半夏瀉心湯聯(lián)合西藥治療慢性萎縮性胃炎Meta分析

龔純，朱永蘋，韓健，蒙毅，徐杉，周瑞東，謝小玲

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西 南寧 530001)

0 引言

慢性萎縮性胃炎(Chronic Atrophic Gastritis，CAG)是各種原因?qū)е挛腹逃邢袤w萎縮的一種慢性消化系統(tǒng)疾病。CAG的致病原因暫未明確，當(dāng)前多認(rèn)為主要由幽門螺桿菌感染所致，與患者生活習(xí)慣、基因易感性、環(huán)境、年齡等因素密切相關(guān)[1]。CAG臨床癥狀缺乏特異性，據(jù)一項全國多中心研究顯示[2]：CAG臨床表現(xiàn)與消化不良癥狀相似，多表現(xiàn)為腹痛、腹脹、餐后飽脹感、噯氣、食欲缺乏等。據(jù)報道[3]，我國CAG的患病率明顯高于世界其他國家。自20世紀(jì)末Correa提出腸型胃癌的發(fā)生發(fā)展模式以來，胃黏膜的萎縮就被公認(rèn)為腸型胃癌發(fā)展中得重要一環(huán)，且胃癌發(fā)生的危險性與萎縮的范圍和程度成正比[4-5]。CAG的發(fā)生、發(fā)展嚴(yán)重影響到患者生活質(zhì)量及生命健康，對其積極有效的治療具有重大的臨床意義。祖國醫(yī)學(xué)將CAG定為“胃脘痛”“痞滿”范疇，多因“外感、飲食、情志及脾胃虛弱”所致[6]。當(dāng)前西醫(yī)治療CAG主要以干預(yù)病因、改善癥狀治療為主，常作根除HP、促進胃動力、保護胃黏膜等對癥處理。但癥狀反復(fù)且副作用較多，難以達到理想療效。隨著中西醫(yī)結(jié)合治療消化系統(tǒng)疾病的不斷發(fā)展，中醫(yī)藥在慢性萎縮性胃炎的治療應(yīng)用中日益頻繁，且療效突出。目前半夏瀉心湯聯(lián)合西藥治療胃食管反流病、消化性潰瘍的療效已得到系統(tǒng)評價論證[7-8]，隨著半夏瀉心湯聯(lián)合西藥治療CAG的臨床研究日益增多，當(dāng)前仍缺乏其對CAG療效的循證依據(jù)。故本項研究通過收集多個數(shù)據(jù)庫(建庫至今)中半夏瀉心湯聯(lián)合西藥治療CAG的有關(guān)RCT研究，采用Cochrane系統(tǒng)評價的方法進行Meta分析，以期為臨床半夏瀉心湯聯(lián)合西藥治療CAG提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

通 過 檢 索 萬 方、CNKI、維 普、PubMed以 及Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫中有關(guān)半夏瀉心湯配合西藥治療CAG的有關(guān)文獻，中文檢索式以中國知網(wǎng)為例：#1 半夏瀉心湯AND#2 西藥 AND#3 慢性萎縮性胃炎。英文檢索式PubMed為例：#1 Banxia Xiexin decoction AND#2 Western medicine AND#3 Chronic Atrophic Gastritis。檢索日期均為建庫至2020年8月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型

關(guān)于半夏瀉心湯聯(lián)合西藥治療CAG的有關(guān)臨床隨機對照試驗，排除非采用隨機分配法的臨床對照試驗，每項研究樣本含量均大于20例。

1.2.2 研究對象

診斷為慢性萎縮性胃炎的患者。

1.2.3 干預(yù)措施

①治療組采用半夏瀉心湯聯(lián)合西藥或以對照組為基礎(chǔ)加用半夏瀉心湯聯(lián)合西藥的療法；②對照組予以單純中藥或西藥治療方法。

圖1 文獻檢索流程圖

1.2.4 療效判定

①總有效率；②癥狀改善率；③Hp根除率；④胃鏡檢查改善率；⑤不良反應(yīng)發(fā)生率。本次研究評估計分以CAG癥狀的嚴(yán)重程度為標(biāo)準(zhǔn)，進行療效評估，癥狀總積分下降≥50%則視為計算總有效率的有效數(shù)據(jù)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

①納入對象為經(jīng)過內(nèi)鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)以及病理組織學(xué)已確診的慢性萎縮性胃炎的患者；②采用隨機對照試驗或僅出現(xiàn)隨機字樣的臨床對照試驗：一組為半夏瀉心湯聯(lián)合西藥組(實驗組)，一組為常規(guī)西藥組(對照組)；③不對年齡、性別、民族、病例來源有所限制。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合RCT標(biāo)準(zhǔn)的文獻(如文獻綜述、非臨床試驗、經(jīng)驗總結(jié)、個案病例報告、會議論文等)；②兩組研究對象、干預(yù)措施與本研究不符的文獻；③數(shù)據(jù)資料不能完整提取的文獻。

1.5 研究資料提取

另擇兩位研究人員客觀對文獻的基本信息、樣本量大小、是否隨機化分組、診斷指標(biāo)、干預(yù)措施、療效評定標(biāo)準(zhǔn)、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、是否隨訪、是否有病例脫落、是否提及不良反應(yīng)等。

1.6 文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane提供的偏倚風(fēng)險評估工具，采用以下6個指標(biāo)來進行納入文獻的質(zhì)量評估：①選擇性偏倚；②實施偏倚；③測量偏倚；④隨訪偏倚；⑤報告偏倚；⑥其他偏倚。每個指標(biāo)又分為：①低偏倚風(fēng)險(不存在嚴(yán)重干擾研究結(jié)果可信度的偏倚)；②高風(fēng)險(存在嚴(yán)重干擾研究結(jié)果的可信度的偏倚)；③偏倚風(fēng)險不確定(僅存在懷疑研究結(jié)果可信度的偏倚)。其評價的最終結(jié)果將由2名研究人員客觀商榷后決定，出現(xiàn)不一致結(jié)果時，與第3名研究人員共同討論完成評估。

1.7 統(tǒng)計分析

運用RevMan5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析，對森林圖及漏斗圖進行繪制。分類變量運用OR作為分析統(tǒng)計量，連續(xù)性變量則采用均數(shù)差(MD)作為分析統(tǒng)計量，計算出95% CI，以P<0.05劃定是否具有統(tǒng)計學(xué)意義。以I2檢驗來進行異質(zhì)性檢驗，若P>0.05，I2>50%，則存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，選用隨機效應(yīng)模型進行分析。反之則采用固定效應(yīng)模型進行分析。本次研究納入文獻>10篇，將繪制漏斗圖來對發(fā)表偏倚進行判斷。

2 研究結(jié)果

2.1 篩選文獻結(jié)果

通過嚴(yán)格執(zhí)行檢索策略，共檢索到文獻141篇，其中中文文獻121篇，英文文獻20篇。剔除重復(fù)發(fā)表文獻45篇；閱讀主題后剔除35篇；詳細閱讀摘要及全文后剔除文獻30篇；并因文獻質(zhì)量過低剔除17篇，最終納入14篇，共計1474名研究對象。流程圖如表1。

表1 納入文獻研究特點

2.1.1 納入研究診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1.3 納入研究的質(zhì)量評價

對納入研究文獻的風(fēng)險評估結(jié)果顯示：文獻總體質(zhì)量偏低，需謹(jǐn)慎對待研究文獻中的研究結(jié)果及結(jié)論。①隨機序列的產(chǎn)生：提到隨機對照原則的文獻有12 篇，其中采用隨機數(shù)字表法的文獻12篇[11-22]，評價為“低風(fēng)險”；采用就診順序的文獻有1篇[10]，評價為高風(fēng)險。其余文獻未提及隨機的具體方法，評為“未知風(fēng)險”。②分配隱藏：未提及分配隱藏的文1獻篇[9]，評價為“風(fēng)險未知”。③盲法的實施：采用雙盲法的文獻1篇[11]，評價為“低風(fēng)險”。其余文獻均未提及，故評價為“風(fēng)險未知”。④對結(jié)局評估者實施盲法：所有文獻均未提及該項，評價為“風(fēng)險未知”。⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性：所有文獻均未提及，故評價為“風(fēng)險未知”。⑥選擇性報告：納入的文獻在研究方法中注明的結(jié)局指標(biāo)均有報告，但本研究無法對其原始的方案和數(shù)據(jù)進行確定，無法判斷是否存在選擇性報告，故評價為“風(fēng)險未知”。⑦其他偏倚：尚未發(fā)現(xiàn)其他偏倚，評價為“風(fēng)險未知”。根據(jù)做的風(fēng)險評估圖，如圖2、圖3。

圖2 納入文獻的 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險百分圖

圖3 半夏瀉心湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)VS西醫(yī)常規(guī)治療CAG Cochrane偏倚風(fēng)險總結(jié)圖

其中采用《中國慢性胃炎共識意見》的文獻有3篇[9-11]，采用《內(nèi)科學(xué)》的文獻有3篇[12-14]，采用《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識意見》的文獻有5篇[15-19]。采用《中藥新藥治療慢性萎縮性胃炎的臨床研究指導(dǎo)原則》的文獻3篇[20-22]。

2.1.2 納入文獻的一般信息提取

詳見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率

對15項研究的總有效率進行Meta分析，共1474名研究對象(實驗組737名，對照組737名)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果(P=0.98，I2=0%)，表明同質(zhì)性較好，選取固定效應(yīng)模型，效應(yīng)量結(jié)果顯示：(OR=5.12，95%CI[3.62，7.24]，Z=9.25，P<0.00001)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。據(jù)研究結(jié)果可以認(rèn)為，半夏瀉心湯合西藥治療CAG的總有效率明顯高于對照組。詳見圖4。

圖4 半夏瀉心湯聯(lián)合西藥組與對照組治療CAG有效率的比較

2.2.2 胃鏡有效率

共有3篇文獻[9,12,21]研究了經(jīng)半夏瀉心湯合西藥治療CAG療程后，經(jīng)過胃鏡檢查的改善率。Meta分析結(jié)果顯示：P=0.49，I2=0%，考慮同質(zhì)性較好，選取固定效應(yīng)模型。效應(yīng)量結(jié)果顯示：(OR=4.41，95%CI[2.29，8.49]，Z=4.43，P<0.00001)，表明差異具有統(tǒng)計學(xué)意義?？梢哉J(rèn)為，半夏瀉心湯合西藥治療CAG足療程后行胃鏡檢查，改善率優(yōu)勢強于單獨用藥。詳見圖5。

圖5 半夏瀉心湯聯(lián)合西藥組與對照組治療CAG在胃鏡檢查改善情況方面對比

2.2.3 HP轉(zhuǎn)陰率

共有7篇文獻[10，14-17，19-20]對聯(lián)合用藥治療后Hp轉(zhuǎn)陰率進行了報道，Meta分析結(jié)果顯示：P=1，I2=0%，考慮同質(zhì)性較好，選用固定效應(yīng)模型。效應(yīng)量結(jié)果顯示：(OR=3.79，95%CI[2.55，5.65]，Z=6.57，P<0.00001)，表明差異具有統(tǒng)計學(xué)意義?？梢哉J(rèn)為，半夏瀉心湯合西藥治療CAG療程后，HP轉(zhuǎn)陰率高于單獨用藥。詳見圖6。

圖6 半夏瀉心湯聯(lián)合西藥組與對照組治療CAG在HP轉(zhuǎn)陰率情況方面比較

2.2.4 癥狀積分

為進一步明確半夏瀉心湯合西藥對CAG各個典型癥狀的有效率，故對其癥狀改善進行分亞組分析。共有3篇文章[9,15,17]研究了半夏瀉心湯合西藥對胃痛癥狀緩解情況分析；3篇文章[9,15,17]研究了對噯氣反酸癥狀緩解率；2篇文章[15,17]研究了對胃脘痞滿癥狀緩解率；2篇文章[9,17]研究了對食少納差的癥狀緩解率。結(jié)果顯示：對胃脘痛改善的研究進行亞組分析：檢驗異質(zhì)性(P<0.00001，I2>50%)故選用固定效應(yīng)模型。胃脘痛癥狀積分的WMD值為-0.94(95%CI[-1.03，-0.84]，P<0.00001)，噯氣反酸癥狀積分的WMD值為-0.44(95%CI[-0.51，-0.38]，P<0.00001)，胃脘痞滿癥狀積分的WMD值為-0.50(95%CI[-0.60，-0.40]，P<0.00001)，食少納差癥狀積分的WMD值為-0.99(95%CI[-1.10， -0.88]，P<0.00001)。結(jié)果顯示：半夏瀉心湯治療組在改善CAG患者胃脘痛、胃脘痞滿、噯氣反酸、食少納差癥狀方面療效優(yōu)于對照組。具體情況見圖7。

2.2.5 不良反應(yīng)

共 有6項 研 究[9，13，14，16，18，19]對 不 良 反 應(yīng) 發(fā) 生 率 進 行 了報道，樣本總量共計600例(實驗組300例，發(fā)生不良反應(yīng)7例；對照組300例，發(fā)生不良反應(yīng)18例)，Meta分析結(jié)果：P=0.82，I2=0%，考慮同質(zhì)性較好，選取固定效應(yīng)模型。效應(yīng)量結(jié)果顯示：(OR=0.37，95%CI[0.15，0.91]，Z=2.18，P=0.03)，表明差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。可以認(rèn)為半夏瀉心湯合西藥治療CAG的不良反應(yīng)率低于單獨用藥，安全性較好。詳見圖8。

圖8 半夏瀉心湯聯(lián)合西藥組與對照組治療CAG在不良反應(yīng)方面對比

2.2.6 發(fā)表偏倚分析

對總有效率進行漏斗圖繪制(見圖9)，結(jié)果顯示基本呈對稱、集中型，提示存在偏倚的可能性較小，研究結(jié)果的可信度認(rèn)為較高。

圖9 半夏瀉心湯聯(lián)合西藥組VS西醫(yī)治療組在CAG總有效率之OR漏斗圖

3 結(jié)束語

慢性萎縮性胃炎是消化系統(tǒng)常見疾病，其多表現(xiàn)為腹痛、餐后飽脹感、反酸、噯氣、食欲不振等癥狀。CAG病情反復(fù)，極易轉(zhuǎn)化為胃癌，有研究表明其癌變率為2.55%～7.46%[23]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為其病因迄今尚未明了，多與幽門螺桿菌感染、服用阿司匹林等藥物或毒物及各種原因引起的胃腸道動力異常、肝膽道疾病及遠端消化道梗阻所致長期反流，導(dǎo)致胃黏膜慢性炎癥等相關(guān)。西醫(yī)治療多以根除幽門螺桿菌、保護胃黏膜、改善胃腸動力、抑酸護胃等為主，但現(xiàn)有的西藥治療CAG局限于癥狀的緩解，在對于逆轉(zhuǎn)萎縮，特別是伴有腸腺化生或不典型增生的病理改變療效不明確[24]，因此，采用中西醫(yī)結(jié)合治療CAG具有明顯的優(yōu)勢，取得很好的療效，半夏瀉心湯聯(lián)合西藥治療就是其代表之一。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性萎縮性胃炎歸屬于“胃脘痛”“痞滿”等范疇。其病因多由于內(nèi)傷飲食，情志失調(diào)，勞倦過度傷胃脘，導(dǎo)致胃氣失和，氣機郁滯，胃脘作痛；或?qū)е職鈾C升降失常，中焦痞塞不暢而痞滿。其病位在胃，與肝脾關(guān)系密切，其主要病理機制是由于脾運失常，痰濕內(nèi)蘊，胃氣阻滯，寒熱夾雜，升降失調(diào)，導(dǎo)致胃失所養(yǎng)，血脈不暢。其主要病機為寒熱夾雜，半夏瀉心湯出自《傷寒論》，傷寒論云“但滿不痛者，此為痞，柴胡不與中之，宜半夏瀉心湯”。半夏瀉心湯為治療慢性萎縮性胃炎寒熱錯雜證之代表方，其主要組成為半夏9g，黃芩6g，干姜6g，人參6g，炙甘草6g，黃連3g，大棗4枚。本方由小柴胡湯化裁而得，去柴胡、生姜，加黃連、干姜。本方中半夏、干姜辛溫除寒，和胃止嘔；黃連黃芩苦寒泄降除熱；人參、大棗、炙甘草補中益氣養(yǎng)胃。全方共奏寒熱平調(diào)，消痞散結(jié)之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)顯示半夏瀉心湯有顯著的抑制胃液分泌作用[25]，在臨床上作用顯著。

本研究對半夏瀉心湯聯(lián)合西藥治療慢性萎縮性胃炎的臨床療效及安全性進行評價，研究結(jié)果：慢性萎縮性胃炎總有效率研究的納入患者總?cè)藬?shù)為1474名，實驗組患者總?cè)藬?shù)737例，治療有效患者人數(shù)692例，總有效率93.89%，對照組患者總?cè)藬?shù)737例，有效554例，總有效率為75.17%。治療后胃鏡有效率研究的納入患者總?cè)藬?shù)為280名，實驗組患者總?cè)藬?shù)140例，治療有效患者人數(shù)126例，總有效率90%，對照組患者總?cè)藬?shù)140例，有效94例，總有效率為67.14%。治療后HP轉(zhuǎn)陰率研究的納入患者總?cè)藬?shù)為620名，實驗組患者總?cè)藬?shù)310例，治療有效患者人數(shù)262例，總有效率84.52%，對照組患者總?cè)藬?shù)310例，有效189例，總有效率為60.97%。因此，半夏瀉心湯聯(lián)合西藥在治療總有效率、胃鏡有效率、Hp轉(zhuǎn)陰率方面優(yōu)于單純使用西藥組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在所納入的文獻中半夏瀉心湯的副作用在患者中發(fā)現(xiàn)較少，甚至無副作用的表現(xiàn)。通過分析實驗組與對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，文獻中實驗組不良反應(yīng)為2.33%，對照組不良反應(yīng)為6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)。綜上數(shù)據(jù)顯示：實驗組與對照組有明顯的差距，即經(jīng)半夏瀉心湯聯(lián)合西藥治療后的患者有顯著的改善作用，且胃鏡改善、Hp轉(zhuǎn)陰率也比對照組有較大的好轉(zhuǎn)(P<0.05)，說明夏瀉心湯聯(lián)合西藥治療CAG療效好。從不同文獻中的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)顯示看出，實驗組發(fā)生的不良反應(yīng)少，在經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢測后，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05) ，說明半夏瀉心湯聯(lián)合西藥治療CAG的安全性較高。綜上所述，半夏瀉心湯聯(lián)合西藥治療CAG療效及安全性高于對照組，在治療慢性萎縮性胃炎疾病上值得繼續(xù)推廣及運用。本研究的不足在于納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低，大多數(shù)未采用盲法，且納入文獻均為中文，樣本量偏少，研究過程中藥用療程及西醫(yī)用藥方案存在差異，所以存在一定的偏倚風(fēng)險，從而影響了可靠的有效證據(jù)來評價藥物的臨床療效及安全性。因此，需要在以后的研究過程中選擇更多高質(zhì)量文獻做RCT研究，以更多可靠的證據(jù)證明半夏瀉心湯聯(lián)合西藥治療慢性萎縮性胃炎可在未來的醫(yī)學(xué)里能繼續(xù)應(yīng)用治療。