利妥昔單抗聯(lián)合個案管理的延伸護理在非霍奇金淋巴瘤患者治療中的應(yīng)用研究

張涵博，張 晨，趙新玲，郝彩琴

（北京腫瘤醫(yī)院移植與免疫治療中心，北京 100142）

非霍奇金淋巴瘤可發(fā)生于淋巴造血系統(tǒng)、淋巴器官、淋巴結(jié)外淋巴組織等部位，異質(zhì)性較強，引發(fā)此病的因素有很多，如感染、遺傳、放射線刺激等，也可能和機體自身的免疫功能有關(guān)。目前，非霍奇金淋巴瘤的治療方法有手術(shù)切除、全身化療、局部放療及生物免疫學(xué)方法等，環(huán)磷酰胺、長春新堿、吡柔比星等藥物聯(lián)合化療為非霍奇金淋巴瘤目前的主要化療方案，對于初治患者能取到滿意的療效，但對于復(fù)發(fā)或侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者效果不佳[1]。利妥昔單抗是一種CD20抗原嵌合型單克隆抗體，可作用于B細(xì)胞，有助于提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，從而提高腫瘤患者的臨床療效[2]。此外，大多非霍奇金淋巴瘤患者由于受到身體、精神的雙重壓力，容易產(chǎn)生一系列負(fù)性情緒，導(dǎo)致患者治療依從性較差，進而影響治療效果，故患者治療期間需予以適當(dāng)?shù)淖o理干預(yù)，個案管理的延伸護理結(jié)合患者實際需求開展個體化護理服務(wù)，有助于強化治療效果[3]。本研究旨在探討利妥昔單抗聯(lián)合個案管理的延伸護理對非霍奇金淋巴瘤患者免疫功能及血清乳酸脫氫酶（LDH）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）、胸腺嘧啶核苷激酶 -1（TK-1）水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機數(shù)字表法將2018年6月至2020年6月于北京腫瘤醫(yī)院就診的80例非霍奇金淋巴瘤患者分為對照組與觀察組，各40例。對照組患者中男性、女性各20例；年齡23～58歲，平均（42.60±3.10）歲；臨床分期[4]：Ⅱ期11例，Ⅲ期16例，Ⅳ期13例。觀察組患者中男性、女性分別為21、19例；年齡22～59歲，平均（42.68±3.14）歲；臨床分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期16例，Ⅳ期12例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國惡性淋巴瘤診療規(guī)范（2015年版）》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)、淋巴細(xì)胞結(jié)檢查確診者；預(yù)計生存時間 >6個月者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：近4周內(nèi)進行過放、化療及免疫治療者；有化療禁忌證者；合并呼吸系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)功能障礙者；伴其他血液腫瘤（白血病、骨髓異常增生綜合征等）者；伴重要臟器功能異常、全身感染性疾病、自身免疫性疾病者；腫瘤已經(jīng)侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)者等。患者及家屬均知情并簽署同意書，且本研究經(jīng)北京腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核并批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 給予對照組患者單純化療，注射用環(huán)磷酰胺（瀚暉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093391，規(guī)格：0.1 g/支）0.8 g/m2+注射用硫酸長春新堿（瀚暉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043326，規(guī)格：1 mg/支）1.5 mg/m2+注射用鹽酸吡柔比星（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930105，規(guī)格：10 mg/支）40 mg/m2靜脈滴注，1次/3 d；同時予以醋酸潑尼松片（長春長紅制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H22022036，規(guī)格：5 mg/片）口服，60 mg/次，1次/d。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上予以利妥昔單抗注射液［Roche Diagnostics GmbH，注冊證號J20170002，規(guī)格：100 mg/10 mL］375 mg/m2靜脈滴注，1次/周。3周為1個療程，兩組均治療6個療程。化療期間給予患者保護胃黏膜、止吐等常規(guī)對癥治療，若患者出現(xiàn)不良反應(yīng)則減少藥物劑量。

1.2.2 護理方法 兩組患者在化療期間均給予個案管理的延伸護理干預(yù)，具體包括：①建立檔案，為所有非霍奇金淋巴瘤患者建立個人檔案，詳細(xì)記錄其姓名、性別、文化水平、病情、治療情況、治療方案認(rèn)可度、疾病認(rèn)知度、聯(lián)系方式（微信/QQ號、電話號）等，對患者各方面情況進行綜合評估，并據(jù)其具體情況制定個體化管理與護理措施，詢問其院外護理需求。②心理干預(yù)，根據(jù)評估情況，選擇合理的溝通方式和話題，疏解患者恐懼、悲觀、擔(dān)憂等不良情緒，并在治療間歇期，以舒緩音樂為背景，引導(dǎo)患者想象，嘗試放松訓(xùn)練，緩解神經(jīng)功能紊亂引發(fā)的不適。③健康教育，運用面對面講座、健康教育手冊、視頻文件等方式對患者和家屬進行健康宣教，通過微信/QQ群，定期將健康知識、自我護理技能、自我管理方法等發(fā)送到群里，同時積極主動與患者互動，提醒患者定期進行學(xué)習(xí)，耐心解答患者提出的問題，每周至少1次；幫助患者了解疾病基礎(chǔ)知識、治療方法與效果、常見并發(fā)癥及處理方法等，然后幫助患者樹立治療、改變不良行為的信心；定期組織座談會，傾聽患者的訴求，和家屬共同尋找解決的方法。④行為干預(yù)：根據(jù)患者自身情況制定個體化作息、飲食、功能鍛煉規(guī)劃等，可通過微信/QQ等進行監(jiān)測，同時囑患者家屬協(xié)助患者按計劃完成目標(biāo)。⑤建立社會家庭支持系統(tǒng)，調(diào)動家庭其他成員或者患者好友鼓勵支持患者，幫助患者樹立回歸社會與家庭的信心，樹立家屬自身強大的心理狀態(tài)，在患者面前不嘆氣、不哭泣，通過自身的堅強幫助患者重拾信心。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。完全緩解（CR）∶所有臨床上、影像學(xué)上可檢測的病灶消失，持續(xù)穩(wěn)定時間 >28 d；部分緩解（PR）∶CT掃描病灶縮小 >50%，無新病灶產(chǎn)生；病情穩(wěn)定（SD）∶病灶增大 ≤?25%或縮小 ≤?50%；疾病進展（PD）∶病灶增大 >25%或出現(xiàn)新的病灶[5]?？陀^緩解率 = CR率+PR率。②免疫功能。采集兩組患者治療前后空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min取血清，以免疫比濁法檢測血清補體C3、C4及免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）水平。③血清學(xué)指標(biāo)。血液采集與血清制備方法同②，以酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清LDH、VEGF、TK-1水平。④治療期間不良反應(yīng)（脫發(fā)、惡心嘔吐、骨髓抑制、白細(xì)胞減少、肝功能損害）發(fā)生情況比較。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料以(±s)表示，采用t檢驗。以P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后觀察組患者的客觀緩解率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P< 0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 免疫功能 治療后，兩組患者血清IgA、IgG、IgM及C3、C4水平較治療前均顯著降低，且觀察組患者C3、C4水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P< 0.05），兩組患者治療后血清IgA、IgG、IgM水平經(jīng)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P> 0.05），見表2。

表2 兩組患者免疫功能比較(?±s, g/L)

表2 兩組患者免疫功能比較(?±s, g/L)

注：與治療前比，*P < 0.05。IgA：免疫球蛋白A；IgM：免疫球蛋白M；IgG：免疫球蛋白G。

組別 例數(shù)IgA IgM IgG治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 3.14±1.11 2.63±0.82* 2.64±1.07 1.94±0.66* 18.19±2.33 16.15±1.21*觀察組 40 3.17±1.10 2.60±0.79* 2.62±1.06 1.92±0.65* 18.21±2.31 15.99±1.25*t值 0.121 0.167 0.084 0.137 0.039 0.582 P值 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05組別 例數(shù)C3 C4治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 1.50±0.38 1.10±0.27* 0.70±0.25 0.34±0.11*觀察組 40 1.51±0.39 0.84±0.25* 0.71±0.26 0.22±0.03*t值 0.116 4.469 0.175 6.656 P值 > 0.05 < 0.05 > 0.05 < 0.05

2.3 血清學(xué)指標(biāo) 治療后兩組患者血清LDH、VEGF、TK-1 水平較治療前均降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P< 0.05），見表3。

表3 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較(?±s)

表3 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較(?±s)

注：與治療前比，*P < 0.05。LDH：乳酸脫氫酶；VEGF：血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子；TK-1：胸腺嘧啶核苷激酶 -1。

組別 例數(shù)LDH(U/L) VEGF(pg/mL) TK-1(pg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 352.87±53.58 112.31±16.52* 312.73±25.37 203.14±16.47* 4.36±0.49 2.47±0.31*觀察組 40 351.96±52.57 61.18±10.33* 313.76±24.33 118.36±10.25* 4.33±0.52 1.73±0.27*t值 0.077 16.597 0.185 27.640 0.266 11.385 P值 > 0.05 < 0.05 > 0.05 < 0.05 > 0.05 < 0.05

2.4 不良反應(yīng) 治療期間兩組患者各項不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P> 0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ 例(%)]

3 討論

非霍奇金淋巴瘤屬于免疫系統(tǒng)惡性腫瘤，但其發(fā)病機制尚未完全明確，該疾病典型的臨床癥狀為頸部和鎖骨上出現(xiàn)無痛性、進行性增大的淋巴結(jié)，部分患者還會出現(xiàn)發(fā)熱、消瘦、盜汗等全身癥狀?；煘榉腔羝娼鹆馨土鲎畛Ｓ玫闹委煼椒?，可延長患者生存期，并改善其預(yù)后，但部分患者的化療敏感性較低，且化療期間部分患者可出現(xiàn)耐藥、復(fù)發(fā)等情況，使得患者療效欠佳[6]。此外，非霍奇金淋巴瘤患者隨著化療周期增加，不良反應(yīng)亦隨之增加，從而進一步加重患者癌因性疲乏程度、心理負(fù)性情緒等，加之患者治療期間因缺乏專業(yè)性指導(dǎo)、疾病認(rèn)知度較低等因素，不利于患者治療的順利進行，容易影響治療效果，故治療期間予以適當(dāng)干預(yù)對改善患者治療效果至關(guān)重要。個案管理的延伸護理可通過開展個體化護理服務(wù)，根據(jù)患者實際需求予以針對性心理干預(yù)、健康教育、行為干預(yù)等，有助于幫助患者樹立治療信心，進而提高治療效果[7]。

利妥昔單抗作為第一代針對CD20的人鼠嵌合性單克隆抗體，可以特異性地結(jié)合淋巴細(xì)胞上的CD20抗原殺傷腫瘤細(xì)胞[8]。個案管理的延伸護理可根據(jù)每個患者不同的需求進行干預(yù)，從而滿足患者的心理需求，減輕患者心理恐懼感，促使患者積極配合治療，提高患者依從性，從而提高治療效果。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組患者的客觀緩解率顯著升高，而觀察組患者血清C3、C4水平顯著降低，兩組患者血清IgA、IgG、IgM水平經(jīng)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示在非霍奇金淋巴瘤治療中，應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合個案管理的延伸護理可明顯抑制患者腫瘤細(xì)胞增殖，提高臨床療效，降低患者機體內(nèi)補體水平，但對機體免疫球蛋白無顯著影響。分析其原因為補體C3、C4參與腫瘤的生理進展活化階段，患者免疫功能降低時，體液免疫會對應(yīng)升高，導(dǎo)致補體水平升高，而利妥昔單抗注射液通過補體依賴性發(fā)揮作用，進而降低補體水平。

LDH是糖降解酶，其水平越高說明腫瘤細(xì)胞增殖能力越強，而隨著患者病情不斷進展，一旦對周圍組織產(chǎn)生侵襲、浸潤可刺激機體釋放大量LDH，進而形成惡性循環(huán)；VEGF水平升高可增加腫瘤細(xì)胞侵襲性、促進血管形成而導(dǎo)致病情進展；TK-1則可調(diào)控細(xì)胞周期，反映細(xì)胞增殖狀況[9]。利妥昔單抗是抗CD20的嵌合型抗體，其能通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、補體依賴的細(xì)胞毒性等作用，有效發(fā)揮細(xì)胞毒作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；同時，利妥昔單抗還可提高腫瘤細(xì)胞對于化療藥物的敏感性，其與單純化療聯(lián)合運用可克服耐藥性，增強化療藥物對于腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者血清LDH、VEGF、TK-1水平均顯著低于對照組，提示在非霍奇金淋巴瘤治療中，利妥昔單抗聯(lián)合個案管理的延伸護理對腫瘤新生血管和細(xì)胞增殖均有明顯抑制作用，進而有助于延長患者生存期。

綜上，在非霍奇金淋巴瘤治療中，應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合個案管理的延伸護理可明顯抑制腫瘤細(xì)胞增殖，提高臨床療效，同時降低機體內(nèi)補體水平，調(diào)節(jié)血清學(xué)指標(biāo)，且不增加各項不良反應(yīng)的發(fā)生，值得進一步研究與推廣。