Ⅳ期Siewert Ⅱ型食管胃結(jié)合部腺瘤患者姑息性手術(shù)的臨床意義：基于SEER 數(shù)據(jù)庫的回顧性研究

代璐，金霄，劉政

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心，南京 210000

食管胃結(jié)合部腺瘤（adenocarcinoma of the esophagogastric junction，AEG）是指位于食管和胃賁門交界區(qū)上下5 cm 以內(nèi)的腺瘤。Siewert 分型將AEG 分為3 類：Ⅰ類，腫瘤位置在胃食管結(jié)合部上1～5 cm處；Ⅱ類，腫瘤位置在胃食管結(jié)合部上﹤1 cm，下﹤2 cm；Ⅲ類，腫瘤位置在胃食管結(jié)合部下2～5 cm處。其中，認(rèn)為Siewert Ⅱ型是真正的AEG。近50 年來，歐美國家AEG 發(fā)病率顯著升高，5 年生存率為34%～52.3%，約70%的患者出現(xiàn)肝臟、腹膜、胸膜、淋巴結(jié)等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。根治性手術(shù)是AEG 唯一治愈方法，然而多數(shù)晚期患者無法行根治性手術(shù)，常采取以全身化療為主的非手術(shù)治療，預(yù)后不佳。目前有不少研究嘗試探索姑息性手術(shù)對Ⅳ期AEG 患者的價(jià)值，Mariette 等研究發(fā)現(xiàn)，對于晚期胃癌或AEG患者，接受姑息性手術(shù)聯(lián)合化療患者較單純化療患者有更長中位生存期（11.9 個(gè)月

vs

8.5個(gè)月）。也有研究認(rèn)為，姑息性手術(shù)不能延長晚期患者生存時(shí)間，且提高術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。對于Ⅳ期AEG 患者，是否切除原發(fā)病灶仍存在爭議，需要進(jìn)一步、大樣本的研究證實(shí)。美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果（Surveillance, Epidemiology, and End

Result

s，SEER）數(shù)據(jù)庫是目前世界上最大的腫瘤登記注冊數(shù)據(jù)庫之一，提供了約34%美國人口腫瘤發(fā)病率、治療和生存的信息，已被廣泛應(yīng)用于臨床研究。本研究收集了SEER 數(shù)據(jù)庫中Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG 病例數(shù)據(jù)，通過傾向得分匹配（propensity score matching，PSM）方法均衡組間差異，研究姑息性手術(shù)是否改善晚期AEG 患者預(yù)后，并且比較了單獨(dú)化療和手術(shù)聯(lián)合化療的生存結(jié)果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究利用SEER*Stat 軟件收集2004—2015年SEER 數(shù)據(jù)庫中所有AEG 患者的臨床病理及隨訪資料，采用第6 版國際抗癌聯(lián)盟（Union For Ιnternational Cancer Control，UΙCC）/美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM 分期系統(tǒng)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷明確為AEG；②腫瘤分期為Ⅳ期（cTNM）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多源性腫瘤；②年齡﹤18 歲；③臨床資料和隨訪信息缺失；④隨訪時(shí)間﹤1 個(gè)月；⑤通過尸檢或死亡證明診斷。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最后共選取4337 例AEG 患者，其中手術(shù)組341 例，非手術(shù)組3996 例。

1.2 研究方法

提取患者的年齡、性別、人種、保險(xiǎn)、婚姻狀態(tài)、手術(shù)、放療、化療、腫瘤T 分期、N 分期、腫瘤分化程度以及生存狀態(tài)和隨訪時(shí)間等變量。依據(jù)是否接受姑息性手術(shù)將患者分為手術(shù)組和非手術(shù)組。生存時(shí)間定義為從診斷日期起直至死亡或末次隨訪日期。總生存（overall survival，OS）和腫瘤特異性生存（cancer specific survival，CSS）作為主要研究終點(diǎn)。CSS 定義：從診斷之日起至因AEG（而非其他原因）導(dǎo)致的死亡為止的持續(xù)時(shí)間。通過比較兩組臨床特征及生存預(yù)后的差異，研究姑息性手術(shù)對Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG患者預(yù)后的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Stata 15 進(jìn)行PSM 分析，匹配各組間差異，卡鉗值為0.02。采用ΙMB SPSS Statistics 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗(yàn)。單因素及多因素分析采用Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型，獲得Ⅳ期AEG 患者獨(dú)立影響因素，結(jié)果用風(fēng)險(xiǎn)比（hazard radio，HR）和95%CΙ 表示。采用GraphPad Prism 8.3 繪制Kaplan-Meier 生存曲線，并用Log-rank 檢驗(yàn)比較兩組OS 和CSS。以

P

﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

由于兩組樣本量及臨床特征差異較大，本研究采用PSM匹配法對手術(shù)組和非手術(shù)組患者進(jìn)行1∶1匹配（卡鉗值為0.02），共篩選出手術(shù)組和非手術(shù)組各341 例AEG 患者。手術(shù)組中，年齡﹤60 歲140例，≥60 歲201 例；男284 例，女57 例；白種人304例，黑種人17 例，其他人種19 例，未知1 例；有保險(xiǎn)223 例，無4 例，未知114 例；已婚255 例，未婚74例，未知12 例；放療151 例，無放療190 例；化療258例，無化療83 例；T 分期：T期20 例，T期197 例，T期84 例，T期40 例；N 分期：N期12 例，N期53例，N期183 例，N期93 例；分化程度：Ⅰ～Ⅱ級108 例，Ⅲ～Ⅳ級205 例，未知28 例。非手術(shù)組中，年齡﹤60 歲132 例，≥60 歲209 例；男280 例，女61例；白種人317 例，黑種人14 例，其他人種10 例；有保險(xiǎn)220 例，無7 例，未知114 例；已婚257 例，未婚72 例，未知12 例；放療156 例，無放療185 例；化療252 例，無化療89 例；T 分期：T期27 例，T期216例，T期52 例，T期46 例；N 分期：N期34 例，N期60 例，N期195 例，N期52 例；分化程度：Ⅰ～Ⅱ級99 例，Ⅲ～Ⅳ級201 例，未知41 例。PSM 匹配后的兩組AEG 患者，僅腫瘤T、N 分期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=9.86、22.92，

P

﹤0.05），組間臨床特征差異明顯減少，后續(xù)統(tǒng)計(jì)分析均采用PSM 匹配后的數(shù)據(jù)。

2.2 影響患者OS 和CSS 的單因素及多因素分析

單因素分析顯示，手術(shù)、年齡、放療、化療、腫瘤T 分期以及分化程度均可能是患者OS 和CSS 的影響因素（

P

﹤0.05），而人種、性別、婚姻、保險(xiǎn)、腫瘤N 分期均可能不是患者OS 和CSS 的影響因素（

P

﹥0.05）。隨后將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量進(jìn)行賦值，OS 和CSS 分別為因變量，納入多因素Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型，發(fā)現(xiàn)手術(shù)、化療、分化程度Ⅲ～Ⅳ級、T期、高齡均是患者OS、CSS 的危險(xiǎn)因素，放療則不是影響患者OS和CSS 的獨(dú)立影響因素。（表1、表2）

表1 影響Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG 患者OS 的單因素及多因素分析

表2 影響Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG 患者CSS 的單因素及多因素分析

2.3 手術(shù)對患者預(yù)后的影響分析

Kaplan-Meier 生存曲線分析結(jié)果顯示，手術(shù)組患者中位OS 為14.0 個(gè)月，非手術(shù)組中位OS 為7.0個(gè)月；手術(shù)組1、2、3、5 年OS 率分別為52.3%、26.6%、19.0%、12.3%，非手術(shù)組1、2、3 年OS 率分別為32.1%、9.3%、4.0%；手術(shù)組患者OS（HR=0.500，95%CΙ：0.427～0.585，

P

﹤0.01）、CSS（HR=0.533，95%CΙ：0.453～0.627，

P

﹤0.01）均高于非手術(shù)組患者。（圖1、圖2）

圖1 手術(shù)組（n=341）與非手術(shù)組（n=341）Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG患者的OS曲線

圖2 手術(shù)組（n=341）與非手術(shù)組（n=341）Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG患者的CSS曲線

3 討論

多數(shù)AEG診斷時(shí)處于局部晚期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移，是全世界腫瘤相關(guān)死亡的主要原因之一，姑息性手術(shù)是否能提高Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG 患者的預(yù)后仍存在爭議。研究發(fā)現(xiàn)，姑息性手術(shù)并不能延長晚期胃癌或AEG 患者總生存期且大幅增加術(shù)后相關(guān)不良事件。因此，專家組推薦只有在原發(fā)灶存在出血、梗阻或穿孔等風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才考慮進(jìn)行姑息性手術(shù)緩解癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。近年來，越來越多的研究表明，Ⅳ期AEG患者可從姑息性手術(shù)中獲益。Al-Batran 等通過分析德國癌癥護(hù)理中心的60例臨床病例資料發(fā)現(xiàn)，Ⅳ期AEG患者接受姑息性手術(shù)后OS 有所提高（中位OS：31.3 個(gè)月

vs

15.9 個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹤0.05）。荷蘭的一項(xiàng)研究顯示，在256 例轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界癌患者中，接受姑息性切除的患者OS 明顯提高，尤其是僅有一個(gè)轉(zhuǎn)移部位的患者（8.1 個(gè)月

vs

5.4 個(gè)月，

P

﹤0.01）。Samarasam 等發(fā)現(xiàn)，如果腫瘤擴(kuò)散部位的數(shù)目為2 個(gè)或更少，姑息性手術(shù)具有生存優(yōu)勢，而當(dāng)腫瘤擴(kuò)散的部位超過2個(gè)時(shí)，姑息性切除的生存優(yōu)勢消失，這與荷蘭的一項(xiàng)研究結(jié)果一致。

本研究分析了SEER 數(shù)據(jù)庫中4337 例Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG 患者的臨床數(shù)據(jù)，比較了手術(shù)組和非手術(shù)組患者的臨床特征及預(yù)后特點(diǎn)，分析了晚期AEG 患者的預(yù)后影響因素，為患者是否選擇手術(shù)提供了初步的證據(jù)。本研究一定程度上彌補(bǔ)了既往研究樣本量少的不足。傾向性匹配消除手術(shù)組與非手術(shù)組之間臨床特征差異后發(fā)現(xiàn)，非手術(shù)組患者傾向于具有更大的腫瘤體積及更廣泛的淋巴結(jié)受累。根據(jù)單因素及多因素Cox 回歸模型的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG 患者預(yù)后可能與手術(shù)、年齡、化療、腫瘤T 分期及分化程度有關(guān)，而與性別、人種、保險(xiǎn)狀態(tài)、婚姻狀態(tài)、放療及腫瘤N 分期無關(guān)。

Kaplan-Meier 曲線分析結(jié)果顯示，接受姑息性手術(shù)的患者較非手術(shù)的患者預(yù)后更好，這也與Mariette 等的研究結(jié)果一致。本研究中手術(shù)組的平均生存期為165 天，與文獻(xiàn)中報(bào)道的姑息性手術(shù)術(shù)后平均生存期相似（6 個(gè)月）。

姑息性手術(shù)改善預(yù)后的機(jī)制目前尚不清楚，研究表明切除原發(fā)腫瘤可能會(huì)減輕腫瘤負(fù)荷，使患者對輔助放化療反應(yīng)更佳。此外，腫瘤細(xì)胞可以分泌相關(guān)免疫抑制性因子，使自身獲得免疫抑制性，從而發(fā)生“腫瘤逃逸”。因此，姑息性手術(shù)通過減少腫瘤負(fù)荷和減輕免疫抑制，使患者獲得相應(yīng)的癥狀緩解，延長生存期和改善生活質(zhì)量。

本研究仍存在一定的缺陷：①本研究只是臨床數(shù)據(jù)的回顧性分析，存在一定的選擇偏倚，得出的結(jié)論還需要更多的前瞻性研究或基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)佐證。②SEER 數(shù)據(jù)庫缺少核分裂象及Ki-67 指數(shù)、具體放化療方案、營養(yǎng)狀態(tài)等相關(guān)信息。③本研究缺乏廣泛的代表性，以白種人為主，中國人群的情況還需更多的國內(nèi)數(shù)據(jù)分析。④由于樣本量有限，未研究不同轉(zhuǎn)移部位對患者姑息性手術(shù)選擇的影響，既往研究顯示，這一步是有必要的。

簡而言之，基于SEER 數(shù)據(jù)庫的大樣本研究提示，姑息性手術(shù)可以改善Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG 患者OS 及CSS，對提升晚期患者生活質(zhì)量具有重要價(jià)值。