乳腺顆粒細(xì)胞瘤1 例并文獻(xiàn)回顧△

馮軻昕，楊召陽(yáng)，劉嘉琦，邢澤宇，劉剛，張宏圖，王翔#

國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院1乳腺外科，2病理科，北京 100021

顆粒細(xì)胞瘤（granular cell tumor，GCT）是一種罕見(jiàn)的起源于神經(jīng)鞘的施萬(wàn)細(xì)胞軟組織腫瘤，占所有軟組織腫瘤的0.5%。5%～10%的患者表現(xiàn)為多發(fā)性病變，可出現(xiàn)在身體任何部位，最常見(jiàn)的部位包括胃腸道、頭頸部、女性生殖器區(qū)域等。乳腺GCT 較少見(jiàn)，通常是良性腫瘤，但約2%的患者伴有腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等惡性特征，在臨床和影像學(xué)上與乳腺癌或纖維腺瘤難以鑒別。本文對(duì)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院診治的1 例乳腺GCT 患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)乳腺GCT 的診斷、鑒別診斷及治療進(jìn)行探討。

1 病歷資料

患者女，51 歲，因左乳腫物局部切除術(shù)后病理診斷為左側(cè)乳腺癌就診。既往無(wú)冠心病、高血壓病史，無(wú)乳腺癌及其他惡性腫瘤家族病史。?？撇轶w：雙乳對(duì)稱，雙側(cè)乳頭無(wú)內(nèi)陷，皮膚無(wú)明顯酒窩征及桔皮樣改變，無(wú)溢血、溢液，左乳術(shù)后改變，右乳未觸及明顯腫物。雙腋下未捫及明顯腫大的淋巴結(jié)?；颊?5 年前在外院體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)約1 cm 左乳腫物，無(wú)疼痛、乳頭溢液、溢血等癥狀，近半年左乳腫物增大，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。該院乳腺超聲結(jié)果：左乳1.0 cm×1.5 cm×1.8 cm 低回聲區(qū)，邊界不清，形態(tài)不規(guī)整，乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BΙRADS）4B 類。該院乳腺M(fèi)RΙ 結(jié)果：雙側(cè)乳腺增生，考慮BΙ-RADS 4 類（圖1、圖2）。查體：左乳7點(diǎn)鐘方向距離乳頭4 cm 處可觸及2.0 cm×1.5 cm腫物，質(zhì)地較硬，活動(dòng)可，邊界較清?；颊哂诋?dāng)?shù)蒯t(yī)院行左乳腫物局部切除術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)左乳腫物，切面可見(jiàn)一灰白色質(zhì)硬區(qū)，體積1.6 cm×1.5 cm×1.0 cm，實(shí)性，邊界不清。鏡下所見(jiàn)：腫瘤組織呈不規(guī)則實(shí)性巢狀、條索狀浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，腺樣結(jié)構(gòu)﹤10%，腫瘤細(xì)胞質(zhì)豐富，無(wú)明顯核仁，核分裂2～3個(gè)/10 高倍視野（high power field，HPF）。病理診斷為左側(cè)乳腺癌，腫瘤組織侵犯周圍脂肪組織?；颊邽榍筮M(jìn)一步診斷，就診于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院乳腺外科。

圖1 乳腺GCT患者的MRΙ平掃圖像

圖2 乳腺GCT患者的MRΙ增強(qiáng)圖像

2 診療過(guò)程及隨訪

經(jīng)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院病理會(huì)診：腫瘤組織圍繞乳腺導(dǎo)管，呈條索狀排列于纖維組織中，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)于周圍脂肪組織中。腫瘤細(xì)胞較大，呈圓形或多邊形，細(xì)胞質(zhì)豐富、嗜酸性、顆粒狀；細(xì)胞核大小不一、居中，部分呈圓形或卵圓形，可見(jiàn)小核仁，部分具有一定的異型性，可見(jiàn)細(xì)胞核內(nèi)包涵體。細(xì)胞間界限不清，可相互融合，核分裂象罕見(jiàn)，考慮為GCT（圖3A～3E）?；颊哂?020 年12 月2 日在全身麻醉下行左側(cè)腫物擴(kuò)大切除術(shù)，術(shù)后病理為大量纖維組織增生，泡沫細(xì)胞浸潤(rùn)及多核巨細(xì)胞聚集，未見(jiàn)明確腫瘤殘存。切緣病理檢查為腺病改變，局灶導(dǎo)管上皮增生。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示：雄激素受體（androgen receptor，AR）（-），細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）5/6（-），上皮鈣黏素（E-cadherin，E-cad）（-），表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）（-），雌激素受體（estrogenreceptor，ER）（-），人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（-），Ki-67（+，2%），p53（2+），孕激素受體（progestogen receptor，PR）（-），S-100（+）（圖3F）。截至2021 年3 月，患者復(fù)查未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性病灶。

圖3 乳腺GCT患者的病理圖及免疫組織化學(xué)染色結(jié)果

3 討論

目前臨床上公認(rèn)GCT 是神經(jīng)源性腫瘤，起源于施萬(wàn)細(xì)胞，好發(fā)于成人頭頸部、皮膚，乳腺GCT占所有GCT 的5%～10%，男女之比為1∶9，多見(jiàn)于30～50 歲的絕經(jīng)前女性，1%～5%是惡性。GCT 的臨床、影像學(xué)及鏡下病理表現(xiàn)缺乏特異性，臨床易誤診誤治。在臨床?？茩z查中多表現(xiàn)為單發(fā)、無(wú)痛、無(wú)活動(dòng)、質(zhì)硬的腫塊，與乳腺癌或乳腺纖維瘤表現(xiàn)相似，極少有腋窩淋巴結(jié)腫大，可伴有皮膚變厚、乳頭內(nèi)陷。與乳腺癌多發(fā)生于外上象限不同，乳腺GCT多發(fā)生于內(nèi)上象限，且沿著鎖骨上神經(jīng)的皮支擴(kuò)散，提示鎖骨上神經(jīng)可能與其發(fā)生有關(guān)。乳腺GCT 的影像學(xué)表現(xiàn)往往與侵襲性乳腺癌或良性乳腺結(jié)節(jié)類似。在乳腺鉬靶檢查中，乳腺GCT可顯示邊緣不規(guī)則、毛刺、星狀等假惡性圖像，有時(shí)可見(jiàn)皮膚增厚和（或）靠近胸大肌，并可見(jiàn)局部侵犯胸大肌，微鈣化罕見(jiàn)，如果出現(xiàn)鈣化，通常提示為惡性GCT。乳腺GCT 也可表現(xiàn)為邊界清晰、類圓形的高密度腫塊。乳腺超聲常表現(xiàn)為邊界不清的不均勻腫塊，有時(shí)在腫塊邊緣可見(jiàn)豐富的血管回聲。乳腺M(fèi)RΙ 常為T1 加權(quán)像低至中等信號(hào)，T2 加權(quán)像中幾乎看不到。增強(qiáng)MRΙ 表現(xiàn)為不同程度的強(qiáng)化病變，可表現(xiàn)為緩慢強(qiáng)化，也可表現(xiàn)為快速?gòu)?qiáng)化、邊緣強(qiáng)化、邊界不規(guī)則、邊界模糊。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線可呈平臺(tái)型，與浸潤(rùn)性乳腺癌的MRΙ 表現(xiàn)極其相似。

目前GCT 的確診主要依靠病理學(xué)檢查及免疫組織化學(xué)檢測(cè)。病理學(xué)檢查的常用方式包括核芯針穿刺活檢術(shù)及細(xì)針抽吸活檢細(xì)胞學(xué)檢查。但由于術(shù)前穿刺細(xì)胞學(xué)檢查取材較少，有發(fā)生誤診的風(fēng)險(xiǎn)，目前術(shù)后病理學(xué)檢查及免疫組織化學(xué)檢測(cè)是確診GCT 的唯一手段。乳腺GCT 的鏡下組織學(xué)特征和免疫表型具有特征性，可為診斷提供依據(jù)。乳腺GCT 細(xì)胞多呈圓形或多角形，細(xì)胞質(zhì)嗜酸性、粗顆粒狀，呈巢團(tuán)狀或條索狀排列，核仁明顯，罕見(jiàn)核分裂象。文獻(xiàn)報(bào)道，乳腺GCT 患者的S-100 蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、CD68 均呈陽(yáng)性，CK、平滑肌肌動(dòng)蛋白（smooth muscle actin，SMA）、結(jié)蛋白、嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）、人類黑素瘤-45（human melanoma black-45，HMB-45）等均呈陰性，Ki-67 增殖指數(shù)通常低于20%。

本例患者的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示：AR（-），CK5/6（-），E-cad（-），EGFR（-），ER（-），HER2（-），Ki-67（+，2%），P53（2+），PR（-），S-100（+）。CK5/6 是一種基底細(xì)胞角蛋白，主要分布于神經(jīng)外胚層來(lái)源細(xì)胞，陰性說(shuō)明預(yù)后較好，E-cad 是介導(dǎo)細(xì)胞間粘連作用的跨膜糖蛋白，陰性說(shuō)明該腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力較差。EGFR 是表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）受體，陰性說(shuō)明腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移較弱。AR、ER、PR 是性激素受體，陰性說(shuō)明GCT 的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體內(nèi)性激素關(guān)系不密切。Ki-67 陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)﹤5%提示GCT 細(xì)胞處于較低的增殖狀態(tài)。

p53

是抑癌基因，其陽(yáng)性率高，說(shuō)明腫瘤細(xì)胞增殖活力強(qiáng)、分化差、惡性度高、侵襲性強(qiáng)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后差。HER2 蛋白是一種酪氨酸激酶受體，與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移和侵襲相關(guān)。以上免疫組織化學(xué)檢測(cè)有助于該腫物良惡性的鑒別。

乳腺GCT通常是孤立的腫塊，但大約10%的腫瘤可同時(shí)伴發(fā)乳腺癌，有研究發(fā)現(xiàn)乳腺GCT可與同側(cè)或?qū)?cè)乳腺癌共存。乳腺GCT 通常為良性，腫物切除即可達(dá)到治愈的目的，但切除不徹底可出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。乳腺惡性GCT 的手術(shù)治療方法與其他乳腺惡性腫瘤一樣，可局部擴(kuò)大切除術(shù)，需切緣陰性或行乳房單純切除術(shù)，必要時(shí)可行患側(cè)腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。化療及放療對(duì)惡性GCT 的效果不明顯，預(yù)后較差，術(shù)后需長(zhǎng)期隨訪。

綜上所述，乳腺GCT 是一種少見(jiàn)的乳腺腫瘤，在臨床和影像學(xué)上易誤診為乳腺癌或纖維腺瘤，對(duì)表現(xiàn)為單發(fā)無(wú)痛乳房腫塊的年輕患者及影像學(xué)懷疑乳腺惡性腫瘤的患者均應(yīng)考慮本病的可能，可與乳腺惡性腫瘤共存。病理組織學(xué)檢查及免疫組織化學(xué)染色具有確診意義。雖然GCT 大多數(shù)是良性腫瘤，但預(yù)后尚不確定，乳腺GCT 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案尚未建立，局部擴(kuò)大切除是其主要的治療手段，因其具有復(fù)發(fā)的可能，應(yīng)長(zhǎng)期隨訪。