肝動脈插管化療栓塞聯(lián)合索拉非尼對肝細(xì)胞癌患者血清低氧誘導(dǎo)因子、血管內(nèi)皮生長因子水平的影響

薛凌飛，齊肖飛

（三門峽市中心醫(yī)院1.腫瘤內(nèi)科；2.介入科，河南 三門峽 472000）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是一種具有預(yù)后差、發(fā)生率高等特點(diǎn)的消化系統(tǒng)腫瘤疾?。?］，患者多會出現(xiàn)肝區(qū)疼痛及相關(guān)消化系統(tǒng)癥狀等問題，大部分患者的生存周期較短，治療不當(dāng)其病死風(fēng)險極高［2］。鑒于此，針對HCC患者，本院目前以肝動脈插管化療栓塞（transcatheter hepatic arterial chemoembolization,TACE）聯(lián)合索拉非尼療法進(jìn)行治療，可有效抑制患者腫瘤細(xì)胞的異常增殖，促進(jìn)其遠(yuǎn)處臟器組織轉(zhuǎn)移，減低其相關(guān)腫瘤細(xì)胞因子水平［3］，較單純TACE更具有臨床意義。為知悉HCC 患者應(yīng)用TACE 聯(lián)合索拉非尼的切實效用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 基礎(chǔ)資料

選定河南省三門峽市中心醫(yī)院于2017 年4 月至2019 年8 月收診的HCC 患者62 例，以便利取樣法區(qū)別其為研究組和對照組各31 例。研究組患者男14 例，女17 例；年齡23～76 歲，平均（59.41±9.15）歲；疾病分型：2 例彌漫型、17 例結(jié)節(jié)型、12 例巨塊型。對照組患者男13 例，女18 例；年齡25～77 歲，平均（59.63±9.08）歲；疾病分型：2 例彌漫型、19 例結(jié)節(jié)型、10 例巨塊型。兩組患者以上資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《2018 年美國肝病學(xué)會肝細(xì)胞癌治療指南》［4］：①肝組織或肝外組織病理檢查發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP）>400 μg/L；②存在腹壁靜脈曲張、血管痣、蜘蛛痣、肝掌等肝硬化體征；③合并腹水、黃疸、消瘦、乏力、納差、腹脹、肝痛等高危因素者。

1.3 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①62 例患者均由倫理委員會審核通過，且已完成知情同意書的簽署流程；②具備一定讀寫能力；③預(yù)計生存期>12 周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）感染史或心臟病史者；②哺乳期、妊娠期者；③嚴(yán)重機(jī)體感染或免疫系統(tǒng)疾病者。

1.4 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

①主動撤回知情同意書；②無法有效配合或拒絕配合完成隨訪；③治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者。

1.5 方法

對照組采用TACE 治療方法：輔助應(yīng)用seldinger 技術(shù)，待肝動脈造影完成，對患者的供血動脈、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、病灶性質(zhì)等情況進(jìn)行明確，再于患者腫瘤供血動脈處置入微導(dǎo)管，期間行阿霉素、氟尿嘧啶類等化療藥物輸注處理，隨后采用明膠海綿顆粒實施有效動脈栓塞。

研究組采用TACE 聯(lián)合索拉非尼治療方法：上述基礎(chǔ)上術(shù)后第三天予以索拉菲尼（生產(chǎn)廠家：Bayerpharma AG；批準(zhǔn)文號：H20130137）口服治療，2 次/d，單次400 mg。持續(xù)治療至患者出現(xiàn)毒副作用或無法臨床受益。

1.6 觀察指標(biāo)

評測分析兩組HCC 患者的AFP、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor,HIF-1）、客觀有效率、臨床獲益率、不良事件情況、一年生存率。以酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）法以及武漢博士德生物工程公司提供的試劑盒完成AFP 水平、VEGF水平、HIF-1 水平的測定。不良事件包括高血壓、口腔炎、腹瀉、乏力、手足皮膚反應(yīng)。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照RECIST 標(biāo)準(zhǔn)［5］，具體如下：疾病進(jìn)展（progressive disease,PD），腫瘤病灶長徑有一定增加或縮小；疾病穩(wěn)定（stable disease,SD），腫瘤病灶長徑縮小幅度在20%～50% 間；部分緩解（partial response,PR），腫瘤病灶長徑縮小幅度>50%；完全緩解（complete response,CR），腫瘤病灶組織消失?？陀^有效率=PR+CR；臨床獲益率=SD+PR+CR。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，用t檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組HCC 患者血清細(xì)胞因子水平比較

兩組診療前的AFP 水平、VEGF 水平、HIF-1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；研究組HCC 患者診療后的AFP 水平、VEGF 水平、HIF-1水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組HCC 患者血?dú)饧?xì)胞因子水平比較（n=31,）

表1 兩組HCC 患者血?dú)饧?xì)胞因子水平比較（n=31,）

注：?與對照組診療后比較，P<0.05。

2.2 兩組HCC 患者療效變化比較

研究組的客觀有效率、臨床獲益率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.146、0.001,P=4.292、0.038）。見表2。

表2 兩組HCC 患者療效變化比較 ［n=31,n(%)］

2.3 兩組HCC 患者不良事件發(fā)生率比較

研究組HCC 患者高血壓、口腔炎、腹瀉、乏力、手足皮膚反應(yīng)等不良事件的發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組HCC 患者的不良事件情況比較 ［n=31,n(%)］

2.4 兩組HCC 患者生存狀況比較

研究組HCC 患者的一年生存率為70.97%（22/31）、對照組為45.16%（14/31），研究組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.239,P=0.039）。

3 討論

HCC 病因主要與糖尿病、肥胖、吸煙、黃曲霉毒素暴露、丙型肝炎病毒感染、慢性乙型肝炎、表觀遺傳改變等因素有關(guān)［6］，由于HCC 的早期癥狀較為隱匿，多數(shù)患者確診時已進(jìn)展至中晚期，一旦診療不當(dāng)易致使其生存期縮短。臨床常通過TACE 術(shù)輔治HCC 患者，該方法可縮小患者的腫瘤，促使患者的腫瘤壞死或缺血，但受耐藥、腫瘤新生等因素影響［7］，單一治療下無法對腫瘤病灶進(jìn)行完全消除，其中沒有包膜、體積偏大的腫瘤病灶尤甚，故其整體療效相對欠佳。這與HCC是一種具有復(fù)發(fā)率高、轉(zhuǎn)移范圍廣、生長速度快、惡性程度高等特點(diǎn)的腫瘤疾病有關(guān)，其血管相對豐富，血液充足供應(yīng)下會對腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移、生長代謝產(chǎn)生相應(yīng)影響。如本文結(jié)果所示，僅應(yīng)用TACE 治療的31 例HCC 患者，其客觀有效率、臨床獲益率、一年生存率均不如實施聯(lián)合治療的患者。

索拉非尼是一種能夠通過良好的靶向作用對HCC 患者腫瘤細(xì)胞增殖進(jìn)行阻斷的多激酶抑制劑［8］，可對其腫瘤細(xì)胞生成進(jìn)行間接抑制，耐受性較佳，不會導(dǎo)致患者不良事件增多。另外，索拉非尼亦是一種能夠通過抑制酪氨酸激酶受體活性（與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)）的方式對腫瘤新生血管生成進(jìn)行阻斷的多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，能夠有效防止患者腫瘤側(cè)支血管的形成［9］。而該藥物聯(lián)合TACE 后能夠互為補(bǔ)充，強(qiáng)化HCC 患者的TACE 療效，減少腫瘤的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，抑制患者的血管再生，同時對患者的相關(guān)腫瘤因子水平進(jìn)行控制［10］。VEGF 是一種與腫瘤組織生長、遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移、侵襲周圍正常組織等存在緊密聯(lián)系的血管組織生成因子，主要由腫瘤細(xì)胞進(jìn)行分泌，能夠抑制腫瘤細(xì)胞凋亡［11］，促使細(xì)胞外基質(zhì)降解；而HIF-1 則是一種可于新生血管形成期間中發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白調(diào)節(jié)因子［12］，具有良好的轉(zhuǎn)錄活性功能，能夠調(diào)節(jié)、控制轉(zhuǎn)錄水平。上述兩種指標(biāo)水平均能夠?qū)CC 患者的腫瘤組織遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、浸潤等情況進(jìn)行反映［13］，水平越高說明患者腫瘤病灶長徑改善狀況越差［14］。本研究結(jié)果中，應(yīng)用TACE 聯(lián)合索拉非尼的31 例HCC 患者，其VEGF水平、HIF-1 水平均低于單純應(yīng)用TACE 的患者。結(jié)果證實HCC 患者應(yīng)用聯(lián)合療法能夠明顯緩解其病情，減輕其腫瘤癥狀，這與劉崗［15］等的學(xué)術(shù)結(jié)論基本相同。此外，除去針對HCC 患者的療效水平外，聯(lián)合索拉非尼后的不良事件較少，這也能表明其用藥安全性較佳，臨床可放心使用。

綜上所述，HCC 患者以TACE 聯(lián)合索拉非尼進(jìn)行治療，有助于延長患者的生存期、提升療效水平，應(yīng)用價值較高。