歸脾湯加減治療卡瑞利珠單抗所致反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥1例

謝凰輝，張?zhí)N超

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300000)

0 引言

卡瑞利珠單抗(Camrelizumab，Cam)作為我國(guó)自主研發(fā)的程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1，PD-1)抑制劑，可用于治療經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌和食管鱗癌等，是目前國(guó)內(nèi)臨床最常用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑之一。Cam引起的反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP)是患者在使用了Cam后發(fā)于皮膚、與免疫相關(guān)的皮膚毒性反應(yīng)，它以真皮層毛細(xì)血管增多和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生為病理學(xué)特征，表現(xiàn)為頭面部、軀干等多發(fā)的紅色丘疹或膿皰疹，常伴瘙癢、干燥和指甲改變。其發(fā)病機(jī)制可能是 Cam 過(guò)度激活免疫功能，引起皮膚組織內(nèi)促血管生長(zhǎng)因子與抑制血管生長(zhǎng)因子之間的平衡失調(diào)，導(dǎo)致局部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的良性增生，屬于皮膚的免疫應(yīng)激性反應(yīng)[1]，但目前尚無(wú)確切定論。通常情況下，RCCEP大多為低級(jí)別的、自限的，無(wú)需特殊處理，少數(shù)可能危及生命；對(duì)較大的或影響外觀的結(jié)節(jié)，可以采取局部激素治療等處理，必要時(shí)停藥，停藥后可自行萎縮消退或壞死脫落。

筆者跟隨導(dǎo)師以歸脾湯加減治療Cam引起的1例RCCEP后，患者癥狀得到明顯改善，且未再?gòu)?fù)發(fā)，現(xiàn)介紹如下。

1 臨床資料

患者女性，72歲，因“周身散在紅色斑疹2月余”于2020年4月28日就診，既往慢性乙型病毒性肝炎病史10余年，服替諾福韋1片Qd，無(wú)高血壓、冠心病、糖尿病等慢性病史，右半結(jié)腸術(shù)后1年余病史?；颊?017年5月于北京大學(xué)第一醫(yī)院診為結(jié)腸惡性腫瘤。2017年8月于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院查下腹部CT示：回盲部不規(guī)則增厚，周圍多發(fā)淋巴結(jié)腫大，行手術(shù)治療，術(shù)后病理：闌尾黏液腺癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(4/25)。術(shù)后化療4周期(奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶)并聯(lián)合貝伐珠單抗治療，末次化療時(shí)間為2017年12月17日。2019年10月于我院復(fù)查考慮盆腔轉(zhuǎn)移，患者拒絕進(jìn)一步化療，后分別于2020年2月3日、2月17日、3月7日、3月20日、4月14日、4月27日行Cam 200mg免疫治療?；颊咴谑状巫⑸銫am后軀干逐漸出現(xiàn)多個(gè)鮮紅色丘疹，隨后治療期間血管增生物的大小和數(shù)量均有所增加?？桃?jiàn)：神清，精神弱，面色萎黃，心悸氣短，體倦納呆，寐安，二便調(diào)。舌淡苔白，脈細(xì)弱。查體：一般情況可，面部、頭頸部、胸腹部等散在數(shù)個(gè)點(diǎn)狀血管新生物，約1～2mm，多個(gè)融合呈桑葚樣，最大結(jié)節(jié)直徑約10mm，色鮮紅或暗紅，質(zhì)軟，無(wú)出血，部分結(jié)痂(圖1)。

圖1

診斷為內(nèi)傷發(fā)斑，辨證屬脾胃虧虛、脾不統(tǒng)血證，予歸脾湯加減，藥用黃芪60g、茯苓15g、當(dāng)歸10g、黨參10g、白術(shù)15g、木香10g、川芎30g、雞血藤15g、紅花10g、 三七粉3g(沖服)、雞內(nèi)金15g、焦麥芽30g、大棗6枚、炙甘草10g。7劑，水煎服。

后斑疹數(shù)量未見(jiàn)增加，原方繼續(xù)服用，適當(dāng)加減配伍，21劑后斑疹數(shù)量及大小顯著減少且未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

2 按

中醫(yī)目前對(duì)此病相關(guān)研究甚少，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可考慮將其納入“斑疹”“內(nèi)傷發(fā)斑”等范疇。元代的朱震亨認(rèn)為發(fā)斑是由于熱，《丹溪心法》明確提出內(nèi)傷發(fā)斑的概念：“內(nèi)傷斑者，胃氣極虛，一身火游行于外所致，宜補(bǔ)宜降，于《陰證略例》中求之?！薄蛾幾C略例》中指出：“陰證發(fā)斑，亦出胸背，又出手足，亦稀少而微紅，若作熱疾投之涼藥大誤矣，此無(wú)根失守之火，聚于胸中，獨(dú)熏肺，傳于皮膚而為斑點(diǎn)?！泵鞔铊鑼?duì)內(nèi)傷斑的發(fā)斑部位和形態(tài)做了補(bǔ)充：“內(nèi)傷發(fā)斑，輕如蚊跡疹子者，多在手足，初起無(wú)頭痛身熱，乃胃虛火游于外?！薄吨T病源候論》認(rèn)為發(fā)斑的病因病機(jī)有兩點(diǎn)：一是各種原因引起的“熱毒蘊(yùn)積于胃，熏發(fā)肌肉所致。”二是榮衛(wèi)大虛造成肌膚出血，云“凡榮衛(wèi)大虛，臟腑傷損，血脈空竭，因而恚怒失節(jié)，驚忿過(guò)度，暴氣逆溢，致令腠理開(kāi)張，血脈流散也，故九竅出血。”故此病病因病機(jī)乃脾胃氣虛、脾不統(tǒng)血。

歸脾湯首見(jiàn)于《濟(jì)生方》，為宋代嚴(yán)用和所著，經(jīng)歷代醫(yī)家臨證實(shí)踐及加減，現(xiàn)主治臟腑正氣不足導(dǎo)致氣血兩虛或脾不統(tǒng)血所致疾病?！秲?nèi)經(jīng)》曰“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，中醫(yī)認(rèn)為腫瘤的病因乃正氣不足，本案患者惡性腫瘤病史，素體虧虛，邪氣趁虛而入，正氣無(wú)以抑癌抗癌，促使發(fā)生癌變，再經(jīng)手術(shù)及化療進(jìn)一步傷損，脾胃虛上加虛，納運(yùn)失常，脾虛不能健運(yùn)，氣虛無(wú)以統(tǒng)血，在此基礎(chǔ)上，PD-1抑制劑因過(guò)度激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致機(jī)體反復(fù)發(fā)生炎癥，內(nèi)虛臟熱，虛火隨血脈流行，顯于皮膚而發(fā)為斑疹。方中人參易為黨參，與黃芪、白術(shù)、甘草、大棗補(bǔ)脾益氣，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，木香理氣醒脾，去龍眼肉、遠(yuǎn)志、酸棗仁，加川芎、雞血藤、紅花、三七以活血補(bǔ)血，加雞內(nèi)金、焦麥芽以健運(yùn)脾胃，使氣血得以生化。全方組合補(bǔ)血而不滯血，行血而不破血，補(bǔ)中有散，散中有收，共奏健脾益氣之功。同時(shí)現(xiàn)代藥理研究表明，歸脾湯中的黃芪甲苷、人參皂苷、白術(shù)多糖、甘草酸等有效成分能影響消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)，從而發(fā)揮健脾補(bǔ)氣養(yǎng)血的作用，同時(shí)歸脾湯還具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等作用，歸脾湯可通過(guò)降低超敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，提高外周免疫器官胸腺和脾臟指數(shù)、T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+及CD4+／CD8+比值等增強(qiáng)機(jī)體免疫力，同時(shí)可通過(guò)減少白細(xì)胞介素-Iβ)IL-Iβ)、海馬神經(jīng)元白細(xì)胞介素-I受體I型(IL-IRⅠ)水平等抗免疫激活，減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，具有免疫雙向調(diào)節(jié)作用[2-8]。

3 小結(jié)

RCCEP是Cam誘發(fā)的最常見(jiàn)的皮膚毒性反應(yīng)，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，它具有獨(dú)特的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，絕大多數(shù)為低級(jí)別的、可控的，少數(shù)可能危及生命。中醫(yī)可將其歸為“斑疹”“內(nèi)傷發(fā)斑”等范疇，乃脾虛氣弱不能統(tǒng)血，血隨虛火游行，顯于皮膚所致，可與歸脾湯加減以補(bǔ)氣統(tǒng)血。臨床關(guān)于RCCEP 的具體機(jī)制及中醫(yī)辨治，有待進(jìn)一步的深入研究。