長期口服抗病毒藥物的慢性乙型肝炎患者腎功能指標異常的影響因素分析

寧會彬， 靳慧鳴， 李 寬， 彭 真， 李 威， 尚 佳

河南省人民醫(yī)院 感染科， 鄭州 450000

隨著慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治療藥物的普及，恩替卡韋(entecavir，ETV)、富馬酸替諾福韋(tenofovir，TDF)和丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide，TAF)等抗病毒藥物療效確切，被作為一線的口服藥物推薦[1-2]。但部分藥物因腎臟安全性問題被越來越多的學者關注，目前仍缺乏直接有效的檢測方法來早期評價患者腎功能異常。本研究用血液及尿液腎功能檢測指標評估分析長期口服抗病毒藥物CHB患者的腎損傷情況，為早期篩查腎損傷提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2019年1月—2019年12月本院感染科門診就診長期口服ETV/TDF 的681例CHB患者的臨床資料。CHB及肝硬化的診斷標準符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[1]。排除標準：(1)失代償期肝硬化、腹水、腹膜炎、肝性腦病等并發(fā)癥；(2)合并慢性腎病、藥物性肝炎、自身免疫性肝炎、惡性腫瘤及孕婦等。

1.2 檢測方法 血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能及病毒學等相關指標均采用本院檢驗科標準及參考值范圍。血液腎功能檢測項目及參考范圍分別為：尿素(BUN) 2.5～7.1 mmol/L；肌酐(Cr) 44～104 μmol/L；視黃醇結合蛋白(retinol-binding protein,RBP)25～70 mg/L；血胱抑素C(Cystatin C，Cys C)0.55～1.05 mg/L，血β2微球蛋白(β2-Microglobulin，β2-MG) 0～2 mg/L。尿腎小管功能檢測項目、方法及參考范圍：尿α1-微球蛋白(α1-Microglobulin，α1-MG)(乳膠比濁法檢測)0～12 mg/L；尿Cys C(免疫比濁法檢測) 0～0.25 mg/L；尿N-已酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG)(MPT-NAG法檢測)0～11.5 U/L。檢測試劑盒均來自重慶博士泰生物科技有限公司，檢測儀器為西班牙博士泰特定蛋白分析儀(型號A25)。

1.3 倫理學審查 本研究方案經由河南省人民醫(yī)院倫理委員會審批。

2 結果

2.1 一般資料 681例患者平均年齡(39.8±11.0)歲，平均用藥1.88(0.80～3.16)年；男性417例，女性264例；肝硬化發(fā)生率27.02%(184/681)，ETV與TDF用藥患者分別為442例、239例。

2.2 核苷類藥物經治CHB患者腎功能相關指標異常情況 在平均核苷類藥物經治98周的681例CHB患者中，血腎功能檢測項目異常率分別為BUN 6.9%(47/681)、Cr 0.15%(1/681)、RBP 0(0/681)、血Cys C 2.21%(15/681)、β2-MG 5.03%(30/681)；尿常規(guī)中尿蛋白異常情況為7.29%(49/672)；尿腎功能檢測項目異常率分別為α1-MG 38.62%(263/681)、NAG 37.74%(257/681)、尿Cys C 19.38%(132/681)。以BUN(血中異常率最高)與尿Cys C(尿中異常率最低)為例對比，二者異常檢出率進行McNemar’s檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)(表1)。

表1 血BUN檢測與尿Cys C檢測異常情況比較

2.3 患者尿腎功能指標發(fā)生異常的多因素分析 選取觀察指標中異常檢出率較高的尿α1-MG作為因變量，將可能影響核苷類藥物經治CHB患者腎小管功能的相關因素(性別、年齡、用藥時長、核苷種類、是否存在肝硬化)作為自變量進行多因素logistic回歸分析，其中性別、年齡(每增加10歲)及核苷藥物種類(ETV/TDF)為其影響因素(P值均<0.05)(表2)。同樣，以尿NAG是否發(fā)生異常作為因變量，再次進行多因素logistic回歸分析，僅有年齡(OR=1.177，95%CI：1.008～1.375，P=0.040)為其影響因素。

表2 681例CHB患者尿α1-MG異常的多因素logistic回歸分析

3 討論

病毒性肝炎是目前我國肝硬化及肝癌等終末期肝病發(fā)病的主要原因。一直以來長期控制HBV的復制是控制CHB患者疾病進展的關鍵。隨著新一代抗病毒藥物TAF臨床使用，長期口服核苷(酸)類似物的腎臟安全性也越來越受到關注[3]。國內外各大指南[4-6]也將伴有腎臟或有腎臟風險的患者作為特別關注的人群，并提出治療方案的建議和指導。

目前已有大量數(shù)據(jù)[7-8]證實，HBV感染及長期抗病毒治療均能增加患者腎損傷的風險，其作用機制也逐漸被闡明[9]。但是目前傳統(tǒng)的血生化腎功能檢測指標并不能滿足臨床早期識別發(fā)現(xiàn)CHB患者腎功能異常，常規(guī)監(jiān)測血Cr、BUN已廣泛用于評判腎功能，但不敏感，由于腎臟強大的代償作用，一般腎小球濾過率(GFR)丟失50%以上才發(fā)生變化，不利于疾病的早期發(fā)現(xiàn)。由于核苷(酸)類似物相關腎損傷以腎小管損傷為主，因此監(jiān)測腎小管損傷指標比eGFR更為敏感[10]。目前常用的早期腎小管損傷評估指標主要是低分子蛋白的檢測，其經腎小球濾過后絕大部分由腎小管吸收，當腎小管受損時這些蛋白在尿中增多，這類蛋白稱腎小管蛋白。最具代表性的主要有β2-MG、RBP、α1-MG、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白、腎損傷分子1及NAG等[11]。本研究重點對血液檢測及尿液檢測中腎功能指標進行評估分析，以期發(fā)現(xiàn)較為有效的早期檢測指標。

本研究681例患者血液相關檢查中腎功能指標異常檢出率較低，其中血Cr異常者僅1例，其他小分子蛋白RBP、Cys C及β2-MG異常率同樣較低，明顯低于尿液中腎小管檢測指標。以BUN(血中異常率最高)與Cys C(尿中異常率最低)為例對比，二者異常檢出率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，也提示尿液中相關指標較血液的指標能更早期、更靈敏地反映核苷經治人群的腎損傷。其中，尿中α1-MG及NAG在所有檢測指標中表現(xiàn)最為敏感，明顯高于其他檢測項目。為進一步分析影響腎功能異常的相關因素，本研究選取觀察指標中異常檢出率最高的尿α1-MG作為目標變量，將可能影響核苷經治患者腎小管功能的相關因素(性別、年齡、用藥時長、核苷種類、是否存在肝硬化)作為自變量進行多因素logistic回歸分析，結果顯示女性發(fā)生尿α1-MG異常的概率為男性的0.293倍；年齡每增加10歲，發(fā)生尿α1-MG異常的概率變?yōu)橹暗?.298倍；服用TDF的患者發(fā)生尿α1-MG異常的概率是服用ETV患者的2.100倍，這與文獻[12]報道一致。同樣，以尿NAG是否發(fā)生異常作為因變量，再次進行多因素logistic回歸分析，僅有年齡(P=0.040)有統(tǒng)計學意義。研究進一步提示老年男性及使用TDF治療的患者發(fā)生腎功能異常的概率更高，對于此類患者核苷(酸)類似物治療期間腎功能檢測及初始治療藥物的選擇應更為關注。本研究顯示核苷用藥時長及肝硬化不是影響尿α1-MG異常的獨立危險因素，該結論可能與納入總人群治療時間有限有關，需要更多研究數(shù)據(jù)進一步證實。

總之，CHB患者在初治選擇核苷(酸)類似物治療前及治療中應密切監(jiān)測腎功能，尤其是老年男性及使用TDF的患者。在眾多腎功能監(jiān)測方法中，尿腎小管功能監(jiān)測指標，尤其是尿α1-MG及尿NAG對于反映腎損傷敏感性高、方便、無創(chuàng)，能夠早期發(fā)現(xiàn)腎功能異常，方便指導抗病毒藥物的優(yōu)化選擇及合理更換抗病毒治療方案，對減少患者腎損傷并發(fā)癥的發(fā)生有著重要的意義，推薦臨床推廣使用。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：寧會彬負責收集資料，設計撰寫文章；靳慧鳴負責數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析；李寬、彭真負責收集和分析資料；李威負責指導寫作；尚佳負責指導寫作，修改文章。