拉莫三嗪致肝硬化并發(fā)癲癇患者嚴(yán)重藥物超敏反應(yīng)綜合征1例報(bào)告

吳國志， 吳國宏， 張向磊， 丁廣智， 王 蕾

1 青島大學(xué)附屬青島市海慈醫(yī)院 消化一科， 山東 青島266033；2 青島市立醫(yī)院西院區(qū) 重癥醫(yī)學(xué)科(ICU)， 山東 青島 266071；3 青島市立醫(yī)院 門診部， 山東 青島 266071

1 病例資料

患者男性，48歲，因“高熱伴皮膚紅斑疹半個(gè)月，潰膿6 d”于2019年9月8日收住青島市海慈醫(yī)院消化一科。既往HBV攜帶30余年，肝硬化病史2年余；8年前因顱腦外傷導(dǎo)致顱內(nèi)血腫，行開顱血腫清除術(shù)。吸煙史30余年，現(xiàn)每天8支；飲酒史30年，平均攝入乙醇120 g/d，戒酒1年；疑似青霉素類藥物過敏。2個(gè)月前患者突發(fā)“抽搐1 h”，出現(xiàn)意識(shí)障礙、呼吸抑制，于本院急診診斷為癲癇，行氣管插管、持續(xù)呼吸機(jī)輔助呼吸等搶救治療后緩解。出院后口服拉莫三嗪50 mg，1次/d。半個(gè)月前患者出現(xiàn)高熱達(dá)39 ℃，伴四肢瘙癢，手心少許紅疹，后體溫反復(fù)達(dá)38 ℃以上，出現(xiàn)顏面部、手腳等部位廣泛皮疹、腫脹(圖1a)，并迅速累及全身(圖1b)；6 d前顏面、頸項(xiàng)皮膚開始部分潰膿，口眼逐漸無法開合，進(jìn)食困難并失去生活能力，遂經(jīng)120急救入本院診治。入院查體：體溫37.2 ℃，脈搏88 次/min，呼吸20次/min，血壓118/76 mm Hg?；颊呱裰厩宄苌砥つw潮紅伴大面積紅色皮疹，新舊摻雜，脫屑、膿痂、滲液、滲血、溢膿并存，以顏面部、下頜、頸項(xiàng)為甚，不能言語，雙目不能睜，體味惡臭，體壁廣泛水腫，陰囊水腫，雙下肢腫脹。血常規(guī)：WBC 10.37×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞2.45×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比23.04%。肝功能：ALT 110 U/L，AST 92 U/L，ALP 81 U/L，Alb 25 g/L。HBV DNA 1.12×108IU/ml。尿常規(guī)：WBC(+)，尿蛋白(±)，鏡檢WBC 0～1個(gè)/HP。創(chuàng)面分泌物檢查：培養(yǎng)出大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，予藥敏試驗(yàn)。淺表淋巴結(jié)彩超(2020年9月18日)示：左頸部1.4 cm×0.6 cm，左腋窩2.2 cm×0.7 cm，右腹股溝3.2 cm×0.5 cm等較大低回聲，無叢狀血流信號(hào)。既往顱腦CT(2019年7月21日)示：顱骨術(shù)后，雙肺下葉炎癥；雙側(cè)少量胸腔積液，胸膜增厚；腹部CT(2019年7月11日)示：肝硬化，脾大，肝內(nèi)多發(fā)小囊腫。診斷：藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS)，癲癇發(fā)作，肝硬化(乙型肝炎，代償期)，皮膚感染，低蛋白血癥。入院后立即多學(xué)科會(huì)診，考慮拉莫三嗪用藥關(guān)聯(lián)性明顯，停用拉莫三嗪。給予腸外營養(yǎng)支持治療，白蛋白糾正低蛋白血癥，異甘草酸鎂、谷胱甘肽抗炎保肝，利尿劑減輕水腫。入院第2天患者可進(jìn)流質(zhì)飲食后，予恩替卡韋500 mg 口服，1次/d。根據(jù)藥敏檢查結(jié)果給予莫西沙星抗感染，并給予泮托拉唑保護(hù)胃黏膜，葡萄糖酸鈣靜脈泵入補(bǔ)鈣；甲潑尼龍80 mg靜脈沖擊治療1周后減量至60 mg靜脈應(yīng)用3 d，再次減量至40 mg應(yīng)用3 d后，改甲潑尼龍24 mg口服維持。加予拖吡酯片50 mg 口服，1次/d，防治癲癇。同時(shí)，碘伏紗布外敷顏面、頸項(xiàng)部層疊膿痂后除痂清創(chuàng)，破損處涂擦莫匹羅星軟膏防止局部感染；芩柏冷敷劑(院內(nèi)制劑)冷濕敷前胸、后背、四肢結(jié)痂，3～4 min更換敷布，每次20 min，3次/d，以清熱解毒；膿痂脫落部位暴露新鮮組織，外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子促進(jìn)皮膚愈合和生長(zhǎng)。經(jīng)治，患者皮損逐漸控制，層疊膿痂漸次脫落，滲血滲液減輕，全身皮膚出現(xiàn)較多脫屑，同時(shí)伴隨新皮膚組織形成，體壁水腫減輕至消失，四肢腫脹緩解，飲食日趨恢復(fù)，體力明顯改善。2020年10月6日痊愈出院，2周后停用激素。隨訪1年至今，患者皮膚如常(圖2)，無后遺癥。

注：a, 手掌部皮疹；b, 后背部皮疹。

注：a, 手掌部；b, 后背部。

2 討論

DIHS是一種臨床少見的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，臨床表現(xiàn)多樣、復(fù)雜，特征表現(xiàn)為潛伏期長(zhǎng)，伴皮疹、血液系統(tǒng)異常和內(nèi)臟損害。本例患者應(yīng)用拉莫三嗪約1個(gè)月后出現(xiàn)皮疹、高熱，且皮膚癥狀不斷加重，被動(dòng)停藥后皮疹仍持續(xù)進(jìn)展，第47天全身重度皮損并廣泛皮膚感染就診入院，皮疹的發(fā)生與拉莫三嗪有明顯關(guān)聯(lián)性。本例患者DIHS臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為：(1)遲發(fā)性皮疹；(2)淋巴結(jié)腫大部位>2個(gè)；(3)高熱(最高達(dá)到39 ℃)；(4)內(nèi)臟損害(ALT>2倍正常值上限，出現(xiàn)蛋白尿)；(5)血液學(xué)異常(白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞水平升高)。既往關(guān)于拉莫三嗪致不良反應(yīng)的臨床報(bào)道甚多。我國學(xué)者[1]發(fā)現(xiàn)，在接受拉莫三嗪治療的成人癲癇患者中，18.6%出現(xiàn)不良反應(yīng)。拉莫三嗪所致皮疹，包括史蒂文斯-約翰遜綜合征，是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)[2]。拉莫三嗪說明書中的推薦起始劑量為25 mg，1次/d，連服2周；隨后可增至50 mg，1次/d，連服2周；此后每隔1～2周增加劑量，最大增加量為 50～100 mg，直至達(dá)到最佳療效。對(duì)于肝功能Child-Pugh B、C級(jí)患者，說明書明確指出應(yīng)分別減少50%和75%用藥劑量，而本例患者肝功能Child-Pugh A級(jí)，起始劑量50 mg，最終發(fā)生嚴(yán)重DIHS，因此如果初始減量50%或可降低發(fā)生皮疹的風(fēng)險(xiǎn)。

拉莫三嗪所致DIHS的治療關(guān)鍵在于盡早使用糖皮質(zhì)激素，指南[3]建議根據(jù)病情嚴(yán)重程度確定糖皮質(zhì)激素初始劑量。本例患者甲潑尼龍起始用量為80 mg，靜脈沖擊治療1周后，水腫、紅斑、糜爛創(chuàng)面及滲膿滲液等均顯著改善，有效控制了病情的急性進(jìn)展，此后規(guī)范減量，6 d后改為口服，出院后2周停藥，激素總用藥周期43 d，療效理想，無后遺癥，1年隨訪平穩(wěn)。

肝硬化患者存在廣泛肝細(xì)胞壞死的病理基礎(chǔ)，即使臨床評(píng)估肝功能Child-Pugh A級(jí)，其發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)仍高，甚至可能引發(fā)急性肝衰竭導(dǎo)致死亡。因此，對(duì)于有肝硬化基礎(chǔ)的患者，臨床用藥的選擇及劑量更需慎重。針對(duì)有肝病基礎(chǔ)并發(fā)癲癇患者，給予拉莫三嗪治療時(shí)務(wù)必告知不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，一旦發(fā)現(xiàn)藥疹，必須立即停藥并及時(shí)就醫(yī)。本例患者有慢性乙型肝炎、肝硬化基礎(chǔ)疾病，伴癲癇發(fā)作，出現(xiàn)嚴(yán)重DIHS，臨床罕見，救治困難。需多學(xué)科參與，制訂全面、及時(shí)、準(zhǔn)確的治療方案。在綜合治療的基礎(chǔ)上，果斷給予糖皮質(zhì)激素治療非常重要，若控制不佳，則應(yīng)根據(jù)共識(shí)意見[3]聯(lián)合應(yīng)用足量人免疫球蛋白，盡快控制病情，降低病死率。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：吳國志負(fù)責(zé)擬定寫作思路，資料分析， 撰寫文章，指導(dǎo)并最后定稿；吳國宏負(fù)責(zé)資料分析，撰寫文章；丁廣智、張向磊、王蕾負(fù)責(zé)資料收集、撰寫和修改文章。