寧會彬, 靳慧鳴, 李 寬, 彭 真, 李 威, 尚 佳
河南省人民醫(yī)院 感染科, 鄭州 450000
隨著慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治療藥物的普及,恩替卡韋(entecavir,ETV)、富馬酸替諾福韋(tenofovir,TDF)和丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide,TAF)等抗病毒藥物療效確切,被作為一線的口服藥物推薦[1-2]。但部分藥物因腎臟安全性問題被越來越多的學(xué)者關(guān)注,目前仍缺乏直接有效的檢測方法來早期評價患者腎功能異常。本研究用血液及尿液腎功能檢測指標(biāo)評估分析長期口服抗病毒藥物CHB患者的腎損傷情況,為早期篩查腎損傷提供幫助。
1.1 研究對象 回顧性分析2019年1月—2019年12月本院感染科門診就診長期口服ETV/TDF 的681例CHB患者的臨床資料。CHB及肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[1]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)失代償期肝硬化、腹水、腹膜炎、肝性腦病等并發(fā)癥;(2)合并慢性腎病、藥物性肝炎、自身免疫性肝炎、惡性腫瘤及孕婦等。
1.2 檢測方法 血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能及病毒學(xué)等相關(guān)指標(biāo)均采用本院檢驗科標(biāo)準(zhǔn)及參考值范圍。血液腎功能檢測項目及參考范圍分別為:尿素(BUN) 2.5~7.1 mmol/L;肌酐(Cr) 44~104 μmol/L;視黃醇結(jié)合蛋白(retinol-binding protein,RBP)25~70 mg/L;血胱抑素C(Cystatin C,Cys C)0.55~1.05 mg/L,血β2微球蛋白(β2-Microglobulin,β2-MG) 0~2 mg/L。尿腎小管功能檢測項目、方法及參考范圍:尿α1-微球蛋白(α1-Microglobulin,α1-MG)(乳膠比濁法檢測)0~12 mg/L;尿Cys C(免疫比濁法檢測) 0~0.25 mg/L;尿N-已酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase,NAG)(MPT-NAG法檢測)0~11.5 U/L。檢測試劑盒均來自重慶博士泰生物科技有限公司,檢測儀器為西班牙博士泰特定蛋白分析儀(型號A25)。
1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由河南省人民醫(yī)院倫理委員會審批。
2.1 一般資料 681例患者平均年齡(39.8±11.0)歲,平均用藥1.88(0.80~3.16)年;男性417例,女性264例;肝硬化發(fā)生率27.02%(184/681),ETV與TDF用藥患者分別為442例、239例。
2.2 核苷類藥物經(jīng)治CHB患者腎功能相關(guān)指標(biāo)異常情況 在平均核苷類藥物經(jīng)治98周的681例CHB患者中,血腎功能檢測項目異常率分別為BUN 6.9%(47/681)、Cr 0.15%(1/681)、RBP 0(0/681)、血Cys C 2.21%(15/681)、β2-MG 5.03%(30/681);尿常規(guī)中尿蛋白異常情況為7.29%(49/672);尿腎功能檢測項目異常率分別為α1-MG 38.62%(263/681)、NAG 37.74%(257/681)、尿Cys C 19.38%(132/681)。以BUN(血中異常率最高)與尿Cys C(尿中異常率最低)為例對比,二者異常檢出率進(jìn)行McNemar’s檢驗,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)(表1)。
表1 血BUN檢測與尿Cys C檢測異常情況比較
2.3 患者尿腎功能指標(biāo)發(fā)生異常的多因素分析 選取觀察指標(biāo)中異常檢出率較高的尿α1-MG作為因變量,將可能影響核苷類藥物經(jīng)治CHB患者腎小管功能的相關(guān)因素(性別、年齡、用藥時長、核苷種類、是否存在肝硬化)作為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析,其中性別、年齡(每增加10歲)及核苷藥物種類(ETV/TDF)為其影響因素(P值均<0.05)(表2)。同樣,以尿NAG是否發(fā)生異常作為因變量,再次進(jìn)行多因素logistic回歸分析,僅有年齡(OR=1.177,95%CI:1.008~1.375,P=0.040)為其影響因素。
表2 681例CHB患者尿α1-MG異常的多因素logistic回歸分析
病毒性肝炎是目前我國肝硬化及肝癌等終末期肝病發(fā)病的主要原因。一直以來長期控制HBV的復(fù)制是控制CHB患者疾病進(jìn)展的關(guān)鍵。隨著新一代抗病毒藥物TAF臨床使用,長期口服核苷(酸)類似物的腎臟安全性也越來越受到關(guān)注[3]。國內(nèi)外各大指南[4-6]也將伴有腎臟或有腎臟風(fēng)險的患者作為特別關(guān)注的人群,并提出治療方案的建議和指導(dǎo)。
目前已有大量數(shù)據(jù)[7-8]證實,HBV感染及長期抗病毒治療均能增加患者腎損傷的風(fēng)險,其作用機(jī)制也逐漸被闡明[9]。但是目前傳統(tǒng)的血生化腎功能檢測指標(biāo)并不能滿足臨床早期識別發(fā)現(xiàn)CHB患者腎功能異常,常規(guī)監(jiān)測血Cr、BUN已廣泛用于評判腎功能,但不敏感,由于腎臟強(qiáng)大的代償作用,一般腎小球濾過率(GFR)丟失50%以上才發(fā)生變化,不利于疾病的早期發(fā)現(xiàn)。由于核苷(酸)類似物相關(guān)腎損傷以腎小管損傷為主,因此監(jiān)測腎小管損傷指標(biāo)比eGFR更為敏感[10]。目前常用的早期腎小管損傷評估指標(biāo)主要是低分子蛋白的檢測,其經(jīng)腎小球濾過后絕大部分由腎小管吸收,當(dāng)腎小管受損時這些蛋白在尿中增多,這類蛋白稱腎小管蛋白。最具代表性的主要有β2-MG、RBP、α1-MG、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、腎損傷分子1及NAG等[11]。本研究重點對血液檢測及尿液檢測中腎功能指標(biāo)進(jìn)行評估分析,以期發(fā)現(xiàn)較為有效的早期檢測指標(biāo)。
本研究681例患者血液相關(guān)檢查中腎功能指標(biāo)異常檢出率較低,其中血Cr異常者僅1例,其他小分子蛋白RBP、Cys C及β2-MG異常率同樣較低,明顯低于尿液中腎小管檢測指標(biāo)。以BUN(血中異常率最高)與Cys C(尿中異常率最低)為例對比,二者異常檢出率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),也提示尿液中相關(guān)指標(biāo)較血液的指標(biāo)能更早期、更靈敏地反映核苷經(jīng)治人群的腎損傷。其中,尿中α1-MG及NAG在所有檢測指標(biāo)中表現(xiàn)最為敏感,明顯高于其他檢測項目。為進(jìn)一步分析影響腎功能異常的相關(guān)因素,本研究選取觀察指標(biāo)中異常檢出率最高的尿α1-MG作為目標(biāo)變量,將可能影響核苷經(jīng)治患者腎小管功能的相關(guān)因素(性別、年齡、用藥時長、核苷種類、是否存在肝硬化)作為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示女性發(fā)生尿α1-MG異常的概率為男性的0.293倍;年齡每增加10歲,發(fā)生尿α1-MG異常的概率變?yōu)橹暗?.298倍;服用TDF的患者發(fā)生尿α1-MG異常的概率是服用ETV患者的2.100倍,這與文獻(xiàn)[12]報道一致。同樣,以尿NAG是否發(fā)生異常作為因變量,再次進(jìn)行多因素logistic回歸分析,僅有年齡(P=0.040)有統(tǒng)計學(xué)意義。研究進(jìn)一步提示老年男性及使用TDF治療的患者發(fā)生腎功能異常的概率更高,對于此類患者核苷(酸)類似物治療期間腎功能檢測及初始治療藥物的選擇應(yīng)更為關(guān)注。本研究顯示核苷用藥時長及肝硬化不是影響尿α1-MG異常的獨(dú)立危險因素,該結(jié)論可能與納入總?cè)巳褐委煏r間有限有關(guān),需要更多研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實。
總之,CHB患者在初治選擇核苷(酸)類似物治療前及治療中應(yīng)密切監(jiān)測腎功能,尤其是老年男性及使用TDF的患者。在眾多腎功能監(jiān)測方法中,尿腎小管功能監(jiān)測指標(biāo),尤其是尿α1-MG及尿NAG對于反映腎損傷敏感性高、方便、無創(chuàng),能夠早期發(fā)現(xiàn)腎功能異常,方便指導(dǎo)抗病毒藥物的優(yōu)化選擇及合理更換抗病毒治療方案,對減少患者腎損傷并發(fā)癥的發(fā)生有著重要的意義,推薦臨床推廣使用。
利益沖突聲明:本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。
作者貢獻(xiàn)聲明:寧會彬負(fù)責(zé)收集資料,設(shè)計撰寫文章;靳慧鳴負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析;李寬、彭真負(fù)責(zé)收集和分析資料;李威負(fù)責(zé)指導(dǎo)寫作;尚佳負(fù)責(zé)指導(dǎo)寫作,修改文章。