富馬酸貝達(dá)喹啉片治療耐多藥肺結(jié)核的臨床療效分析

凌慧琪，陳偉杰，何顯科

（廣西欽州市第二人民醫(yī)院，欽州 535000）

肺結(jié)核為由結(jié)核分枝桿菌（mycobacterium tu-berculosis，MTB）感染引起的以干酪樣壞死及肉芽組織增生為特征的慢性感染性疾病。我國結(jié)核病人數(shù)居世界第二[1]，由于長期不合理用藥、抗生素廣泛應(yīng)用等導(dǎo)致耐藥MTB的產(chǎn)生，尤其是耐多藥肺結(jié)核（multidrug resistance pulmonary tuberculosis，MDRTB）與廣泛耐藥結(jié)核?。╡xtensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）、廣泛耐藥結(jié)核病前期（pre-XDR-TB），有較強(qiáng)傳染性，目前由于抗結(jié)核新藥的匱乏，MDR-TB/XDR-TB 的治療時間長、費用高、不良反應(yīng)多，治療預(yù)后多不理想，增加了肺結(jié)核治療難度[2]。貝達(dá)喹啉（bedaquiline）為近50 年來第1 個上市的抗結(jié)核新藥，其作用機(jī)制獨特且抗MTB活性強(qiáng)、無交叉耐藥性，對敏感菌株與多藥耐藥菌株有較高抗菌活性[3]。本研究旨在探討富馬酸貝達(dá)喹啉片治療MDR-TB的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018 年9 月至2020 年1 月廣西欽州市第二人民醫(yī)院收治的64 例MDR-TB 患者為研究對象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合MDR-TB 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，胸片提示肺結(jié)核病變，經(jīng)MTB培養(yǎng)陽性，藥敏試驗提示至少同時對異煙肼和利福平耐藥；（2）文化程度在小學(xué)及以上，且意識清晰、有溝通交流能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對研究藥物或其中任何成分有過敏史或無法有效完成治療方案；（2）入組時合并有嚴(yán)重呼吸衰竭、心功能不全或肝腎功能障礙者；（3）臨床上有明顯心電圖異常（男性QTC間期＞430 ms，女性QTC 間期＞450 ms）；（4）妊娠或哺乳期婦女；（5）臨床研究前3個月有參加過其他任何臨床試驗或艾滋病病毒抗體檢測陽性者。將研究對象隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組32 例，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 對照組采用常規(guī)MDR-TB 治療方案：（1）MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化療方案：吡嗪酰胺片、阿米卡星（卡那霉素、卷曲霉素）、左氧氟沙星（莫西沙星）、對氨基水楊酸（環(huán)絲氨酸、乙胺丁醇）、丙硫異煙胺強(qiáng)化治療24周。（2）pre-XDR-TB/XDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化療方案：吡嗪酰胺、卷曲霉素、莫西沙星、對氨基水楊酸、環(huán)絲氨酸（丙硫異煙胺）、克拉霉素、阿莫西林克拉維酸鉀強(qiáng)化治療24周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上，依據(jù)抗結(jié)核新藥貝達(dá)喹啉臨床應(yīng)用專家共識[5]，嚴(yán)格按照適應(yīng)證及標(biāo)準(zhǔn)予以富馬酸貝達(dá)喹啉片治療方案，第1～2周400 mg/次，1次/d，與食物同服，第3周200 mg/次，3 次/周，與食物同服，2 次用藥間隔至少48 h，每周總劑量為600 mg；若在治療第1～2 周內(nèi)漏服1 次本品則無需補(bǔ)足漏服藥物，應(yīng)繼續(xù)正常給藥，第3 周若漏服200 mg 劑量，應(yīng)盡快服用漏服劑量，后繼續(xù)每周3次的用藥方案，連續(xù)治療24周。

1.3 觀察指標(biāo)（1）比較兩組治療24 周累積痰菌陰轉(zhuǎn)率，記錄痰菌陰轉(zhuǎn)時間。（2）比較兩組治療6周、12周、24周病灶吸收率、空洞閉合率，依據(jù)影像學(xué)判定病灶吸收及空洞閉合[6]，病灶吸收判定：顯吸：病灶吸收≥原病灶50%；吸收：病灶有所吸收，但不足原病灶50%；不變：病灶未見明顯吸收變化；惡化：病灶擴(kuò)大或播散?？斩磁袛鄻?biāo)準(zhǔn)：閉合：空洞閉合或消失；縮?。嚎斩纯s小≥原空洞直徑50%；不變：空洞縮小，但不足原空洞直徑的50%或空洞增大不足原空洞直徑的50%；增大：空洞增大至原空洞直徑的50%及以上。（3）于兩組治療前、治療6 周、12 周、24 周取2 mL EDTA 抗凝外周靜脈血，經(jīng)抗體標(biāo)記后，以FACSCalibur 流式細(xì)胞儀測定T 淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）變化，并計算CD4+/CD8+。（4）觀察兩組不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗、連續(xù)校正χ2檢驗或Fisher精確概率法；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，組間比較采用LSD-t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組痰菌陰轉(zhuǎn)情況比較 觀察組治療12 周、24 周痰菌陰轉(zhuǎn)率顯著高于對照組（P＜0.05）；觀察組平均痰菌陰轉(zhuǎn)時間明顯短于對照組（P＜0.05）,見表2。

表2 兩組痰菌陰轉(zhuǎn)率及陰轉(zhuǎn)時間比較

2.2 兩組病灶吸收及空洞閉合情況比較 兩組治療6周、12周病灶顯吸率、空洞閉合率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而觀察組治療24 周病灶顯吸率、空洞閉合率顯著高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組病灶吸收及空洞閉合情況比較n(%)，n=32

2.3 兩組T淋巴細(xì)胞亞群變化比較 治療后兩組T淋巴細(xì)胞亞群均發(fā)生改變，表現(xiàn)為CD3+、CD8+增加，而CD4+、CD4+/CD8+下降，且觀察組治療12 周、24 周CD3+、CD8+明顯高于對照組，而CD4+、CD4+/CD8+明顯低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組T淋巴細(xì)胞亞群變化比較 ，n=32

表4 兩組T淋巴細(xì)胞亞群變化比較 ，n=32

與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組治療期間不良反應(yīng)有QTC 間期延長、肝功能損傷、白細(xì)胞減少、咯血、心律失常、惡心嘔吐等，不良反應(yīng)可耐受，僅3 例因QTC 持續(xù)延長而停止使用貝達(dá)喹啉。觀察組QTC 間期延長發(fā)生率明顯高于對照組（P＜0.05），兩組其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較n(%)，n=32

3 討論

目前結(jié)核病在世界范圍內(nèi)仍是高致死性疾病，約1/3 世界人口存在結(jié)核桿菌感染，而其中發(fā)病者只占少部分，多數(shù)為隱性感染狀態(tài)[7]。MDR-TB 為肺結(jié)核患者感染的MTB至少同時對異煙肼、利福平耐藥，MDR-TB 及XDR-TB 的出現(xiàn)，使抗結(jié)核治療難度上升，長期實踐表明，MDR-TB 治療成功率不足50%，而XDR-TB治療成功率更低。因此，MDRTB/XDR-TB 仍是目前威脅人類健康與致死性極強(qiáng)的公共衛(wèi)生問題，隨著貝達(dá)喹啉、德拉馬尼或普瑞馬尼等新藥相繼問世，以貝達(dá)喹啉加標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療MDR-TB/XDR-TB取得了驚人治療成功率，近期日本一項關(guān)于貝達(dá)喹啉治療MDR-TB 患者中的安全性、有效性和藥代動力學(xué)研究表明，貝達(dá)喹啉治療24 周是一種適合日本成人MDR-TB 患者的治療方法[8]。因此，貝達(dá)喹啉在MDR-TB 中有一定應(yīng)用前景，但關(guān)于其療效與安全性仍需要進(jìn)一步證實。

早期Pym等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，貝達(dá)喹啉治療MDRTB 24周痰菌陰轉(zhuǎn)率為79.5%，平均痰菌陰轉(zhuǎn)時間為57 d，治療結(jié)束（120 周）痰菌陰轉(zhuǎn)率為72.2%，其中MDR-TB、pre-XDR-TB、XDR-TB 痰菌陰轉(zhuǎn)率分別為73.1%、70.5%、62.2%。本研究觀察組治療12周、24周痰菌陰轉(zhuǎn)率均明顯高于對照組，觀察組平均痰菌陰轉(zhuǎn)時間明顯短于對照組（P＜0.05），與上述研究結(jié)果基本相符，表明在常規(guī)抗結(jié)核藥物的基礎(chǔ)上加用貝達(dá)喹啉治療24 周，有利于促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)，并縮短痰菌陰轉(zhuǎn)時間。

貝達(dá)喹啉為二芳基喹啉類代表藥，其可經(jīng)抑制MTB的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成酶而發(fā)揮抗MTB作用，可與ATP合成酶低聚物亞基C相結(jié)合，影響ATP合成酶質(zhì)子泵活性，導(dǎo)致ATP合成受阻，繼而阻止MTB 中的ATP 能量供應(yīng)，發(fā)揮抑菌與殺菌作用[10-11]。因此，對于MDR-TB 有較好抗結(jié)核效果。牛瑞青等[12]的系統(tǒng)評價也發(fā)現(xiàn)，觀察組經(jīng)貝達(dá)喹啉用藥24 周后，痰菌陰轉(zhuǎn)率高于對照組，基于現(xiàn)有隨機(jī)對照試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝達(dá)喹啉聯(lián)合常規(guī)治療可有效治療MDR-TB，其效果優(yōu)于常規(guī)治療。吳桂輝等[13]發(fā)現(xiàn)，25例完成24周貝達(dá)喹啉治療的MDR-TB患者在療程結(jié)束后，病灶范圍顯吸率為40%，吸收率為56%。因此，認(rèn)為貝達(dá)喹啉聯(lián)合其他二線藥物治療MDR-TB可達(dá)到較好病灶吸收率，本研究觀察組治療24 周后病灶顯吸率達(dá)78.12%，空洞閉合率為68.75%，較上述報道結(jié)果略高，可能與患者依從性好、所選病例中MDR-TB 為主、pre-XDR-TB 與XDR-TB 占比不足50%、治療難度稍小等有關(guān)。

機(jī)體在感染MTB后，天然免疫應(yīng)答與特異性免疫應(yīng)答功能發(fā)生改變，而外周血T 淋巴細(xì)胞為反映機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)較好的指標(biāo)，其中CD3+、CD4+與CD8+T淋巴細(xì)胞在人體免疫調(diào)節(jié)中起著非常重要作用，CD4+/CD8+比值為導(dǎo)致人體免疫功能改變的主要因素，兩者比值一定時才可保證相對平衡[14]。宋華峰等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，與非耐藥初治肺結(jié)核（DSTB）相比，MDR-TB 患者CD3+、CD8+T 淋巴細(xì)胞下降，這給結(jié)核病的治療提供了依據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組細(xì)胞免疫功能發(fā)生一定變化，而觀察組改善效果更明顯。貝達(dá)喹啉可通過抑制MTB 的ATP合酶活性抑制活躍復(fù)制及非復(fù)制的MTB，低濃度貝達(dá)喹啉也能抑制潛伏結(jié)核感染的休眠菌，有強(qiáng)大殺菌及滅菌活性，緊密結(jié)合在血漿，組織穿透能力強(qiáng)，尤其對MTB 感染的器官穿透力更強(qiáng)，能與血漿及組織長時間結(jié)合，半衰期可達(dá)5.5個月[16-17]。體外研究也表明，貝達(dá)喹啉對MDR-TB臨床株有較高抗菌活性，且MDR-TB菌株非北京基因型與貝達(dá)喹啉耐藥相關(guān)[18]。但關(guān)于貝達(dá)喹啉對MDR-TB患者T淋巴細(xì)胞亞群的改善作用具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

貝達(dá)喹啉連續(xù)應(yīng)用18周為安全及有效的，尚可惠及兒童、青少年、孕婦、艾滋病病毒感染等特殊人群，但不可避免出現(xiàn)原發(fā)與獲得性耐藥、交叉耐藥、結(jié)核復(fù)發(fā)、患者QTC間期延長[19]。本研究觀察組治療期間不良反應(yīng)有QTC 間期延長、肝功能損傷、白細(xì)胞減少、咯血、心律失常、惡心嘔吐等，與金武[20]報道的湖北地區(qū)貝達(dá)喹啉治療MDR-TB 后不良反應(yīng)觀察結(jié)果相似，表明貝達(dá)喹啉治療MDR-TB療效確切且臨床安全性較高，可有效提高治愈率，為MDRTB的治療提供了新思路。觀察組QTC間期延長發(fā)生率高于對照組（P＜0.05），兩組其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），與胡春梅等[21]的研究相近，表明貝達(dá)喹啉的不良反應(yīng)發(fā)生率與常規(guī)治療相當(dāng)，但仍需Ⅲ期臨床試驗進(jìn)一步驗證。

綜上所述，使用24周的貝達(dá)喹啉聯(lián)合其他藥物治療MDR-TB 可明顯提高痰MTB 培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率，縮短陰轉(zhuǎn)時間，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞亞群水平有關(guān)，雖然QTC 間期延長較普遍，但患者總體耐受性良好，有臨床推廣意義。