大劑量N-乙酰半胱氨酸輔助治療慢性阻塞性肺疾病并肺間質(zhì)纖維化的效果及其對(duì)肺功能、炎性因子指標(biāo)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響

胡晨陽(yáng)，翟成凱，翟飛，韓飛，朱琳琳

（新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院 呼吸與危重癥科，河南 新鄉(xiāng) 453000）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是以氣流受限為主要特征的慢性疾?。?］，發(fā)病原因可能是肺部對(duì)于香煙、有毒氣體、有毒顆粒發(fā)生的慢性炎癥有密切關(guān)系。慢性阻塞性肺疾病的病理?yè)p害主要在肺臟［2］，也會(huì)引發(fā)全身性病理?yè)p害，引發(fā)細(xì)支氣管管壁炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、水腫，進(jìn)而導(dǎo)致肺泡、肺組織纖維化增生［3］。這種病變?cè)谂R床上稱為慢性阻塞性肺疾病并肺間質(zhì)纖維化（PIF）。有研究表明［4］，COPD 并PIF 會(huì)進(jìn)一步損害肺部通氣和彌散功能，使得患者死亡率增加。羅紅霉素是臨床上治療COPD 并PIF 的常用藥物，羅紅霉素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可以抑制支氣管內(nèi)的細(xì)菌生長(zhǎng)，降低支氣管內(nèi)阻塞引發(fā)的慢性肺部的炎癥反應(yīng)［5］。但單一的藥物治療會(huì)引發(fā)藥物劑量需求增多，且治療效果下降。N-乙酰半胱氨酸是祛痰藥物，可以改善大量痰阻塞引發(fā)的呼吸性疾病臨床癥狀［6］。本文旨在研究羅紅霉素聯(lián)合大劑量N-乙酰半胱氨酸對(duì)慢性阻塞性肺疾病并肺間質(zhì)纖維化患者的治療效果、肺功能、炎性因子指標(biāo)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院2018 年1 月至2020年6 月期間COPD 合并PIF 患者109 例，均符合慢性阻塞性肺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胸部CT 檢測(cè)符合肺間質(zhì)纖維化；②胸部X 線檢查呈彌漫點(diǎn)狀；③經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者簽訂知情書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有高血壓；②因工作環(huán)境或職業(yè)導(dǎo)致的肺間質(zhì)纖維化；③對(duì)治療藥物過敏。采用拋硬幣的方式將患者分為兩組，對(duì)照組 54 例，男 33 例（61.11%），女 21 例（38.89%）；年齡18～62 歲，平均（56.39±2.14）歲，平均病程（4.23±1.36）年，吸煙史30 例；觀察組55 例，男35 例（63.64%），女20 例（36.36%）；年齡20～70 歲，平均（57.11±2.15）歲，平均病程（4.26±1.34）年，吸煙史32 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均進(jìn)行常規(guī)的戒煙、給予糖皮質(zhì)激素常規(guī)治療。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上接受羅紅霉素口服治療（天津和治藥業(yè)有限公司，批號(hào)H20093841）150 mg/次，2 次/d；觀察組在對(duì)照組羅紅霉素的基礎(chǔ)上接受N-乙酰半胱氨酸沖服治療（廣東百澳藥業(yè)有限公司，批號(hào)H20030732）600 mg/次，3 次/d。兩組均連續(xù)治療兩個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效：以日均咳嗽小于10 次為治療顯著有效，以日均咳嗽次數(shù)10～20 次為治療效果有效，以日均咳嗽次數(shù)大于20 次為治療效果無效；②肺功能：比較兩組患者治療前后第1 秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）、肺活量占預(yù)計(jì)值百分比（VC%）、單位肺泡容積的一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比（DLCO/VA%）；③炎性因子：采取患者治療前后靜脈血檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）水平、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平；④不良反應(yīng)：記錄研究過程中的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率（%），采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

對(duì)照組顯著有效20 例，有效23 例，無效11例，治療總有效率79.63%；觀察組顯著有效23例，有效29 例，無效3 例，治療總有效率94.55%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.4153,P=0.0200）。

2.2 兩組肺功能指標(biāo)比較

兩組治療后FEV1%、VC%、DLCO/VA%水平均有提升，且觀察組提升更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組肺功能指標(biāo)比較（）

表1 兩組肺功能指標(biāo)比較（）

注：?與同組治療前比較，P<0.05。

2.3 兩組炎性因子比較

兩組治療后TNF-α、IL-6、TGF-β、VEGF 水平均下降，且觀察組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組炎性因子比較（,ng/L）

注：?與同組治療前比較，P<0.05。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組便秘2 例，心悸2 例，嘔吐2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率11.11%；對(duì)照組便秘1 例，心悸3例，嘔吐1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率9.09%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.1226,P=0.7263）。

3 討論

隨著慢性阻塞性肺疾病病情的延長(zhǎng)，易引發(fā)患者肺部組織細(xì)胞的沉積，沉積的基質(zhì)會(huì)造成肺泡的損壞，因而引發(fā)肺間質(zhì)纖維化和呼吸衰竭等并發(fā)癥，嚴(yán)重危害患者的生命健康［8］。羅紅霉素作為抗生素，可以抑制氣道內(nèi)的細(xì)菌生長(zhǎng)，降低氣道內(nèi)炎癥因子的產(chǎn)生，有效緩解氣道內(nèi)的炎癥反應(yīng)；可以調(diào)節(jié)肺內(nèi)氧化和抗氧化水平的平衡，修復(fù)肺部組織的損壞，進(jìn)而改善肺部功能［9］。觀察臨床療效結(jié)果，在羅紅霉素治療后，可以控制部分患者的咳嗽癥狀，提示羅紅霉素對(duì)治療慢性阻塞性肺疾病并肺間質(zhì)纖維化患者有效。對(duì)比觀察組結(jié)果，臨床治療效果顯著高于對(duì)照組，提示大劑量N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合羅紅霉素對(duì)治療COPD 并PIF 患者顯著有效，N-乙酰半胱氨酸是一種黏液溶解劑［10］，可以分解、溶解痰液，減少痰液對(duì)氣道的阻塞，有效疏通氣道，促進(jìn)COPD 并PIF 患者呼吸通暢；通過對(duì)氣道細(xì)胞的保護(hù)和抗氧化作用，減少炎癥細(xì)胞的產(chǎn)生和浸潤(rùn)，有效抑制淋巴細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞的增值和擴(kuò)散，緩解炎癥細(xì)胞侵害COPD 并PIF 患者的肺部。

肺功能檢查是判斷氣流受限的主要客觀指標(biāo)［11］，對(duì)比觀察組結(jié)果，F(xiàn)EV1%、VC%、DLCO/VA%水平在大劑量N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合羅紅霉素治療后顯著升高，說明這種聯(lián)合用藥治療的方式對(duì)COPD并PIF 患者的肺功能恢復(fù)更有效。羅紅霉素聯(lián)合大劑量N-乙酰半胱氨酸通過抑制中性粒細(xì)胞的聚集，控制氧自由基的產(chǎn)生，進(jìn)而減緩氧化酶的釋放，有效降低自由基、氧化酶對(duì)氣道正常細(xì)胞的損壞，保護(hù)氣道正常細(xì)胞生長(zhǎng)，增強(qiáng)氣道平滑肌松弛，降低氣道阻力恢復(fù)COPD 并PIF 患者的呼吸順暢；通過抗氧化能力，清除氣道自由基并干擾自由基作用于氣道細(xì)胞，使得正常肺泡的生長(zhǎng)，降低氣道的炎癥反應(yīng)，減緩氣道分泌黏液，控制氣道的細(xì)胞凝集造成氣道堵塞，有效增加COPD并PIF 患者的肺活量和肺泡通氣量。

炎癥因子代表氣道內(nèi)部的炎癥水平［12］，IL-6是促炎因子，促進(jìn)腫瘤增值和分化，TNF-α 是種腫瘤壞死因子，增多會(huì)導(dǎo)致肝壞死或神經(jīng)細(xì)胞壞死，加重慢性阻塞性肺疾病患者病情。TGF-β 在慢性肺疾病中會(huì)促進(jìn)氣道平滑肌細(xì)胞的增值，成纖維細(xì)胞的增值促進(jìn)向肌成纖維化細(xì)胞發(fā)展，VEGF的增多代表肺氣腫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增高［13］，導(dǎo)致肺泡結(jié)構(gòu)被氧化，引發(fā)肺間質(zhì)纖維化。在觀察組治療后，發(fā)現(xiàn)TNF-α、IL-6、TGF-β、VEGF 顯著下降，提示羅紅霉素聯(lián)合大劑量N-乙酰半胱氨酸可以抑制COPD 并PIF 患者氣道內(nèi)皮的氧化反應(yīng)，降低對(duì)正常肺泡的損壞。觀察組治療方法通過抗氧化力，減緩氣道內(nèi)皮發(fā)生炎癥反應(yīng)，緩解對(duì)氣道正常肺泡的氧化，抑制肺氣腫的產(chǎn)生；通過對(duì)氣道內(nèi)細(xì)菌的抑制，降低炎癥因子的產(chǎn)生，抑制炎癥因子進(jìn)入氣道內(nèi)皮細(xì)胞，有效緩解慢性阻塞性肺疾病并肺間質(zhì)纖維化患者的炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，削弱對(duì)肺泡結(jié)構(gòu)的侵害，減緩慢性阻塞性肺疾病患者的肺間質(zhì)纖維化的加重，降低肺氣腫的產(chǎn)生。

兩組的不良反應(yīng)結(jié)果比較不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示觀察組治療方法具有較高的藥物安全性。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果與同類實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致［14］。本研究只是針對(duì)大劑量N-乙酰半胱氨酸治療進(jìn)行討論，未對(duì)中小劑量進(jìn)行研究分析，存在局限性，還需后期大量研究實(shí)驗(yàn)證明。

綜上所述，大劑量N-乙酰半胱氨酸輔助治療慢性阻塞性肺疾病并肺間質(zhì)纖維化患者有明顯的臨床療效，輔助COPD 并PIF 患者肺功能的快速恢復(fù)，降低患者氣道內(nèi)炎癥因子、炎癥細(xì)胞對(duì)正常肺泡的損害，大顯著減緩肺氣腫的出現(xiàn)的概率，且具有較高的藥物安全性，臨床上可以推廣使用。