經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后氯吡格雷相關(guān)血小板減少1例

汪云鑫 蘇乙花 吳若霞

經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)患者術(shù)前、術(shù)后需嚴(yán)格抗血小板、抗凝治療，而隨著PCI術(shù)的普及，術(shù)后血小板減少病例也越來越多，嚴(yán)重影響PCI患者的結(jié)局。如何識別血小板減少病因并正確處理對患者結(jié)局具有重要意義，現(xiàn)筆者報道在臨床中遇見1例少見的氯吡格雷相關(guān)的血小板減少，并分析血小板減少常見病因及處理方法，希望能夠為臨床提供參考。

病歷資料 患者，男性，63歲，因“發(fā)作性胸痛7年，胸悶1年，加重1個月”入院?；颊?011年7月出現(xiàn)勞力型心絞痛，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行介入治療，置入支架1枚(具體情況不詳)，住院期間有使用低分子肝素史，出院后規(guī)律口服阿司匹林、氯吡格雷(1年)等藥物，治療期間無血小板減少病史。2017年1月開始出現(xiàn)活動后胸悶，2017年12月出現(xiàn)癥狀加重，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，開始給予阿司匹林、波立維等藥物治療，并于1月15日行冠狀動脈造影提示：左主干+前降支開口重度狹窄，因病變嚴(yán)重未行支架置入術(shù)。術(shù)后當(dāng)日開始給予低分子肝素抗凝，查血常規(guī)提示：PLT 160×109/L。后于17日出院，為求進(jìn)一步支架置入術(shù)治療，于當(dāng)日至我院住院治療?；颊呒韧懈哐獕翰?級極高危病史7年、2型糖尿病病史5年。

患者入院時已無明顯不適，查體溫36.5℃，脈搏77次/min，呼吸 14 次/min，血壓 136/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)，全身皮膚、鞏膜無出血點，雙肺聽診未聞及干濕性啰音，心率77次/min，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。查胸X線片未見異常，心臟彩超提示：節(jié)段性室壁運動異常。外院查血常規(guī)提示：PLT 160×109/L(2018年1月15日)，本院查PLT 110×109/L(2018年1月17日)，余抽血檢查未見明顯異常。診斷“冠心病勞力+自發(fā)型心絞痛 冠狀動脈支架置入術(shù)后血小板減少癥”，治療上給以口服阿司匹林腸溶片100mgqd、波立維75mgqd、消心痛15mgtid、阿托伐他汀鈣片20mgqn、硝苯地平緩釋片20mgbid對癥治療，并于1月18日行PCI治療，于LM-LCX、LM-LAD、LAD共置入支架3枚，術(shù)中使用肝素75mg，術(shù)后常規(guī)給以克賽抗凝。術(shù)后復(fù)查血常規(guī)提示：PLT 78×109/L(2018年1月19日)、PLT 62×109/L(2018年1月20日)、PLT 49×109/L(2018年1月21日)。考慮藥物原因所致血小板減少可能性大，行Warkeyntin's 4Ts評分為4分，于2018年1月21日，停用克賽、波立維，行HIT抗體(肝素-PF4抗體)檢查提示陰性，并同時復(fù)查EDTA抗凝+檸檬酸鈉抗凝均為PLT 43×109/L，于當(dāng)日給以甲基波尼松龍80mg靜滴(連續(xù)使用3d)。復(fù)查血常規(guī)提示：PLT 41×109/L(2018年1月22日 07：00)、PLT 46 ×109/L(2018年1月22日15：00)，于1月22日下午開始給予口服替格瑞洛90 mgbid，復(fù)查血常規(guī)：PLT 59×109/L(2018年1月23日 07：00)、PLT 75×109/L(2018年1月23日 15：00)、PLT 92×109/L(2018年1月24日)、PLT 118×109/L(2018年1月25日)?；颊邿o不適，于1月25日出院。出院后2周隨訪，患者無胸悶等癥狀發(fā)作，院外復(fù)查血小板正常。

圖1 患者住院期間血小板計數(shù)

討論 PCI術(shù)后需嚴(yán)格抗血小板治療，而隨著PCI技術(shù)的普及，術(shù)后血小板減少的病例也越來越多，目前認(rèn)為PCI術(shù)后血小板減少常見于以下情況[1］：假性血小板減少、基線血小板減和獲得性血小板減少。假性血小板減少及基線血小板減少多因?qū)嶒炇艺`差及基礎(chǔ)疾病所致，本文重點討論獲得性血小板減少的病因。

(1)獲得性血小板減少：PCI術(shù)后獲得性血小板減少常見于以下情況：肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)、糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑(glycoprotein IIb/IIIa inhibitor，GPI)相關(guān)的血小板減少癥、主動脈球囊反搏(intraaortic balloon pump，IABP)導(dǎo)致的血小板減少癥、噻吩并吡啶類藥物引起的血小板減少癥及其他藥物原因所致血小板減少癥。

(2)HIT：PCI術(shù)后需使用肝素抗凝，而普通肝素、低分子肝素等均可誘導(dǎo)產(chǎn)生肝素-PF4特異性抗體，激發(fā)血小板活化，引起血小板聚集，從而出現(xiàn)消耗性血小板減少或血栓形成。普通肝素所致HIT發(fā)生率為1%～3%，低分子肝素所致HIT發(fā)生率為0.43%～1.34%[2］。臨床上常以血小板減少為首發(fā)表現(xiàn)，但一般不低于20×109/L，血栓形成患者為10%～52%，靜脈血栓發(fā)生率是動脈血栓的2～3倍，但介入后患者因血管內(nèi)膜損傷、支架置入等原因動脈血栓發(fā)生率往往高于靜脈血栓。HIT的診斷依賴于血小板計數(shù)的動態(tài)改變及臨床表現(xiàn)，Warkeyntin's 4Ts評分是評估HIT可能的常用方法(表1)，積分越高，HIT可能性越大，評分0～3分為低度可能(0.2%)，4～5分為中度可能(14%)，6分為高度可能(64%)。4T評分操作簡單，目前被歐洲及美國HIT指南所推薦，其陰性預(yù)測值高，但不能用于確診HIT，且評分≤3分不足以排除HIT[3］。實驗室檢測是確診HIT金標(biāo)準(zhǔn)，常用的方法有：肝素-PF4抗體檢測、肝素誘導(dǎo)血小板活化實驗(HIPA)和血清素釋放實驗(SRA)，肝素-PF4抗體檢測陰性預(yù)測值近100%，歐洲及美國HIT管理指南為I類推薦，可作為HIT診斷的診斷依據(jù)[4］。HIPA、SRA具有較高靈敏度及特異性，是診斷HIT的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其實驗室要求高，難以在臨床開展。肝素治療過程中檢測血小板計數(shù)是發(fā)現(xiàn)HIT的重要措施，臨床中高度可疑HIT后應(yīng)立即停用肝素類藥物，并采用非肝素類抗凝，嚴(yán)密監(jiān)測血小板計數(shù)及臨床指征，阿加曲班是目前推薦比較安全的肝素替代藥物[5］。

(3)GPI相關(guān)的血小板減少癥：PCI術(shù)后常用GPI阿昔單抗、替羅非班、依替巴肽等都會引起血小板減少，但其機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為與免疫介導(dǎo)產(chǎn)生藥物相關(guān)的抗血小板抗體有關(guān)，通常發(fā)生于首次用藥1～24h內(nèi)，與HIT不同，其導(dǎo)致血小板減少比較明顯，一般低于20×109/L，主要臨床表現(xiàn)多為出血，如穿刺部位血腫、瘀點、瘀斑，嚴(yán)重過敏反應(yīng)、深靜脈血栓、顱內(nèi)出血等表現(xiàn)較為罕見。PCI術(shù)后強(qiáng)化檢測血小板計數(shù)是早期發(fā)現(xiàn)血小板減少的關(guān)鍵。當(dāng)考慮GPI相關(guān)的血小板減少時，其治療根據(jù)血小板減少程度而定[6-8］：血小板計數(shù)在50～100×109/L，應(yīng)每2h復(fù)查血小板，如持續(xù)降低或發(fā)生出血則停用GPI；血小板計數(shù)＜50×109/L時應(yīng)立即停用GPI，每2h監(jiān)測血小板計數(shù)，一般停藥1～6d可恢復(fù)正常；血小板計數(shù)在20～50×109/L時，停GPI及肝素類抗凝藥物；血小板計數(shù)在10～20×109/L或合并出血時考慮停用抗血小板聚集類藥物；血小板計數(shù)＜10×109/L或出血致命性出血時，考慮靜脈輸注血小板。

(4)IABP相關(guān)的血小板減少：IABP是PCI術(shù)后血小板減少的重要原因，IABP球囊的抽氣、放氣會機(jī)械破壞循環(huán)中的血小板，導(dǎo)致血小板減少，以血小板計數(shù)＜150×109/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)，其發(fā)生率約占43.0%～57.9%，通常血小板減少程度較輕，＜50×109/L者較少[9］，大部分患者置入IABP后血小板開始下降，第3～4天達(dá)到穩(wěn)定，IABP拔除2～3d后恢復(fù)基線水平[10］。

(5)噻吩并吡啶類相關(guān)的血小板減少：噻吩并吡啶類藥物很少引起血小板減少癥，發(fā)生機(jī)制為免疫相關(guān)，通常表現(xiàn)為經(jīng)典的血栓性血小板減少性紫癜，典型臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、血小板減少、微血管病性溶血性貧血、腎功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，在PCI術(shù)后發(fā)生率約為0.02%，而氯吡格雷相關(guān)的血小板減少癥發(fā)生率則更低為12/1 000 000，多在用藥2周內(nèi)發(fā)生，腎功能損害較重而血小板減輕較輕，可能發(fā)生冠狀動脈血栓。診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和外周血涂片。對氯吡格雷相關(guān)的血小板減少癥臨床報道較少，治療經(jīng)驗多基于臨床個案報告，目前常用臨床治療方法為[11］：血漿置換是主要的治療方法；血小板輸注只在合并致命性出血時考慮；可口服足量激素和葉酸；血小板計數(shù)＞50×109/L時考慮應(yīng)用阿司匹林及預(yù)防劑量的低分子肝素；如貧血嚴(yán)重可考慮輸注紅細(xì)胞。

表1 Warkeyntin's 4Ts評分

(6)其他藥物原因所致血小板減少癥：有個案報道如他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、噻嗪類利尿劑、磺胺類降糖藥及某些抗生素也會引起血小板減少，但發(fā)生率極低，在排除上述因素后也應(yīng)考慮此類藥物的原因。

回顧本案，患者住院期間完善肝素-PF4抗體檢測、使用不同抗凝劑檢測血小板，結(jié)合住院期間常規(guī)檢測及院外病史，且未使用GPI、IABP。治療期間停用肝素、波立維后血小板有所回升，給以替格瑞洛后血小板仍繼續(xù)回升，故筆者認(rèn)為該病例血小板減少與氯吡格雷相關(guān)可能性大。因其癥狀并不典型，且缺乏實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)，難以確診。但回顧診治過程，治療是成功的，希望能夠為臨床治療提供參考經(jīng)驗。

隨著PCI治療的普及，術(shù)后血小板減少病例越來越多，且結(jié)合PCI術(shù)后用藥特點及冠狀動脈的特殊性，其發(fā)生出血事件及支架內(nèi)血栓的風(fēng)險大大提高，嚴(yán)重威脅患者生命安全。目前在臨床上缺少此類疾病的規(guī)范化指導(dǎo)意見，該類問題應(yīng)得到更多的關(guān)注，如何快速診斷、鑒別病因并給以正確的治療方案，對于改善PCI患者結(jié)局和預(yù)后有重大意義。