不同示蹤方式在新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢中效果

鄭燕 馬騰 鄭帥 呂志棟 王海波

[摘要] 目的

比較亞甲藍、亞甲藍聯(lián)合核素與亞甲藍聯(lián)合吲哚氰綠（ICG）在新輔助化療（NAC）后前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）中的效果，評估3種示蹤方式在乳癌NAC后SLNB中的應(yīng)用價值，探討乳癌NAC后進行SLNB的可行性。

方法 回顧性分析2018年1月—2019年5月在青島大學附屬醫(yī)院乳腺病診療中心行NAC后SLNB的142例乳癌病人的臨床資料，SLNB分別在亞甲藍、亞甲藍聯(lián)合核素與亞甲藍聯(lián)合ICG顯影下進行。比較3種示蹤方式SLNB的檢出情況、假陰性率、靈敏度、準確率。

結(jié)果 142例病人中，成功檢出前哨淋巴結(jié)（SLN）139例，共檢出467枚SLN，SLN的檢出率達96.36%（139/142）。亞甲藍組平均檢出SLN（2.47±1.03）個，檢出率為96.36%（53/55），假陰性率為18.18%（6/33），準確率為88.68%（47/53），靈敏度為81.82%（27/33）;亞甲藍+ICG組平均檢出SLN（3.67±1.51）個，檢出率為97.78%（44/45），假陰性率為17.39%（4/23），準確率為90.91%（40/44），靈敏度為82.61%（19/23）;亞甲藍+核素組病人平均檢出SLN（3.98±1.53）個，檢出率為100.00%（42/42），假陰性率為12.00%（3/25），準確率為92.86%（39/42），靈敏度為88.00%（22/25）。3組間比較，平均檢出SLN個數(shù)差異有顯著性（F=12.136，P<0.05），而檢出率、靈敏度、準確率、假陰性率等差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。初始腋窩淋巴結(jié)陰性乳癌病人的假陰性率為7.14%，初始腋窩淋巴結(jié)陽性、SLN>2枚者的假陰性率為9.68%，初始腋窩淋巴結(jié)陽性、SLN≤2枚者的假陰性率為36.36%。

結(jié)論 3種示蹤方式應(yīng)用于乳癌NAC后SLNB均有較高的檢出率，但雙示蹤在SLN的檢出數(shù)量上明顯優(yōu)于單示蹤。初始腋窩淋巴結(jié)陰性及初始腋窩淋巴結(jié)陽性且SLN>2枚者的假陰性率可以被接受，而初始腋窩淋巴結(jié)陽性且SLN≤2枚者的假陰性率過高，需進一步行腋窩清掃術(shù)。

[關(guān)鍵詞] 乳房腫瘤;化學療法，輔助;前哨淋巴結(jié)活組織檢查;亞甲藍;吲哚花青綠;放射性示蹤劑

[中圖分類號] R737.9;R446.8

[文獻標志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2021）03-0373-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.031

[開放科學（資源服務(wù)）標識碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200901.1308.001.html;2020-09-02 10：38：37

EFFECT OF DIFFERENT TRACING METHODS IN SENTINEL LYMPH NODE BIOPSY AFTER NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY

ZHENG Yan， MA Teng， ZHENG Shuai， L Zhidong， WANG Haibo

（Center of Diagnosis and Treatment of Breast Disease， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266100， China）

[ABSTRACT]Objective To investigate the effect and application value of methylene blue alone， methylene blue combined with radionuclide， and methylene blue combined with indocyanine green （ICG） in sentinel lymph node biopsy （SLNB） after neoadjuvant chemotherapy （NAC） for breast cancer， as well as the feasibility of SLNB after NAC for breast cancer.

Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 142 patients with breast cancer who underwent SLNB after NAC in Center for Diagnosis and Treatment of Breast Diseases， The Affiliated Hospital of Qingdao University， from January 2018 to May 2019， and SLNB was performed using methylene blue alone， methylene blue combined with radionuclide， or methylene blue combined with ICG. The three tracing methods were compared in terms of detection rate， false negative rate， sensitivity， and accuracy.

Results Among the 142 patients， 139 were found to have sentinel lymph nodes （SLNs）， and a total of 467 SLNs were detected， with a detection rate of 96.36% （139/142）. In the methylene blue group， 2.47±1.03 SLNs were detected， with a detection rate of 96.36% （53/55）， a false negative rate of 18.18% （6/33）， an accuracy of 88.68% （47/53）， and a sensitivity of 81.82% （27/33）; in the methylene blue+ICG group， 3.67±1.51 SLNs were detected， with a detection rate of 97.78% （44/45）， a false negative rate of 17.39% （4/23）， an accuracy of 90.91% （40/44）， and a sensitivity of 82.61% （19/23）; in the methylene blue+radionuclide group， 3.98±1.53 SLNs were detected， with a detection rate of 100.00% （42/42）， a false negative rate of 12.00% （3/25）， an accuracy of 92.86% （39/42）， and a sensitivity of 88.00% （22/25）. There was a significant difference in the average number of SLNs detected between the three groups （F=12.136，P<0.05）， while there were no significant differences in detection rate， sensitivity， accuracy， and false negative rate （P>0.05）. The false negative rate of SLNB was 7.14% in the breast cancer patients with negative axillary lymph node， 9.68% in the breast cancer patients with positive axillary lymph node and SLN>2， and 36.36% in the breast cancer patients with positive axillary lymph node and SLN ≤2.

Conclu-sion The three tracing methods have relatively high detection rates in SLNB after NAC for breast cancer， while SLNB with dou-ble tracers has a better detection performance than SLNB with a single tracer. The false negative rate is acceptable for breast cancer patients with negative axillary lymph node and those with positive axillary lymph node and SLN>2， while the false negative rate is high for those with positive axillary lymph node and SLN ≤2， and thus further axillary lymph node dissection is required.

[KEY WORDS]breast neoplasms; chemotherapy， adjuvant; sentinel lymph node biopsy; methylene blue; indoeyanine green; radioactive tracers

隨著乳癌治療方法研究的進展與新方法的應(yīng)用，乳癌的手術(shù)方式越來越精準化，尤其乳癌前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）和新輔助化療（NAC）的應(yīng)用，是乳房外科史上里程碑式的進步[1]。SLNB使更多的乳癌病人保留了腋窩，減少了許多并發(fā)癥的發(fā)生，已成為臨床上腋窩淋巴結(jié)陰性的浸潤性乳癌病人的標準處理方法[2]。NAC能預測化療方案對病人的療效，同時縮小腫瘤，也成為乳癌的標準治療模式[3]。但兩者是否可以結(jié)合起來，在NAC后行SLNB是否可行，尚缺乏理論基礎(chǔ)。國外相關(guān)研究雖然較多，但結(jié)果尚有很大爭議[4-6]。本研究通過比較亞甲藍、亞甲藍聯(lián)合核素與亞甲藍聯(lián)合吲哚氰綠（ICG）在NAC后SLNB中的效果，旨在評估3種示蹤方式在乳癌NAC后SLNB中的應(yīng)用價值，探討乳癌NAC后進行SLNB的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月—2019年5月于青島大學附屬醫(yī)院乳腺病診療中心就診的142例浸潤性乳癌女性病人的臨床資料。病人術(shù)前均經(jīng)空心針穿刺活檢證實為原發(fā)性浸潤性乳癌（cT1-3N0-2M0），就診后完成6～8周期NAC，NAC后在亞甲藍、亞甲藍聯(lián)合核素與亞甲藍聯(lián)合ICG顯影下行SLNB及腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（ALND）。其中完成NAC后通過亞甲藍進行示蹤行SLNB及ALND的乳癌病人55例（亞甲藍組，A組），完成NAC后通過亞甲藍聯(lián)合ICG進行示蹤行SLNB及ALND的乳癌病人45例（亞甲藍+ICG組，B組），完成NAC后通過亞甲藍聯(lián)合核素進行示蹤行SLNB及ALND的乳癌病人42例（亞甲藍+核素組，C組），3組病人的一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

納入標準：①我院病理科術(shù)后病理報告及免疫組化結(jié)果提示為浸潤性乳癌;②所有病人在術(shù)前均接受規(guī)范化的NAC，其中原癌基因人類表皮生長因子受體2（HER-2）陽性病人NAC方案為6周期的TcbH（多西他賽聯(lián)合卡鉑及曲妥珠單抗）及8周期的EC-TH（表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽及曲妥珠單抗），HER-2陰性病人NAC方案為8周期的EC-T（表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽）和6周期的TEC（多西他賽聯(lián)合表柔比星及環(huán)磷酰胺）;③經(jīng)全身檢查未發(fā)現(xiàn)有遠處轉(zhuǎn)移;④NAC后腋窩淋巴結(jié)臨床陰性（經(jīng)體格檢查、B超、鉬靶及磁共振證實）。排除標準：①病人曾接受過腋窩部手術(shù);②病人腋窩部術(shù)前接受過放療;③未接受完整周期NAC病人;④對亞甲藍、ICG及核素示蹤劑過敏病人。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，病人均在手術(shù)前簽署知情同意書。

1.2 試劑與儀器

ICG注射液為丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，規(guī)格每支20 mg（2 mL）; 10 g/L亞甲藍注射液為江蘇濟川藥業(yè)集團有限公司產(chǎn)品，每支25 mg;99mTc-硫膠體為青島大學附屬醫(yī)院核醫(yī)學科提供的標準試劑。儀器采用γ探測儀（REDS 1000，德國柯雷技術(shù)有限公司）和熒光成像儀（HH-C-01，海鴻基業(yè)科技發(fā)展有限公司）。

1.3 示蹤劑注射方法

亞甲藍組：術(shù)前吸取亞甲藍溶液1 mL，分別于乳暈周圍4點（3、6、9、12點鐘處）皮內(nèi)及皮下組織緩慢推注，3 min完成;亞甲藍+ICG組：術(shù)前吸取亞甲藍注射液及100 g/L的ICG各1 mL，分別于乳暈周圍4點注入;亞甲藍+核素組：術(shù)前3～18 h到核醫(yī)學科于腫瘤部位皮內(nèi)及皮下注射核素，術(shù)前于乳暈周圍4點注射亞甲藍溶液1 mL。3組病人注射完畢后均按摩乳房約5 min。

1.4 手術(shù)方式

本文3組病人均先行SLNB，然后行ALND，最后常規(guī)行乳癌改良根治術(shù)或乳癌保乳術(shù)。

1.5 觀察指標

比較3種示蹤方式SLNB的檢出情況、靈敏度、準確率和假陰性率。以ALND后的病理結(jié)果作為金標準計算靈敏度、準確率和假陰性率：靈敏度=（SLN陽性例數(shù)/腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移例數(shù)）×100%;準確率=（SLN真陽性和真陰性例數(shù)之和/檢測SLN總例數(shù)）×100%;假陰性率=（SLN假陰性例數(shù)/腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移例數(shù)）×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學處理，分類資料比較采用χ2檢驗，計量資料（以±s表示）比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)? 果

2.1 各種示蹤方式診斷價值的比較

亞甲藍組55例病人中，檢出SLN者53例，檢出率為96.36%（53/55），平均檢出SLN（2.47±1.03）個;其中33例腋窩淋巴結(jié)陽性，27例SLN陽性，6例SLN假陰性，靈敏度為81.82%（27/33），假陰性率為18.18%（6/33），準確率為88.68%（47/53）。亞甲藍+ICG組45例病人中，檢出SLN病人44例，檢出率為97.78%（44/45），平均檢出SLN（3.67±1.51）個;其中23例腋窩淋巴結(jié)陽性，19例SLN陽性，4例SLN假陰性，靈敏度為82.61%（19/23），假陰性率為17.39%（4/23），準確率為90.91%（40/44）。亞甲藍+核素組中42例病人，全部檢出SLN，檢出率為100.00%（42/42），平均檢出SLN（3.98±1.53）個;其中25例腋窩淋巴結(jié)陽性，22例SLN陽性，3例SLN假陰性，靈敏度為88.00%（22/25），假陰性率為12.00%（3/25），準確率為92.86%（39/42）。3組間比較，平均檢出SLN個數(shù)差異有顯著性（F=12.136，P<0.05），而檢出率、靈敏度、準確率、假陰性率等差異均無顯著性（P>0.05）。

2.2 化療前不同N分期病人SLN檢出個數(shù)對假陰性率影響

初始腋窩淋巴結(jié)陰性（N0）乳癌病人的假陰性率為7.14%（2/28），初始腋窩淋巴結(jié)陽性（N1-2）、SLN檢出>2枚者的假陰性率為9.68%（3/31），初始腋窩淋巴結(jié)陽性（N1-2）、SLN檢出≤2枚病人的假陰性率為36.36%（8/22）。由以上結(jié)果可以看出，初始腋窩淋巴結(jié)陰性病人及初始腋窩淋巴結(jié)陽性而SLN檢出>2枚的病人，假陰性率均小于10%，NAC后行SLNB可以被臨床接受;初始腋窩淋巴結(jié)陽性而SLN檢出≤2枚的病人，SLNB的假陰性率過高，需要行ALND。

3 討? 論

乳癌是婦女常見的惡性腫瘤之一，全球每年被診斷為乳癌的病人超過100萬例[7]。但隨著NAC、靶向治療、新手術(shù)方式的逐漸出現(xiàn)與發(fā)展，乳癌死亡率在逐年下降，病人患病后的生活質(zhì)量也在逐步提升[8]。SLNB能使更多的乳癌病人保留腋窩，減少上肢水腫等并發(fā)癥的發(fā)生，已成為臨床上腋窩淋巴結(jié)陰性的浸潤性乳癌病人的標準處理方法。隨著NAC的逐漸普及，NAC后行SLNB的研究增多[9]。在常規(guī)的SLNB中，亞甲藍的單示蹤以及亞甲藍結(jié)合ICG或核素的雙示蹤已成為主流的SLN顯影方式[10]，但NAC后的SLNB應(yīng)采用何種示蹤劑，現(xiàn)尚無定論。在2017年的St.Gallen會議中，對于NAC前處于cN0的病人專家同意行SLNB，對于NAC前腋窩淋巴結(jié)陽性而NAC后病人腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)為陰性的病人，專家團并未得出一致的結(jié)果[11];2018年《NCCN乳腺癌臨床實踐指南》指出，病人NAC后可行SLNB，但應(yīng)確保檢出淋巴結(jié)數(shù)大于2枚，同時使用亞甲藍和核素進行雙示蹤[12-13]。但核素示蹤需要昂貴的設(shè)備和有放射性損害的示蹤劑，其臨床應(yīng)用受到制約[14]。因此，本研究對簡單便捷的亞甲藍示蹤以及亞甲藍聯(lián)合ICG示蹤是否能起到同樣的效果進行了探討。

本研究選擇青島大學附屬醫(yī)院乳腺病診療中心2018年1月—2019年5月經(jīng)空心針穿刺活檢證實為原發(fā)性浸潤性乳癌并完成6～8周期NAC的病人142例（cT1-3N0-2M0），對3種示蹤方式在NAC后SLNB中的效果進行了比較。結(jié)果顯示，3種示蹤方式應(yīng)用于乳癌NAC后SLNB均有較高的檢出率，均可達到95%以上，其中亞甲藍聯(lián)合核素組達到100%，雙示蹤的檢出率略高于單示蹤，但差異無統(tǒng)計學意義;3組靈敏度、準確率及假陰性率比較，差異亦無統(tǒng)計學意義;雙示蹤的SLN檢出數(shù)量明顯多于單示蹤，差異有統(tǒng)計學意義，而兩個雙示蹤組間比較差異無顯著意義。假陰性率的高低對于SLNB來說是一個重要的問題[15]。2014年，美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）公布了NAC后行SLNB的多項研究結(jié)果，提示NAC后行SLNB的假陰性率為4.6%～16.7%[16]。馬騰等[17]分析了國內(nèi)77例NAC后行SLNB的乳癌病人的臨床資料，結(jié)果顯示假陰性率為15.38%。在腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳癌病人中，當假陰性率的預期值低于10%時，ALND才能被SLNB所取代[18-19]。但是本文3組的假陰性率均大于10%，因此，NAC后行SLNB需慎重。

本文結(jié)果還顯示，NAC前臨床腋窩淋巴結(jié)陰性且NAC后仍為陰性的病人，其SLN檢出的假陰性率為7.14%，提示NAC后可進行SLNB，以確定腋窩狀況進行后續(xù)處理;NAC前臨床腋窩淋巴結(jié)陽性且NAC后為陰性、SLN檢出>2枚者的假陰性率為9.68%，提示NAC后行SLNB可以被接受;NAC前臨床腋窩淋巴結(jié)陽性且NAC后為陰性、SLN檢出≤2枚者的假陰性率為36.36%，假陰性率較高，需進一步行ALND。該結(jié)果表明，對于NAC前臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的病人，NAC后行SLNB的假陰性率可以被接受;對于NAC前淋巴結(jié)陽性的病人，NAC后行SLNB時增加SLN的檢出個數(shù)，可以降低假陰性率。

總之，NAC后腋窩淋巴結(jié)臨床檢查為陰性的乳癌病人，如果保證SLN檢出>2枚，則假陰性率較低，可以考慮行SLNB。3種示蹤方式SLNB的檢出率、靈敏度、準確率及假陰性率等差異無顯著性，而雙示蹤法SLN的檢出個數(shù)明顯高于單示蹤法，因此，NAC后SLNB更推薦用雙示蹤法。相對于核素，ICG具有用法簡單、費用低廉、無放射性污染等優(yōu)點[20]，亞甲藍聯(lián)合ICG示蹤更適合臨床推廣。

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（本文編輯 馬偉平）