聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎致1型糖尿病1例報告

張婷婷， 趙 玨， 楊 彥， 康姚潔， 王 煊

1 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心 內(nèi)分泌科， 北京 100039; 2 第九五九六八部隊醫(yī)院 內(nèi)科， 北京 100195

1 病例資料

患者男性，33歲，因“口干，多飲多尿1周”就診于解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心內(nèi)分泌科。于1998年7月中旬查體發(fā)現(xiàn)HBsAg、HBeAg、抗HBc陽性，肝功能正常，無乏力、納差、腹脹等不適，未予治療。此后定期復查肝功能基本正常。無糖尿病家族史。2009年9月于本院門診查肝功能：ALT 195 U/L，AST 210 U/L，余正常。HBV DNA 2.549×108IU/ml?？诜魈婵f分散片抗病毒治療，后肝功能恢復正常，HBV DNA一直未陰轉(zhuǎn)。2014年7月復查肝功能正常，HBsAg、抗-HBe、抗-HBc陽性，HBV DNA 3.23×104IU/ml，自行停用恩替卡韋分散片。定期復查肝功能正常，未予藥物治療。2018年8月9日因連續(xù)熬夜后出現(xiàn)乏力、腹脹、尿黃色如濃茶，血氨44.40 μmol/L。凝血功能：PT 14.3 s，PTA 55.4%。鐵蛋白1766.00 ng/ml、維生素B12>2000.00 pg/ml、神經(jīng)元特異烯醇酶24.98 ng/ml、CA19-9 458.20 U/ml。生化全項：總蛋白58 g/L、Alb 33 g/L、 ALT 1433 U/L、AST 1046 U/L、GGT 107 U/L、ChE 4982 U/L、TPA 300.0 μmol/L、TBil 106.7 μmol/L、DBil 82.3 μmol/L、LDH 189 U/L、TC 2.49 mmol/L、HDL-C 0.47 mmol/L、LDL-C 1.80 mmol/L、Glo 3.72 mmol/L。血常規(guī)：PLT 154.00×109/L、RBC 4.94×1012/L、WBC 8.12×109/L、Hb 145.00 g/L。自身抗體五項陰性。EBV DNA<100 IU/ml、CMV DNA<100 IU/ml。AFP(電化學發(fā)光)5.60 ng/ml。HBV DNA(cobas)6.13×107IU/ml。肝膽胰脾B超示：慢性肝損傷、膽囊炎性改變。上腹部MRI平掃+動態(tài)增強示：(1)肝實質(zhì)彌漫性損害表現(xiàn)，少量腹水；動脈期肝內(nèi)異常強化影，考慮異常灌注；建議定期復查(6個月)。(2)膽囊炎。(3)肝門及腹膜后淋巴結(jié)。(4)右腎囊腫。(5)右側(cè)胸腔少量積液。肝臟MRCP示：肝內(nèi)外膽道未見擴張、膽囊炎。既往長期服用核苷類抗病毒藥物，病情穩(wěn)定，HBeAg出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換，但HBV DNA始終未陰轉(zhuǎn)，停藥后導致病毒學反彈以及生化學反彈，不除外HBV前C區(qū)變異，予以口服替諾福韋抗病毒治療，并給予靜滴苦黃注射液、復方甘草酸苷、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、前列地爾注射液等保肝、降酶、退黃，口服雙環(huán)醇片、熊去氧膽酸軟膠囊輔助治療。2018年10月患者開始聯(lián)合應用聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)α-2a 180 μg肌注，1次/周。用藥1年后，患者出現(xiàn)體質(zhì)量減輕(2個月減輕約3 kg)，復查肝功能恢復正常。1周前患者出現(xiàn)周身乏力，口干，多飲，多尿，伴腹脹及食欲減退，休息無緩解，于本院就診。入院查體：體溫37.5 ℃，脈搏72 次/min，呼吸18次/min，血壓116/80 mm Hg，BMI 18.2 kg/m2。面色稍暗，皮膚輕度黃染，肝掌陽性，未見蜘蛛痣，淺表淋巴結(jié)未觸及。鞏膜輕度黃染，扁桃體不大，胸廓對稱，雙側(cè)肺呼吸音清晰，未聞及干濕羅音。心界不大，心律規(guī)則， 各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部平坦，腹壁靜脈未見曲張，未見腸型及蠕動波，腹壁柔軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝臟肋緣下未觸及，膽囊肋下未觸及，脾臟肋緣下未觸及，莫菲征陰性，肝區(qū)叩痛，肝濁音界位于右鎖骨中線第5肋間，移動性濁音陰性，腸鳴音正常。雙下肢無水腫，撲翼樣震顫陰性。復查腹部超聲：慢性肝損傷、膽囊炎性改變。肝彈性報告：肝硬度值6.1 kPa(F0～F1<7.3)，脂肪衰減值220 db/m(<240是正常)?？崭寡巧?21 mmol/L)。尿酮體陽性(++)。ALT、AST正常。復查血常規(guī)：WBC 2.32×109/L，RBC 3.57×1012/L。 Hb 115 g/L，PLT 120×109/L，肌酐、尿素氮、電解質(zhì)正常。甲狀腺功能五項正常。抗甲狀腺抗體組合均陰性(甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體、促甲狀腺刺激抗體)，血清CA125、CA19-9、CEA、AFP正常，糖化血紅蛋白12.1%。胰島相關(guān)抗體：GAD >2000 U/ml。ICA-Ig 陽性。IAA 0.3 U/ml(0～0.4)，IA-2Ab 0.58(陽性>2)。完善75 g葡萄糖耐量試驗，胰島功能測定：胰島素及C肽低于正常值(表1)。根據(jù)其胰島素及C肽降低，考慮內(nèi)源性胰島素分泌減少，診斷為糖尿病，1型可能性大。二氧化碳結(jié)合力、滲透壓正常，血氣分析未見酸堿失衡，無酸中毒及高滲表現(xiàn)?；颊咛悄虿⊥Y診斷成立。綜合以上，診斷為 1型糖尿病(T1DM)、糖尿病酮癥。立即停用IFN，給予糖尿病飲食、快速靜脈補液及0.1 U·kg-1·h-1生物合成人胰島素(諾和靈R，丹麥諾和諾德公司)持續(xù)靜滴降血糖并糾酮癥?；颊咦杂X癥狀很快改善，治療后尿酮體消失，血糖正常。至尿酮體穩(wěn)定陰轉(zhuǎn)后，改為胰島素強化治療方案，即門冬胰島素三餐前和甘精胰島素睡前皮下注射治療以使血糖達標。繼續(xù)隨訪患者，胰島素治療2個月后，患者自測血糖平穩(wěn)，空腹血糖 5 mmol/L，餐后2 h血糖7～8 mmol/L。3個月后復查糖化血紅蛋白6.8%。同時患者佩戴瞬感動態(tài)血糖監(jiān)測儀，顯示凌晨3點左右血糖在3～4 mmol/L，建議患者減少甘精胰島素劑量。目前胰島素三餐用量5～6單位，睡前甘精胰島素8單位。3個月后復測75 g葡萄糖耐量試驗提示患者基礎(chǔ)和刺激后C肽水平低平。胰島相關(guān)抗體提示：GAD >2000 U/ml。IAA 0.98 U/ml(0～0.4)，IA-2Ab 2.48(陽性>2)，ICA-Ig陰轉(zhuǎn)。提示T1DM診斷明確，停用IFN 1年后，糖尿病經(jīng)4次胰島素控制平穩(wěn)，目前無逆轉(zhuǎn)跡象。

表1 患者口服葡萄糖耐量試驗結(jié)果(75 g)

2 討論

IFN是一種廣泛存在的細胞因子，是具有強烈抗病毒作用的糖蛋白。IFNα已經(jīng)被廣泛應用于慢性病毒性肝炎的抗病毒治療。IFN治療誘發(fā)的自身免疫性疾病的總發(fā)生率為1%～3%。而T1DM的發(fā)生率為0.08%～0.70%。其中IFNα導致TIDM卻較少見，目前僅見個例報道。1992年，F(xiàn)abris等[1]報道了第1例慢性丙型肝炎患者在接受IFN抗病毒治療過程中出現(xiàn)了T1DM，從而證實了IFN可以引起T1DM。同時研究認為IFN可以引起胰腺的免疫損傷。此后研究[2]發(fā)現(xiàn)IFNα治療的患者可以出現(xiàn)廣譜的自身免疫性疾病，如甲狀腺功能異常、風濕性關(guān)節(jié)炎、動脈炎、冷球蛋白血癥、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白癜風、T1DM和重癥肌無力等。既往病例以慢性丙型肝炎患者多見。Zornitzki等[3]薈萃分析了107例慢性丙型肝炎患者應用IFN后出現(xiàn)T1DM，這些患者發(fā)生T1DM的風險是普通人群的10～18倍，中位發(fā)病年齡是43歲(高加索人組)和52歲(日本組)。大多數(shù)患者在IFN治療期間出現(xiàn)T1DM，在高加索人組和日本組的中位時間周期分別為4.2和5.7個月后。病情往往是爆發(fā)性的，大多數(shù)患者會出現(xiàn)嚴重的高血糖甚至糖尿病酮癥。105例監(jiān)測到高滴度的胰島相關(guān)抗體。大多數(shù)患者還同時伴隨一些其他免疫疾病，其中以甲狀腺疾病多見。本病例隨訪時間長達4年，IFN誘導的T1DM似乎是目前治療慢性丙型肝炎導致永久胰島素需求的嚴重不可逆并發(fā)癥。只有2例患者在隨訪結(jié)束的時候停止了胰島素應用，但是因為缺少更長時間隨訪的數(shù)據(jù)，無法排除這類患者處于在T1DM的蜜月期。所以對于應用IFN治療慢性丙型肝炎的患者出現(xiàn)糖代謝異常的問題在臨床中需要引起醫(yī)生的重視。

目前為止，相比慢性丙型肝炎患者，慢性乙型肝炎患者應用IFN出現(xiàn)糖尿病比較罕見。查閱文獻，國內(nèi)外僅個案僅報道3例慢性乙型肝炎應用IFN出現(xiàn)T1DM的病例[4-6]，其中2例男性(31歲，29歲)、1例女性(33歲)，2例出現(xiàn)糖尿病酮癥，1例合并甲狀腺自身免疫性炎癥，均需要胰島素長期替代治療。出現(xiàn)高血糖的癥狀多在IFN治療后4個月～4年。本病例慢性乙型肝炎病史21年，應用IFN 1年出現(xiàn)嚴重的高血糖癥狀及糖尿病酮癥。胰島素抗體以GAD明顯升高為顯著特點?；颊邿o糖尿病史及家族史，應用PEG-IFNα-2a過程中出現(xiàn)血糖急性升高、酮尿，若不進行處理很可能發(fā)展為酮癥酸中毒，甚至影響患者生命。通過胰島素強化治療(門冬胰島素聯(lián)合甘精胰島素)，血糖控制達標。而且患者整體胰島素用量較小(全天劑量18～22單位)。佩戴瞬感動態(tài)血糖檢測儀，提示白天血糖基本無明顯高峰。偶有夜間低血糖。與晚餐進餐較少，加強運動相關(guān)?；颊?020年4月再次完善胰島素抗體檢測，GAD抗體依然變化不大。因此，長期使用PEG-IFN的患者，尤其是慢性丙型肝炎患者應定期監(jiān)測血糖水平。同時考慮到IFN對于自身免疫系統(tǒng)的強大影響，建議對于長期應用IFN的慢性肝炎患者，考慮在IFN治療前后監(jiān)測自身抗體的變化。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張婷婷負責資料分析，隨訪患者，撰寫論文；趙玨參與查閱文獻；楊彥、康姚潔負責擬定寫作思路；王煊指導撰寫文章并最后定稿。