• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    輕度認(rèn)知障礙癌癥病史與AD腦脊液生物標(biāo)志物關(guān)系

    2021-08-18 20:55王瀟譚蘭
    關(guān)鍵詞:認(rèn)知功能障礙阿爾茨海默病腫瘤

    王瀟 譚蘭

    [摘要] 目的 探討輕度認(rèn)知障礙(MCI)人群癌癥病史與阿爾茨海默?。ˋD)腦脊液生物標(biāo)志物之間的潛在聯(lián)系。

    方法 使用線性混合效應(yīng)模型分析MCI參與者癌癥病史和腦脊液生物標(biāo)志物之間的縱向關(guān)系。

    結(jié)果 有癌癥病史的MCI參與者腦脊液總tau蛋白(t-tau)和磷酸化tau蛋白(p-tau)較沒有癌癥病史者變化速率慢(β=-0.005、-0.006,P<0.05)。亞組分析顯示,在女性MCI參與者中,癌癥病史與更慢的腦脊液t-tau和p-tau變化速率顯著相關(guān)(β=-0.010、-0.110,P<0.05);在載脂蛋白ε4非攜帶者中,癌癥病史與更慢的腦脊液t-tau和p-tau的變化速率顯著相關(guān)(β=-0.007、-0.006,P<0.05)。

    結(jié)論 有癌癥病史MCI人群較無癌癥病史人群有更低的腦脊液 t-tau和p-tau變化速率。

    [關(guān)鍵詞] 阿爾茨海默病;認(rèn)知功能障礙;腫瘤;生物標(biāo)記;腦脊髓液

    [中圖分類號(hào)] R741

    [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

    [文章編號(hào)] 2096-5532(2021)03-0385-04

    doi:10.11712/jms.2096-5532.2021.57.126

    [開放科學(xué)(資源服務(wù))標(biāo)識(shí)碼(OSID)]

    [網(wǎng)絡(luò)出版] https://kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20210628.1638.008.html;2021-06-29 14:06:54

    CORRELATION BETWEEN CANCER HISTORY AND CEREBROSPINAL FLUID BIOMARKERS OF ALZHEIMERS DISEASE IN POPULATIONS WITH MILD COGNITIVE IMPAIRMENT

    WANG Xiao, TAN Lan

    (Department of Clinical Medicine, Weifang Medical University,? Weifang? 261053, China)

    [ABSTRACT]Objective To investigate the potential correlation between cancer history and cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers of Alzheimers disease (AD) in populations with mild cognitive impairment (MCI).

    Methods A linear mixed-effects model was used to analyze the longitudinal relationship between cancer history and CSF biomarkers of AD in participants with MCI.

    Results Participants with cancer history had a significantly slower rate of changes in the levels of CSF total tau protein (t-tau) and phosphorylated tau protein (p-tau) than those without any cancer history (β=-0.005,-0.006;P<0.05). Subgroup analyses showed that cancer history was significantly correlated with slower rates of changes in CSF t-tau and p-tau levels in both female participants with MCI (β=-0.010,-0.110;P<0.05) and non-carriers of apolipoprotein ε4 (β=-0.007,-0.006;P<0.05).

    Conclusion MCI populations with cancer history have a slower rate of changes in CSF t-tau and p-tau levels.

    [KEY WORDS]Alzheimers disease; cognitive dysfunctio; neoplasms; biomarkers; cerebrospinal fluid

    阿爾茨海默?。ˋD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病[1]。研究表明,某些疾病(如糖尿病、高血壓等)可能是AD的危險(xiǎn)因素[2]。由于多種疾病能夠影響個(gè)體患AD的風(fēng)險(xiǎn),目前迫切需要研究AD與其他疾病的相關(guān)性。以往研究結(jié)果表明,癌癥與AD風(fēng)險(xiǎn)之間存在相關(guān)關(guān)系[3-5],癌癥病人患AD的風(fēng)險(xiǎn)降低,但關(guān)于癌癥對(duì)AD病理方面的影響尚不清楚。根據(jù)2018年發(fā)表的美國(guó)國(guó)立老年-癡呆協(xié)會(huì)研究所(NIA-AA)研究框架,腦脊液中AD的生物標(biāo)志物包括淀粉樣蛋白(Aβ)、總tau蛋白(t-tau)和磷酸化tau蛋白(p-tau),AD診斷著重強(qiáng)調(diào)了這些核心標(biāo)志物的作用[6]。在NIA-AA框架中,AD可以在生物學(xué)上通過異常的腦脊液生物標(biāo)志物被定義。在以往的研究中,雖然輕度認(rèn)知障礙(MCI)被認(rèn)為是一些神經(jīng)退行性病變,特別是AD的早期階段,但并不是所有的MCI人群最終都會(huì)進(jìn)展為AD。若要判斷或預(yù)測(cè)MCI人群是否會(huì)最終進(jìn)展為AD,需要檢測(cè)到AD的病理改變,而腦脊液生物標(biāo)志物是一類反映AD病理改變的非常重要的指標(biāo)。因此,研究可能會(huì)對(duì)MCI病人AD生物標(biāo)志物變化產(chǎn)生影響的因素具有重要意義。本文研究利用AD神經(jīng)成像計(jì)劃(ADNI)數(shù)據(jù)庫的縱向隨訪數(shù)據(jù),調(diào)查MCI群體中癌癥和AD的腦脊液生物標(biāo)志物之間的縱向關(guān)系?,F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象

    本研究使用的數(shù)據(jù)來自ADNI數(shù)據(jù)庫[7-10],病人均來自ADNI研究的MCI白種人參與者,共納入870例。ADNI參與者的詳細(xì)資格標(biāo)準(zhǔn)見http://www.adni-info.org。MCI診斷標(biāo)準(zhǔn):Wingdings 2jA@病人的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分24~30分;Wingdings 2kA@韋氏記憶量表(WMS)邏輯記憶量表Ⅱ評(píng)定結(jié)果為客觀認(rèn)知或記憶損傷;Wingdings 2lA@臨床癡呆量表(CDR)得分0.5;Wingdings 2mA@病人無癡呆。參與者被分為有癌癥病史組(CA+組)和沒有癌癥病史組(CA-組)[5]。CA+組基線為診斷出癌癥的時(shí)間,CA-組基線則為參加ADNI的時(shí)間。870例MCI病人中,共有802例進(jìn)行了至少1次隨訪(時(shí)間1~10年)。

    1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    所有統(tǒng)計(jì)分析均使用R統(tǒng)計(jì)軟件(3.4.4版)進(jìn)行。CA+組和CA-組年齡、文化程度、性別、載脂蛋白E4(APOE ε4)水平比較采用連續(xù)變量和分類變量的Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)。對(duì)腦脊液生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)正態(tài)轉(zhuǎn)換,便于各模型的比較[11-12]。采用多元線性回歸模型評(píng)估癌癥病史與腦脊液AD生物標(biāo)志物之間的橫斷面關(guān)系。在分析中,年齡、性別、教育程度和APOE ε4基因型被認(rèn)為是可能協(xié)變量。為了檢驗(yàn)性別和APOE ε4攜帶狀態(tài)對(duì)癌癥和腦脊液生物標(biāo)志物之間關(guān)系的影響,本文建立了帶有交互項(xiàng)的模型,如果存在顯著的交互作用,則進(jìn)一步進(jìn)行分層分析。采用線性混合效應(yīng)模型(LME)分析癌癥病史和腦脊液生物標(biāo)志物之間的縱向關(guān)聯(lián),LME包括時(shí)間的隨機(jī)截距和斜率以及隨機(jī)效應(yīng)的非結(jié)構(gòu)協(xié)方差矩陣;并且將時(shí)間和因變量的相互作用視為預(yù)測(cè)因子,通過校正協(xié)變量年齡、性別、教育程度和APOE ε4基因型對(duì)腦脊液生物標(biāo)志物的縱向變化速率進(jìn)行評(píng)估[12-13]。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)? 果

    2.1 納入人群的基線特征

    納入研究的870例MCI病人中,211例有癌癥病史,659例無癌癥病史。CA+組與CA-組性別比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.572,P<0.05)。CA+組年齡大于CA-組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-5.715,P<0.01)。在APOE ε4攜帶方面,CA+組有103例至少攜帶1條等位基因,CA-組有335例,兩組比較差異無顯著性(P>0.05)。兩組教育水平、MMSE得分和腦脊液生物標(biāo)志物Aβ、t-tau和p-tau基線水平等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

    2.2 癌癥與AD生物標(biāo)志物的關(guān)系

    多元線性回歸模型分析顯示,校正了年齡、性別、文化程度和APOE ε4攜帶狀態(tài)后,橫斷面癌癥史和AD腦脊液生物標(biāo)志物之間差異無顯著意義(P>0.05)。LME研究顯示,CA+組腦脊液t-tau(β=-0.005,P=0.017)和p-tau(β=-0.006,P=0.014)的升高速率低于CA-組(圖1);兩組腦脊液Aβ的變化差異無顯著性(β=0.001,P=0.722)。

    2.3? 不同性別及APOE ε4攜帶狀態(tài)MCI人群癌癥病史與AD生物標(biāo)志物的縱向關(guān)系

    性別和APOE ε4攜帶狀態(tài)對(duì)癌癥病史和腦脊液生物標(biāo)志物t-tau和p-tau之間關(guān)系影響存在交互作用(β=-0.124~0.354,P<0.05)。根據(jù)性別和APOE ε4攜帶狀態(tài)分組后進(jìn)行LME分析,結(jié)果顯示,在女性參與者中,CA+組腦脊液t-tau的變化速率(β=-0.010,P=0.022)和p-tau的變化速率(β=-0.011,P=0.018)較CA-組慢;APOE ε4非攜帶者中CA+組腦脊液t-tau(β=-0.007,P=0.012)和p-tau(β=-0.006,P=0.013)的變化速率較CA-組慢。見表2。

    3 討? 論

    AD的危險(xiǎn)因素是目前研究的熱點(diǎn)之一。本研究分析了MCI人群的癌癥病史與3種AD腦脊液生物標(biāo)志物之間的縱向關(guān)系,在除去年齡、性別、教育程度和APOE ε4攜帶狀態(tài)影響后顯示,CA+組腦脊液t-tau和p-tau的升高速率低于CA-組;分組分析顯示,這種關(guān)聯(lián)亦存在于女性或APOE ε4非攜帶者中。本研究進(jìn)一步明確了癌癥病史與AD之間的相關(guān)關(guān)系,補(bǔ)充了目前研究上的空白。

    既往研究結(jié)果顯示,與非癌癥病人相比,癌癥病人進(jìn)展成為AD的風(fēng)險(xiǎn)降低[5,14]。本研究結(jié)果與其一致。癌癥與AD之間存在相關(guān)性,但癌癥與AD之間關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制尚不清楚。由于遺傳因素被認(rèn)為是影響AD發(fā)生的重要因素[15],一種可能的解釋是癌癥與AD存在共有的遺傳易感性。有研究發(fā)現(xiàn),AD和幾種癌癥基因表達(dá)的差異主要集中在細(xì)胞存活和凋亡調(diào)節(jié)所必需的代謝和遺傳信息處理通路中,如PIN1基因、ATP13A2基因和p53基因等[16-17]。還有一種假說認(rèn)為,化療可能與AD的生物標(biāo)志物和認(rèn)知狀態(tài)有關(guān),用于治療癌癥的方法可以影響大腦,降低p-tau糾纏的水平和AD的發(fā)病率。盡管有多項(xiàng)研究表明化療可導(dǎo)致藥物性癡呆,但接受化療的病人被診斷為AD的風(fēng)險(xiǎn)較低[18-19]。

    tau蛋白是一種微管穩(wěn)定蛋白,微管穩(wěn)定蛋白作為多種廣泛使用的化療藥物的靶點(diǎn),其水平可能因?yàn)榛熕幬锏膽?yīng)用而降低[20-21]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明,受試者在使用紫杉醇和其他微管穩(wěn)定劑后p-tau減少[22-23]。本文研究結(jié)果表明,患有癌癥的女性參與者的t-tau和p-tau變化速率較沒有患癌癥的女性要低。女性乳癌病人接受化療的機(jī)會(huì)更多,這可能是t-tau和p-tau變化速率較低的原因。

    本研究也有一些局限性。首先,有癌癥病史的參與者可能表現(xiàn)出預(yù)期壽命縮短,這種生存偏差可能會(huì)降低癌癥病人被檢查出AD的風(fēng)險(xiǎn);此外,認(rèn)知狀態(tài)較差的參與者可能因?yàn)椴缓献骰蚪】禒顩r較差,導(dǎo)致接受癌癥篩查的可能性降低,這可能是隊(duì)列研究風(fēng)險(xiǎn)降低的原因。

    綜上所述,有癌癥病史的MCI群體腦脊液t-tau和p-tau的變化速率較沒有癌癥者慢,這一現(xiàn)象在女性或APOE ε4非攜帶者中也存在,提示癌癥可能是AD的一種保護(hù)因子。未來的研究應(yīng)針對(duì)癌癥和AD的其他生物標(biāo)志物之間的聯(lián)系,進(jìn)一步闡明其生物學(xué)機(jī)制,以確定預(yù)防和治療靶點(diǎn)。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1]Alzheimers association report. 2020 Alzheimers disease facts and figures[J].? Alzheimers & Dementia: the Journal of the Alzheimers Association, 2020,16:391-460.

    [2]XU W, TAN L, WANG H F, et al. Meta-analysis of modifiable risk factors for Alzheimers disease[J].? Journal of Neuro-logy, Neurosurgery, and Psychiatry, 2015,86(12):1299-1306.

    [3]FRAIN L, SWANSON D, CHO K, et al. Association of can-cer and Alzheimers disease risk in a national cohort of vete-rans[J].? Alzheimers & Dementia, 2017,13(12):1364-1370.

    [4]ZHOU J, YU J T, WANG H F, et al. Association between stroke and Alzheimers disease: Systematic review and meta-analysis[J].? Journal of Alzheimers Disease, 2015,43(2):479-489.

    [5]NUDELMAN K N H, RISACHER S L, WEST J D, et al. Association of cancer history with Alzheimers disease onset and structural brain changes[J].? Frontiers in Physiology, 2014,5:423.

    [6]JACK C R, BENNETT D A, BLENNOW K, et al. NIA-AA Research Framework: toward a biological definition of Alzheimers disease[J].? Alzheimers & Dementia, 2018,14(4):535-562.

    [7]APOSTOLOVA L G, HWANG K S, ANDRAWIS J P, et al. 3D PIB and CSF biomarker associations with hippocampal at-rophy in ADNI subjects[J].? Neurobiology of Aging, 2010,31(8):1284-1303.

    [8]PETERSEN R C, AISEN P S, BECKETT L A, et al. Alzheimers Disease Neuroimaging Initiative (ADNI): clinical cha-racterization[J].? Neurology, 2010,74(3):201-209.

    [9]SAYKIN A J, SHEN L, FOROUD T M, et al. Alzheimers disease neuroimaging initiative biomarkers as quantitative phenotypes: genetics core aims, progress, and plans[J].? Alzheimers & Dementia: the Journal of The Alzheimers Association, 2010,6(3):265-273.

    [10]TROJANOWSKI J Q, VANDEERSTICHELE H, KORECKA M, et al. Update on the biomarker core of the Alzhei-mers disease neuroimaging initiative subjects[J].? Alzheimers & Dementia, 2010,6(3):230-238.

    [11]OU Y N, SHEN X N, HU H Y, et al. Fasting blood glucose and cerebrospinal fluid Alzheimers biomarkers in non-diabetic cognitively normal elders: the CABLE study[J].? Aging, 2020,12(6):4945-4952.

    [12]HU H, CHEN K L, OU Y N, et al. Neurofilament light chain plasma concentration predicts neurodegeneration and clinical progression in nondemented elderly adults[J].? Aging, 2019,11(17):6904-6914.

    [13]SUN Y, TAN L, XU W, et al. Plasma neurofilament light and longitudinal progression of white matter hyperintensity in elderly persons without dementia[J].? Journal of Alzheimers Disease, 2020,75(3):729-737.

    [14]MUSICCO M, ADORNI F, DI SANTO S, et al. Inverse occurrence of cancer and Alzheimer disease: a population-based incidence study[J].? Neurology, 2013,81(4):322-328.

    [15]KARCH C M, CRUCHAGA C, GOATE A M. Alzheimers disease genetics: from the bench to the clinic[J].? Neuron, 2014,83(1):11-26.

    [16]IB EZ K, BOULLOSA C, TABARS-SEISDEDOS R, et al. Molecular evidence for the inverse comorbidity between central nervous system disorders and cancers detected by transcriptomic meta-analyses[J].? PLoS Genetics, 2014,10(2): e1004173.

    [17]TABARS-SEISDEDOS R, RUBENSTEIN J L R. Chromosome 8p as a potential hub for developmental neuropsychiatric disorders: implications for schizophrenia, autism and cancer[J].? Molecular Psychiatry, 2009,14(6):563-589.

    [18]DU X L, CAI Y, SYMANSKI E. Association between chemotherapy and cognitive impairments in a large cohort of patients with colorectal cancer[J].? International Journal of Oncology, 2013,42(6):2123-2133.

    [19]HECK J E, ALBERT S M, FRANCO R, et al. Patterns of dementia diagnosis in surveillance, epidemiology, and end results breast cancer survivors who use chemotherapy[J].? Journal of the American Geriatrics Society, 2008,56(9):1687-1692.

    [20]PAZDUR R, KUDELKA A P, KAVANAGH J J, et al. The taxoids: paclitaxel (Taxol) and docetaxel (Taxotere)[J].? Cancer Treatment Reviews, 1993,19(4):351-386.

    [21]MOUDI M, GO R, YIEN C Y S, et al. Vinca alkaloids[J].? International Journal of Preventive Medicine, 2013,4(11):1231-1235.

    [22]ZHANG B, MAITI A, SHIVELY S, et al. Microtubule-bin-

    ding drugs offset tau sequestration by stabilizing microtubules and reversing fast axonal transport deficits in a tauopathy mo-

    del[J].? Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2005,102(1):227-231.

    [23]ZHANG B, CARROLL J, TROJANOWSKI J Q, et al. The microtubule-stabilizing agent, epothilone D, reduces axonal dysfunction, neurotoxicity, cognitive deficits, and Alzheimer-like pathology in an interventional study with aged tau transgenic mice[J].? J Neurosci, 2012,32(11):3601-3611.

    (本文編輯 黃建鄉(xiāng))

    猜你喜歡
    認(rèn)知功能障礙阿爾茨海默病腫瘤
    致命腫瘤忽然消失
    腫瘤標(biāo)志物的認(rèn)識(shí)誤區(qū)
    “餓死”腫瘤的納米機(jī)器人
    基于內(nèi)容分析法對(duì)阿爾茨海默病患者居家照護(hù)概念的解析
    瑣瑣葡萄多糖對(duì)阿爾茨海默病模型大鼠行為學(xué)和形態(tài)學(xué)的影響
    HSP70敲低對(duì)AD轉(zhuǎn)基因果蠅的神經(jīng)保護(hù)作用
    功能磁共振成像在輕度認(rèn)知障礙患者中的應(yīng)用研究進(jìn)展
    顱腦損傷后認(rèn)知功能障礙特點(diǎn)與損傷部位相關(guān)性研究
    腦小血管病所致認(rèn)知功能障礙的臨床治療效果觀察
    腫瘤標(biāo)志物正常不等于沒有腫瘤
    中文字幕av在线有码专区| 日本五十路高清| 国产精品av视频在线免费观看| 国产av不卡久久| 日日干狠狠操夜夜爽| 秋霞在线观看毛片| 老司机影院成人| 人妻久久中文字幕网| 亚洲成av人片在线播放无| 日本黄色视频三级网站网址| 国产精品久久久久久精品电影| 露出奶头的视频| 免费观看的影片在线观看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 看免费成人av毛片| 色噜噜av男人的天堂激情| 97在线视频观看| 97热精品久久久久久| 欧美另类亚洲清纯唯美| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产av不卡久久| 久久九九热精品免费| av黄色大香蕉| 亚洲电影在线观看av| 丰满的人妻完整版| 精品久久久久久久末码| 真实男女啪啪啪动态图| 亚洲一区二区三区色噜噜| 一进一出好大好爽视频| 男人的好看免费观看在线视频| 亚洲美女搞黄在线观看 | 一a级毛片在线观看| 亚洲性夜色夜夜综合| 最近的中文字幕免费完整| 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲国产高清在线一区二区三| 亚洲美女视频黄频| 中国美女看黄片| 高清毛片免费看| 伦理电影大哥的女人| 亚洲成人中文字幕在线播放| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产单亲对白刺激| 在线播放无遮挡| 婷婷精品国产亚洲av在线| 久久久久久国产a免费观看| 久久久国产成人免费| 国产精品一区二区免费欧美| 成人av一区二区三区在线看| 亚洲最大成人av| 三级毛片av免费| 日韩一区二区视频免费看| 身体一侧抽搐| 国产精品日韩av在线免费观看| 麻豆国产av国片精品| 日本一本二区三区精品| 日韩欧美 国产精品| 欧美精品国产亚洲| 禁无遮挡网站| 国产探花在线观看一区二区| .国产精品久久| 22中文网久久字幕| 国产精品无大码| 午夜影院日韩av| 久久这里只有精品中国| 一级黄色大片毛片| 亚洲av二区三区四区| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 色哟哟·www| 亚洲av成人av| 激情 狠狠 欧美| 国产亚洲精品久久久com| 内地一区二区视频在线| 在线播放无遮挡| 99视频精品全部免费 在线| 欧美一区二区精品小视频在线| 久久亚洲精品不卡| 亚洲七黄色美女视频| 久久精品夜色国产| 精品久久久久久久久久久久久| 麻豆一二三区av精品| 天堂网av新在线| 欧美3d第一页| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国内精品宾馆在线| 毛片女人毛片| 免费看日本二区| 精品日产1卡2卡| 久久久国产成人免费| 人妻少妇偷人精品九色| 久久人人爽人人片av| 久久久精品大字幕| 免费观看精品视频网站| 国产免费男女视频| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 日韩精品青青久久久久久| www日本黄色视频网| 国产精品久久久久久精品电影| 免费高清视频大片| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 久久综合国产亚洲精品| а√天堂www在线а√下载| 亚洲精品久久国产高清桃花| 欧美xxxx性猛交bbbb| 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 日韩欧美精品v在线| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | av在线观看视频网站免费| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 久久久欧美国产精品| 亚洲成av人片在线播放无| 成年版毛片免费区| 91久久精品电影网| 深夜a级毛片| 成人无遮挡网站| 给我免费播放毛片高清在线观看| 免费在线观看成人毛片| 久久精品国产亚洲av天美| 真实男女啪啪啪动态图| 看免费成人av毛片| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 无遮挡黄片免费观看| 长腿黑丝高跟| 亚洲高清免费不卡视频| 精品久久久久久成人av| 麻豆久久精品国产亚洲av| 国产一区二区激情短视频| 久久99热6这里只有精品| 欧美人与善性xxx| 欧美日韩精品成人综合77777| 亚洲精品影视一区二区三区av| 男女那种视频在线观看| 22中文网久久字幕| 卡戴珊不雅视频在线播放| 午夜久久久久精精品| 日本黄大片高清| 日韩强制内射视频| 别揉我奶头 嗯啊视频| 在线观看66精品国产| 黑人高潮一二区| 亚洲人与动物交配视频| 免费无遮挡裸体视频| 国产精品一及| 简卡轻食公司| 婷婷亚洲欧美| 免费高清视频大片| 午夜福利成人在线免费观看| 寂寞人妻少妇视频99o| 亚洲精品国产成人久久av| 成年免费大片在线观看| 精品熟女少妇av免费看| 舔av片在线| 成年av动漫网址| 全区人妻精品视频| 偷拍熟女少妇极品色| 人妻久久中文字幕网| 国产精品久久久久久久电影| av在线天堂中文字幕| 99久国产av精品| 在线天堂最新版资源| 国产成人福利小说| 日本三级黄在线观看| 亚洲一区二区三区色噜噜| 亚洲性夜色夜夜综合| 内地一区二区视频在线| 欧美又色又爽又黄视频| 毛片一级片免费看久久久久| 人妻久久中文字幕网| 亚洲中文日韩欧美视频| 国产精品亚洲一级av第二区| 国产三级在线视频| 国产精品一及| 欧美zozozo另类| 亚洲人与动物交配视频| 久久久久精品国产欧美久久久| 搡老熟女国产l中国老女人| 国产视频一区二区在线看| 男人舔女人下体高潮全视频| 99热网站在线观看| 国产精品日韩av在线免费观看| 国产一级毛片七仙女欲春2| 亚洲精品一区av在线观看| 欧美bdsm另类| 国产精品女同一区二区软件| 最后的刺客免费高清国语| 午夜精品国产一区二区电影 | 欧美日韩乱码在线| 毛片女人毛片| 午夜视频国产福利| 不卡一级毛片| 国产成人福利小说| 能在线免费观看的黄片| 国产欧美日韩精品一区二区| av天堂中文字幕网| 久久国产乱子免费精品| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 久久久国产成人精品二区| 看黄色毛片网站| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 嫩草影院新地址| 亚洲成人久久爱视频| 国产一级毛片七仙女欲春2| 婷婷六月久久综合丁香| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产亚洲欧美98| 欧美高清成人免费视频www| 黄色一级大片看看| 欧美三级亚洲精品| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 亚洲一区高清亚洲精品| 成年女人毛片免费观看观看9| 久久久久精品国产欧美久久久| 高清毛片免费看| 97超碰精品成人国产| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 免费av不卡在线播放| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 成人永久免费在线观看视频| 不卡一级毛片| 欧美精品国产亚洲| 男人的好看免费观看在线视频| 真实男女啪啪啪动态图| 悠悠久久av| 激情 狠狠 欧美| 特大巨黑吊av在线直播| 国内精品久久久久精免费| 别揉我奶头 嗯啊视频| 亚洲性久久影院| 美女免费视频网站| 我要搜黄色片| 直男gayav资源| 高清午夜精品一区二区三区 | 久久久色成人| 中文字幕久久专区| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 成人午夜高清在线视频| 欧美高清性xxxxhd video| 成年版毛片免费区| 国产不卡一卡二| 搡老妇女老女人老熟妇| 日韩高清综合在线| 校园春色视频在线观看| 免费人成在线观看视频色| 国产午夜精品论理片| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 日本a在线网址| 色av中文字幕| 免费无遮挡裸体视频| 99热网站在线观看| 国内精品宾馆在线| av专区在线播放| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产精品精品国产色婷婷| 色视频www国产| 日本熟妇午夜| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 男女那种视频在线观看| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 永久网站在线| 欧美日韩在线观看h| 麻豆国产97在线/欧美| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 日本三级黄在线观看| 成年女人看的毛片在线观看| 国产男人的电影天堂91| 一本一本综合久久| 特大巨黑吊av在线直播| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 深夜精品福利| 久久人人爽人人片av| 亚洲最大成人中文| 国产男人的电影天堂91| 国产麻豆成人av免费视频| 亚洲图色成人| 日韩在线高清观看一区二区三区| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 舔av片在线| 在线观看午夜福利视频| 成人鲁丝片一二三区免费| 亚洲,欧美,日韩| 此物有八面人人有两片| 久久久精品欧美日韩精品| 色视频www国产| 免费av观看视频| 亚洲第一区二区三区不卡| 丰满人妻一区二区三区视频av| 美女内射精品一级片tv| 级片在线观看| 国产午夜福利久久久久久| 亚洲内射少妇av| 最近手机中文字幕大全| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 别揉我奶头 嗯啊视频| 一级a爱片免费观看的视频| 免费在线观看成人毛片| 亚洲av中文av极速乱| 精品欧美国产一区二区三| 一级黄色大片毛片| 精品久久久久久久末码| 黄色日韩在线| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 精品午夜福利在线看| 内地一区二区视频在线| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 久久精品国产亚洲网站| 欧美最新免费一区二区三区| 免费搜索国产男女视频| 亚洲色图av天堂| 在线观看美女被高潮喷水网站| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 欧美一级a爱片免费观看看| 丰满的人妻完整版| 国产av一区在线观看免费| 91av网一区二区| 成人性生交大片免费视频hd| 久久久久久九九精品二区国产| 久久久久九九精品影院| 女同久久另类99精品国产91| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 成人永久免费在线观看视频| 免费观看人在逋| 中文字幕av在线有码专区| 哪里可以看免费的av片| 国产精品电影一区二区三区| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 久久久精品大字幕| 国产亚洲91精品色在线| 免费人成在线观看视频色| 精品午夜福利在线看| 久久人妻av系列| 香蕉av资源在线| 日本三级黄在线观看| 最新中文字幕久久久久| 欧美另类亚洲清纯唯美| 看非洲黑人一级黄片| 国产精品伦人一区二区| 精品人妻视频免费看| 在线看三级毛片| 波多野结衣高清无吗| 日韩 亚洲 欧美在线| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产片特级美女逼逼视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产片特级美女逼逼视频| 成年女人看的毛片在线观看| 日本欧美国产在线视频| 三级国产精品欧美在线观看| 99久久精品国产国产毛片| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 精品不卡国产一区二区三区| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲色图av天堂| 日日摸夜夜添夜夜爱| 少妇熟女aⅴ在线视频| 深爱激情五月婷婷| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 久久久久久久午夜电影| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 床上黄色一级片| 亚洲在线观看片| 久久精品国产自在天天线| aaaaa片日本免费| 午夜福利在线在线| 麻豆av噜噜一区二区三区| 亚洲精品一区av在线观看| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产av在哪里看| 夜夜夜夜夜久久久久| 99国产极品粉嫩在线观看| 99热全是精品| 亚洲精品在线观看二区| 成年免费大片在线观看| 精品久久久久久久久亚洲| 老司机福利观看| 国产不卡一卡二| 亚洲久久久久久中文字幕| 久久精品国产自在天天线| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 最新中文字幕久久久久| 国产在视频线在精品| 久久久久久伊人网av| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 波多野结衣高清作品| 黄色欧美视频在线观看| 欧美一区二区国产精品久久精品| av在线亚洲专区| 偷拍熟女少妇极品色| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 99在线人妻在线中文字幕| 精品久久久噜噜| 床上黄色一级片| 午夜视频国产福利| 我要搜黄色片| 国产黄片美女视频| 国产亚洲精品久久久com| 不卡一级毛片| 99热6这里只有精品| 日本五十路高清| 国产视频内射| 最新中文字幕久久久久| 最近最新中文字幕大全电影3| 日韩欧美三级三区| 成人欧美大片| 我要看日韩黄色一级片| 国内精品一区二区在线观看| 嫩草影院入口| 亚洲第一区二区三区不卡| 麻豆成人午夜福利视频| av中文乱码字幕在线| 色视频www国产| 婷婷色综合大香蕉| 久久久久精品国产欧美久久久| 日韩欧美三级三区| 午夜视频国产福利| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产黄片美女视频| 久久久色成人| av天堂在线播放| 麻豆乱淫一区二区| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 俺也久久电影网| 免费无遮挡裸体视频| 亚洲美女视频黄频| 国产人妻一区二区三区在| 伦理电影大哥的女人| 亚洲内射少妇av| 中文在线观看免费www的网站| 村上凉子中文字幕在线| 老司机影院成人| av天堂中文字幕网| av卡一久久| 看免费成人av毛片| 嫩草影院精品99| 青春草视频在线免费观看| 亚洲精品成人久久久久久| 日韩亚洲欧美综合| 免费av不卡在线播放| 偷拍熟女少妇极品色| 国产高清三级在线| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 男人的好看免费观看在线视频| 成年版毛片免费区| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产激情偷乱视频一区二区| 色综合亚洲欧美另类图片| 国产v大片淫在线免费观看| 欧美+亚洲+日韩+国产| 老司机影院成人| 在线天堂最新版资源| 性插视频无遮挡在线免费观看| 欧美人与善性xxx| 亚洲最大成人av| av专区在线播放| 亚洲18禁久久av| 国产 一区 欧美 日韩| 午夜a级毛片| 如何舔出高潮| 成人三级黄色视频| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 国产黄a三级三级三级人| 日韩在线高清观看一区二区三区| 免费搜索国产男女视频| 波多野结衣高清作品| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产黄色小视频在线观看| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 麻豆国产av国片精品| 国产av在哪里看| 国产精品久久电影中文字幕| 长腿黑丝高跟| 欧美人与善性xxx| 中国美女看黄片| ponron亚洲| 老司机午夜福利在线观看视频| 久久99热这里只有精品18| 啦啦啦韩国在线观看视频| 在线观看美女被高潮喷水网站| 亚洲专区国产一区二区| 久99久视频精品免费| 亚洲成人精品中文字幕电影| 老司机福利观看| 一级a爱片免费观看的视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 亚洲av中文av极速乱| 最近2019中文字幕mv第一页| 色哟哟哟哟哟哟| 一级毛片我不卡| 久久鲁丝午夜福利片| 嫩草影院新地址| 亚洲中文字幕日韩| 在线免费观看不下载黄p国产| 3wmmmm亚洲av在线观看| 日本一本二区三区精品| 欧美性感艳星| av天堂中文字幕网| 热99re8久久精品国产| 看非洲黑人一级黄片| 亚洲在线观看片| 超碰av人人做人人爽久久| 国产精品亚洲一级av第二区| 免费在线观看成人毛片| 精品一区二区免费观看| 看黄色毛片网站| 夜夜爽天天搞| 亚洲成人久久性| 99久国产av精品| 天堂动漫精品| 伊人久久精品亚洲午夜| 午夜精品在线福利| 午夜福利18| 久久久a久久爽久久v久久| 听说在线观看完整版免费高清| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 99在线视频只有这里精品首页| 精品人妻视频免费看| 日本一本二区三区精品| 观看美女的网站| av.在线天堂| 欧美丝袜亚洲另类| 午夜a级毛片| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 69av精品久久久久久| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 国产欧美日韩精品亚洲av| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲欧美日韩高清专用| 国产 一区精品| 亚洲在线观看片| 搡老妇女老女人老熟妇| 亚洲欧美精品自产自拍| 99久国产av精品| 国产av不卡久久| 日韩国内少妇激情av| 老司机影院成人| 精品久久久久久久久亚洲| 啦啦啦韩国在线观看视频| 69av精品久久久久久| 日本免费一区二区三区高清不卡| 欧美高清性xxxxhd video| 久久久久久久午夜电影| 在线a可以看的网站| 午夜激情欧美在线| 一进一出好大好爽视频| 亚洲无线观看免费| 给我免费播放毛片高清在线观看| 精品人妻视频免费看| 黄色欧美视频在线观看| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产精品久久电影中文字幕| 久久久久久大精品| 亚洲av二区三区四区| av女优亚洲男人天堂| 少妇丰满av| 赤兔流量卡办理| 性插视频无遮挡在线免费观看| 波多野结衣高清无吗| 一本精品99久久精品77| 综合色丁香网| 成人av一区二区三区在线看| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 久久久久免费精品人妻一区二区| 亚洲精品国产av成人精品 | 久久草成人影院| 床上黄色一级片| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 在线看三级毛片| 黑人高潮一二区| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 最近2019中文字幕mv第一页| 99热网站在线观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 午夜免费激情av| 国产真实伦视频高清在线观看| 亚洲av成人精品一区久久| 成人午夜高清在线视频| 久久精品人妻少妇| 国产综合懂色| 最近中文字幕高清免费大全6| 午夜福利高清视频| 亚洲av不卡在线观看| 久久精品综合一区二区三区| 在线观看66精品国产| 成人鲁丝片一二三区免费| 久久精品影院6| 国产精品1区2区在线观看.| 少妇熟女欧美另类| 国产成年人精品一区二区| 白带黄色成豆腐渣| 最近在线观看免费完整版| 色噜噜av男人的天堂激情| 波多野结衣巨乳人妻| 日本一二三区视频观看| 亚洲成人中文字幕在线播放| 成人精品一区二区免费| 日本一二三区视频观看| 一a级毛片在线观看| 国产亚洲精品av在线| 欧美色视频一区免费| 国内揄拍国产精品人妻在线| 18+在线观看网站| 精品欧美国产一区二区三| 久久婷婷人人爽人人干人人爱|