xiàn)索。Rao等［29］采用共擠出法制備了以PLGA為核心、紅細(xì)胞膜為外殼的“納米海綿”。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，這種獨(dú)特的殼-核結(jié)構(gòu)作為毒素誘餌能夠高效地吸附PFT，使其偏離預(yù)定目。Thamphiwatana等［42］的研究證實(shí)用相同策略合成的“納米海綿”可有效中和鏈球菌衍生的毒素，消除對(duì)靶細(xì)胞的毒性作用。Pang等［27］利用基因工程獲得了針對(duì)α-溶血素的單克隆抗體質(zhì)粒，然后將其轉(zhuǎn)染到細(xì)胞中，以使細(xì)胞表面表達(dá)相關(guān)抗體，利用基因工程細(xì)胞膜制備的NP能夠有效地中和α-毒素。以上結(jié)果說(shuō)明納米海綿是一種通用、高效且容易整合的解毒平臺(tái)。

2.2.2 內(nèi)毒素的中和 內(nèi)毒素血癥是由于宿主對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素（也稱(chēng)為脂多糖、LPS）反應(yīng)失調(diào)而引起的一種嚴(yán)重疾病。哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），包括膿毒癥、休克、彌漫性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）和多器官功能衰竭（multipleorgan failure，MOF）［24］，而有效的內(nèi)毒素清除是內(nèi)毒素血癥治療的關(guān)鍵。雖然所有的內(nèi)毒素都有共同的分子骨架，但對(duì)于不同種屬的細(xì)菌其結(jié)構(gòu)單元有很大的差異［42］，因此“納米海綿”的通用性對(duì)開(kāi)發(fā)用于中和內(nèi)毒素的仿生NP具有重要的借鑒意義。由于存在CD14、TLR-4受體，巨噬細(xì)胞膜對(duì)LPS具有高親和力，巨噬細(xì)胞膜源性NP能夠作為誘餌對(duì)LPS進(jìn)行捕獲從而阻斷免疫應(yīng)答。Shen等［24］利用帶正電的氧化鐵核心和巨噬細(xì)胞膜合成了可用于捕獲內(nèi)毒素的NP；氧化鐵不僅穩(wěn)定了巨噬細(xì)胞膜外殼，還增強(qiáng)了NP對(duì)帶負(fù)電LPS的吸附作用；在內(nèi)毒素小鼠模型中，該納米誘餌顯著降低了LPS的毒性，降低了死亡率。Thamphiwatana等［42］認(rèn)為，巨噬細(xì)胞膜除了作為納米誘餌與LPS結(jié)合，還可吸附多種炎性細(xì)胞因子，從而抑制病理性“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的形成。

2.3 疫苗開(kāi)發(fā)

在應(yīng)對(duì)抗生素耐藥性的替代策略中，抗菌疫苗的開(kāi)發(fā)一直備受關(guān)注。因?yàn)橐呙缃臃N本質(zhì)上是通過(guò)免疫訓(xùn)練使機(jī)體及早發(fā)現(xiàn)并解除細(xì)菌感染的特定機(jī)制，而并不對(duì)細(xì)菌施加直接的選擇壓力，所以一般不會(huì)導(dǎo)致耐藥的發(fā)生［43］。出于安全原因，抗毒力疫苗一般來(lái)源于類(lèi)毒素或通過(guò)化學(xué)方法及熱處理的病原體，但是這種滅活方法會(huì)破壞蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致抗原表位的改變和免疫原性降低［11，29］。為了均衡安全性和有效性，亟待開(kāi)發(fā)一種能夠安全高效地呈遞細(xì)菌毒素抗原表位的疫苗平臺(tái)。如前所述，仿生NP的細(xì)胞膜涂層能夠高效緊密地吸附細(xì)菌毒素。相關(guān)研究［43］也已證明，由此形成的納米類(lèi)毒素能夠安全地以其自然形式傳遞細(xì)菌抗原表位，而不需要經(jīng)過(guò)變性和亞基形式的改造。

2.3.1 單價(jià)疫苗 通過(guò)將目標(biāo)毒素與“納米海綿”混合孵育，毒素能緊密錨定于紅細(xì)胞膜上，由此即可獲得用于免疫目標(biāo)細(xì)菌的納米類(lèi)毒素制劑。進(jìn)一步研究［44］顯示，納米類(lèi)毒素的NP形態(tài)能促進(jìn)其自身被巨噬細(xì)胞內(nèi)吞，隨后經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)，類(lèi)毒素上的抗原表位被呈遞并被用于激活宿主免疫反應(yīng)。Wang等［43］在利用納米類(lèi)毒素免疫耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillinresistantStaphylococcus aureus，MRSA）的研究中發(fā)現(xiàn)，納米類(lèi)毒素能有效地促進(jìn)動(dòng)物生發(fā)中心的形成，且能在無(wú)佐劑的環(huán)境中激發(fā)強(qiáng)大的體液免疫，顯著減弱了MRSA對(duì)于宿主的定植和侵入能力。

2.3.2 多價(jià)疫苗 細(xì)菌通常分泌大量毒素，因此對(duì)單一毒力因子的免疫不足以防止細(xì)菌感染的發(fā)生［11］。為了制備具有多重免疫功能的“多價(jià)疫苗”，通過(guò)將紅細(xì)胞“納米海綿”與細(xì)菌培養(yǎng)上清液中提取的粗蛋白片段孵育，可使NP能夠捕獲任何原位存在的膜攻擊毒素，由此形成的多價(jià)類(lèi)毒素疫苗，可在機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)多種毒力因子的抗體，顯著降低致病菌的存活機(jī)會(huì)和致病能力［45］。另外，細(xì)菌膜具有強(qiáng)大的免疫原性，在細(xì)菌入侵過(guò)程中，機(jī)體通過(guò)免疫細(xì)胞上的受體識(shí)別細(xì)菌膜抗原而激活免疫系統(tǒng)，這一現(xiàn)象激發(fā)了基于細(xì)菌膜的多價(jià)疫苗的開(kāi)發(fā)［11］。Wang等［16］利用銅綠假單胞菌膜制備的疫苗免疫小鼠，先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)顯著增強(qiáng)，其存活率也大大提升。

3 結(jié)語(yǔ)

由于CMCNP忠實(shí)地保留了細(xì)胞膜的復(fù)雜特性，其表現(xiàn)出源細(xì)胞所具有的廣泛功能。CMCNP的功能多樣性顯著促進(jìn)了靶向感染、中和毒素和疫苗開(kāi)發(fā)等抗菌策略的發(fā)展?？偟膩?lái)說(shuō)，細(xì)胞膜涂層技術(shù)的成功主要?dú)w功于2個(gè)方面。首先，直接利用整個(gè)細(xì)胞膜作為涂層極大地簡(jiǎn)化了納米粒子功能化的方法。第二，與傳統(tǒng)的化學(xué)修飾相比，細(xì)胞膜包被技術(shù)大大提高了NP在體液中的穩(wěn)定性及其與生物環(huán)境交流、作用的能力。盡管這一策略取得了一定的成功，但仍有一些問(wèn)題需要解決。首先，實(shí)驗(yàn)室研究和臨床應(yīng)用之間存在著巨大的差距，需要對(duì)CMCNP的生物學(xué)特性進(jìn)行全面的研究，并進(jìn)行進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證其安全性和有效性。第二，許多細(xì)胞的來(lái)源不足、細(xì)胞膜包被技術(shù)效率不高，大規(guī)模生產(chǎn)面臨挑戰(zhàn)。第三，某些NP由于復(fù)雜的表面特性，可能難以與細(xì)胞膜兼容，其功能化仍然面臨挑戰(zhàn)。

除抗菌外，CMCNP被更多地應(yīng)用于抗腫瘤治療。研究表明，細(xì)菌感染與腫瘤具有某些相似的病理生理特性，而這些特性可能是CMCNP發(fā)揮作用的基礎(chǔ)。例如：感染局部血管內(nèi)皮通透性增大，其與腫瘤組織呈現(xiàn)出相同的的EPR效應(yīng)，有利于CMCNP的富集；細(xì)菌與腫瘤細(xì)胞均與免疫系統(tǒng)尤其是免疫細(xì)胞存在復(fù)雜而廣泛的相互作用，這為CMCNP的靶向治療提供了理論依據(jù)。但是，當(dāng)機(jī)體面臨復(fù)雜感染，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、生物膜感染，CMCNP可能無(wú)法通過(guò)體液循環(huán)完成類(lèi)似于在腫瘤組織中的積聚。因此，結(jié)合不同感染的病理生理特點(diǎn)，比較并運(yùn)用不同的抗感染策略（表1），篩選具有更好生物相容性、更高特異性和更廣泛應(yīng)用前景的細(xì)胞膜包被NP，將有助于其在抗菌領(lǐng)域的進(jìn)一步應(yīng)用。

表1 不同的抗感染策略中CMCNP特性的比較Tab 1 Comparison of characteristicsof CMCNPin different anti-infection strategies

參·考·文·獻(xiàn)

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