基于數(shù)據(jù)挖掘的膝骨關(guān)節(jié)炎中藥熏洗用藥規(guī)律研究

鄒昆 郭萬首 張啟棟 劉沛 黃誠 王衛(wèi)國

摘要 目的：基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5（TCMISS V2.5）研究膝骨關(guān)節(jié)炎中藥熏洗處方的用藥規(guī)律。方法：通過收集中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）、PubMed數(shù)據(jù)庫建庫至2019年11月中藥熏洗治療膝骨關(guān)節(jié)炎的處方，輸入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5，分析處方中各種中藥的應(yīng)用頻次、性味歸經(jīng)、關(guān)聯(lián)規(guī)則和新方分析。結(jié)果：對篩選出的372首中藥處方進(jìn)行分析，應(yīng)用最多的前3位依次為透骨草、紅花、伸筋草，歸經(jīng)以肝、心、脾、腎經(jīng)為主，藥性以溫為主，藥味以辛、苦、甘為主，新方組合11條。結(jié)論：中藥熏洗治療膝骨關(guān)節(jié)炎以海桐皮湯為主方，治法主要是祛濕散寒、化瘀通絡(luò)，治肝是關(guān)鍵，兼顧心脾腎。

關(guān)鍵詞 膝骨關(guān)節(jié)炎;中藥熏洗;用藥規(guī)律;數(shù)據(jù)挖掘;中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng);關(guān)聯(lián)規(guī)則;歸經(jīng)

Abstract Objective：To analyze the medication rule in herbal fumigation for knee osteoarthritis（KOA）by using Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System v2.5（TCMISS v2.5）.Methods：Herbal fumigation prescriptions for KOA from CNKI，VIP，Wanfang and PubMed database from the establishment of the databases to 2019 was collected，then the data entered into TCMISS v2.5.Analyze the frequency of application of various traditional Chinese medicinal in prescriptions，the characteristics and flavors of meridians，association rules and new prescription were analyzed.Results：Based on the analysis of 372 herbal fumigation prescriptions，it was found the top 3 most commonly used were Phryma leptostachya Linn.，F(xiàn)los Carthami，Herba Lycopodii.The meridian tropism were mainly of liver，heart and spleen.The medicinal properties were mainly warm，and flavor were mainly pungent，bitter and sweet，and 11 prescriptions were found.Conclusion：Herbal fumigation for the KOA is mainly used by classic prescription Haitongpi Decoction.The method of treatment is to eliminate cold and dampness，activate blood and resolve stasis and remove obstructions in the meridians.Treating the liver is the first.The second is to take care of the heart，spleen and kidney.

Keywords Knee Osteoarthritis; Chinese medicinal fumigation; Medication rule; Data mining; Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System; Association Rules; Meridian Tropism

中圖分類號：R274.9;R255.6;R684.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.10.009

膝骨關(guān)節(jié)炎（Knee Osteoarthritis，KOA）是膝關(guān)節(jié)的退行性疾病，其主要癥狀是疼痛、活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)畸形[1]。國內(nèi)癥狀性膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率是8.1%，女性（10.3%）高于男性（5.7%），且與年齡正相關(guān)，與經(jīng)濟(jì)水平、文化程度負(fù)相關(guān)[2]。此外，存在地域性差異，西南地區(qū)患病率最高（13.7%），其次西北部（10.8%），中南部（7.8%），東北部（7.0%），最低的是東部（5.5%）和北部（5.4%）。中醫(yī)藥治療KOA的方法包括：針灸、推拿、中藥內(nèi)服和熏洗[3]。中藥熏洗療法歷史悠久，最早見于《五十二病方》，在治療KOA上發(fā)揮著重要作用，能有效緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能[4-5]。由于中醫(yī)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的快速積累，治療KOA的中藥熏洗處方眾多，有必要對這些中藥處方進(jìn)行用藥規(guī)律總結(jié)[6]，本研究通過收集整理公開發(fā)表的治療KOA的中藥熏洗處方，應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，旨在總結(jié)中藥熏洗治療KOA用藥規(guī)律，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 來源于國家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）、PubMed數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)中治療KOA的中藥熏洗方。

1.2 檢索策略 時(shí)間限定：從建庫至2019年11月，剔除中藥描述不完整、中藥劑量不全及組成重復(fù)的文獻(xiàn)，篩選出熏洗方372首。中文檢索詞包括：膝骨關(guān)節(jié)炎、膝痹、中藥熏洗。英文檢索詞包括：“herbal fumigation”“knee osteoarthritis”，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果如圖1所示。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）文獻(xiàn)中診斷標(biāo)準(zhǔn)符合KOA中西醫(yī)臨床診斷;2）采用含有中藥熏洗方法治療KOA的臨床研究及中醫(yī)大家經(jīng)驗(yàn)文獻(xiàn);3）所用方劑具有明確的藥味組成;4）文獻(xiàn)具有明確的臨床療效標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）綜述、實(shí)驗(yàn)研究類文獻(xiàn);2）描述中藥不全或劑量不全的處方文獻(xiàn)。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 處方錄入將納入文獻(xiàn)中的372首處方輸入Excel 2016，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，在中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)中的“平臺(tái)管理”的“方劑管理”中新建“熏洗方”類別。所有錄入文獻(xiàn)放在該目錄下。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 根據(jù)2015年版《中華人民共和國藥典》規(guī)范納入中藥名詞，藥典未收錄的藥物則參照《中華本草》，由2名人員審核數(shù)據(jù)，確保其準(zhǔn)確性。

1.6 數(shù)據(jù)分析 點(diǎn)擊中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)中“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能，選擇“熏洗方”類別，提取出處方372首。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次 點(diǎn)擊“方劑分析”中的“頻次統(tǒng)計(jì)”，這372個(gè)處方中共用191種中藥，其中使用頻次≥80的中藥有21味，前3位分別是透骨草、紅花、伸筋草。這21味中藥是中藥熏洗治療KOA的常用中藥，將這些常用中藥的四氣五味和歸經(jīng)，用途分類制作network.xlsx和type.xlsx文檔，導(dǎo)入Cytoscape軟件[7]，借助Cytoscape的NetworkAnalyzer工具計(jì)算網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的拓?fù)鋵W(xué)屬性，根據(jù)度值（Degree）和介度（Betweeness）生成常用中藥-四氣-五味-歸經(jīng)-用途網(wǎng)絡(luò)圖。見圖2。其中黃色圓形表示中藥，紅色三角形表示中藥歸經(jīng)，綠色菱形表示五味，藍(lán)色六邊形表示四氣，紫色八邊形表示中藥用途分類。見表1。

2.2 中藥歸經(jīng)分布 點(diǎn)擊“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”中選擇“熏洗方”類別，然后點(diǎn)擊“基本信息統(tǒng)計(jì)”，統(tǒng)計(jì)中藥歸經(jīng)使用頻次前4位的分別是肝、心、脾、腎經(jīng)。見表2。

2.3 藥物性味分布 同上點(diǎn)擊“基本信息統(tǒng)計(jì)”，統(tǒng)計(jì)四氣使用頻次前3位的分別是溫、平、寒，五味使用頻次前3位的分別是辛、苦、甘。見表3。

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析 點(diǎn)擊“數(shù)據(jù)分析”，選擇“熏洗方”后點(diǎn)擊“組方規(guī)律”，選擇支持度≥95，置信度≥0.7，出現(xiàn)最多的前3位分別是“伸筋草、透骨草”“紅花、透骨草”“紅花、伸筋草”。見表4。將表4中得到透骨草、伸筋草、紅花、獨(dú)活、川牛膝、威靈仙、海桐皮、當(dāng)歸、制川烏、制草烏、乳香、沒藥、艾葉這13味中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則，使用2.1中的方法導(dǎo)入Cytoscope，得到常用中藥組方網(wǎng)絡(luò)圖。見圖3。其中核心中藥是透骨草、紅花、伸筋草、川牛膝。從關(guān)聯(lián)規(guī)則研究中可以看出，乳香、沒藥同用，制川烏、制草烏同用，威靈仙，伸筋草常與透骨草搭配。見表5。

2.5 新處方分析 利用無監(jiān)督的熵層次的聚類算法，設(shè)置相關(guān)度為8、懲罰度為4，進(jìn)行聚類分析。得到17 701條藥物兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，取前100條藥物兩兩之間的關(guān)聯(lián)度值，使用2.1中的方法導(dǎo)入Cytoscope，得到處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖，線越粗表示藥物與藥物之間的關(guān)聯(lián)度大。見圖4。得到治療KOA的新處方11首，將新處方的中藥導(dǎo)入Cytoscope，得到新方的藥物核心組合網(wǎng)絡(luò)展示（圖5）和基于熵層次聚類的治療KOA新處方網(wǎng)絡(luò)展示（圖6）。

3 討論

KOA是骨科常見疾病，歸屬于中醫(yī)學(xué)“骨痹”“膝痹”范疇[8]，屬于狹義痹病中的肢體經(jīng)絡(luò)痹病。正氣不足是膝痹的內(nèi)在因素和病變的基礎(chǔ)，故《濟(jì)生方·痹》云：“皆因體虛，腠理空疏，受風(fēng)寒濕氣而成痹也?！盵9]感受外邪有感受風(fēng)寒濕邪和風(fēng)濕熱邪，患者因久居潮濕，冒雨涉水，或睡臥當(dāng)風(fēng)，或寐冒霧露，正如《素問·痹論》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。”[10]或患者田間冒暑作業(yè)，處于天暑地蒸之中，或處于高溫高濕的車間、作坊之中，致風(fēng)濕熱邪乘虛侵襲人體。該病初犯屬實(shí)，久病必耗傷正氣而虛實(shí)夾雜，伴見氣血虧虛，肝腎不足的證候。中藥熏洗可通過藥物及熱力對病灶皮膚的雙重刺激、舒筋活絡(luò)、改善血液循環(huán)及局部組織的營養(yǎng)代謝[11]?！妒?jì)總錄·風(fēng)濕痹》[12]記載治風(fēng)濕痹不仁，肢體疼痛，宜海桐皮湯方。本研究篩選的中藥熏洗方372首，其中有7篇文獻(xiàn)提到使用海桐皮湯，4篇文獻(xiàn)提到使用獨(dú)活寄生湯，其余多為院內(nèi)制劑或自擬經(jīng)驗(yàn)方，共應(yīng)用191種中藥，使用頻次≥80的21味中藥與《醫(yī)宗金鑒》中海桐皮湯（海桐皮、伸筋草、透骨草、乳藥、沒藥、防風(fēng)、白芷、川芎、當(dāng)歸、夏枯草、威靈仙、艾葉）只相差“白芷”和“夏枯草”2味，統(tǒng)計(jì)結(jié)果與經(jīng)典方劑基本相符[13]。

3.1 單味藥分析 使用頻率前10味的中藥分別為透骨草、紅花、伸筋草、川牛膝、威靈仙、當(dāng)歸、獨(dú)活、制川烏、乳香、川芎。透骨草祛風(fēng)除濕，解毒止痛。用于風(fēng)濕關(guān)節(jié)痛，《本草綱目》：“治筋骨一切風(fēng)濕疼痛攣縮，寒濕腳氣?！盵14]紅花活血通經(jīng)，散瘀止痛，可用于外科的跌撲損傷，瘡瘍腫痛?！侗静菥V目》：“活血、潤燥、止痛、散腫、通經(jīng)?！盵14]伸筋草祛風(fēng)除濕，舒筋活絡(luò)。用于關(guān)節(jié)酸痛，屈伸不利?！侗静菔斑z》：“主久患風(fēng)痹，腳膝疼冷，皮膚不仁，氣力衰弱?！盵15]川牛膝逐瘀通經(jīng)，通利關(guān)節(jié)，利尿通淋，主治外科的關(guān)節(jié)痹痛，足痿筋攣，跌撲損傷?！端拇ㄖ兴幹尽罚骸办铒L(fēng)利濕，通經(jīng)散血。治寒濕腰腿骨痛，足痿筋攣，婦女經(jīng)閉及癥瘕，淋病，尿血，陰痿、失溺。”[16]威靈仙祛風(fēng)除濕，通絡(luò)止痛。主治外科的風(fēng)濕痹痛，肢體麻木，筋脈拘攣，屈伸不利?！堕_寶本草》：“腰膝冷疼及療折傷?！盵17]當(dāng)歸補(bǔ)血活血，調(diào)經(jīng)止痛，潤腸通便，王好古云：“當(dāng)歸主痿躄嗜臥，足下熱而痛?！盵18]獨(dú)活祛風(fēng)除濕，通痹止痛。用于風(fēng)寒濕痹，腰膝疼痛，少陰伏風(fēng)頭痛，李杲：“治風(fēng)寒濕痹，酸痛不仁，諸風(fēng)掉眩，頭項(xiàng)難伸?！盵18]川烏祛風(fēng)除濕，溫經(jīng)止痛。用于風(fēng)寒濕痹，關(guān)節(jié)疼痛，心腹冷痛，寒疝作痛，麻醉止痛。乳香活血止痛，用于外科的筋脈拘攣，跌打損傷，瘡癰腫痛?！墩渲槟摇罚骸叭橄愣ㄖT經(jīng)之痛。”[19]川芎活血行氣，祛風(fēng)止痛，主治外科的胸脅刺痛，跌撲腫痛，頭痛，風(fēng)濕痹痛?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》：“川芎主中風(fēng)入腦頭痛，寒痹，筋攣緩急，金創(chuàng)，婦人血閉無子?！盵20]從這前10味的中藥可看成都是中藥熏洗治療寒痹和關(guān)節(jié)疼痛的常用藥，都有文獻(xiàn)記載相應(yīng)的功效。

3.2 藥類分析 常用熏洗中藥分類主要是祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥、解表藥、溫里藥、補(bǔ)虛藥、止血藥?；诂F(xiàn)代文獻(xiàn)的膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證型與證素分布規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)KOA常見證型為肝腎虧虛（17.65%）、瘀血痹阻（12.40%）、風(fēng)寒濕痹（11.76%），這與膝痹正氣不足是本，感受外邪是因有關(guān)[21]。提示臨床上如果疾病新發(fā)應(yīng)以祛濕散寒、化瘀通絡(luò)為主，如果久病必傷正氣，提示補(bǔ)肝腎。祛風(fēng)濕藥功效祛除風(fēng)濕，解除痹痛正對膝痹病的主癥。活血化瘀藥的共同功效是通行血脈、調(diào)暢血?dú)?、祛除瘀滯。行痹者，病處行而不定，?dāng)散風(fēng)為主，蓋治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅也。痛痹者，寒氣凝結(jié)，陽氣不行，痛有定處，當(dāng)溫里散寒。著痹者，肢體重著不移，疼痛麻木，當(dāng)祛濕散寒[22]。在治療痹證中使用解表藥（桂枝、細(xì)辛、防風(fēng)）有助于解散風(fēng)邪，溫通經(jīng)絡(luò)，圖2中的止血藥是艾葉，取其散寒止痛的功效，從中可以看出一味中藥往往有多種功效，可能屬于中藥多個(gè)分類。

3.3 性味歸經(jīng)分析 用藥歸經(jīng)以肝、心、脾、腎經(jīng)為主、藥性以溫為主，藥味以辛、苦、甘為主。肝主筋，而膝為筋之府?！稄埵厢t(yī)通·膝痛》：“膝為筋之府，……膝痛無有不因肝腎虛者，虛則風(fēng)寒濕氣襲之?！盵22]從常用中藥的歸經(jīng)也與KOA基于肝脾腎三臟論“臟-經(jīng)-筋-穴”的整體論相關(guān)[23]。KOA的病機(jī)認(rèn)為濕邪侵襲、兼夾風(fēng)寒、阻滯脈絡(luò)、聚而成痰、痰瘀互結(jié)、凝聚骨節(jié)、則發(fā)為骨痹[24-25]，病痰飲水者、當(dāng)以溫藥和之。辛，能散能行、行氣活血藥多具辛味?？?，能瀉、能燥、能堅(jiān)。著痹者，當(dāng)苦藥燥濕散寒。甘，能補(bǔ)、能緩、能和，補(bǔ)益肝腎類藥物多屬甘，提示我們能否在中藥熏洗藥物中辨證加減補(bǔ)益肝腎類藥物[26]。

3.4 中藥藥對挖掘與新方分析 臨床常用中藥熏洗藥對有“伸筋草-透骨草”“紅花-透骨草”“伸筋草-川牛膝”“川牛膝-透骨草”“沒藥-乳香”“制草烏-制川烏”等。以上藥對并非單純隨機(jī)疊加組合、而是歷代醫(yī)家臨證用藥的精華、是人們在長期醫(yī)療實(shí)踐中總結(jié)的、能提高療效、擴(kuò)大應(yīng)用范圍、減少不良反應(yīng)[27]。新藥對有“桑寄生-肉桂”“獨(dú)活-木瓜”“白芍-透骨草”等，提示我們在臨床中應(yīng)用這些藥對查看療效。本研究基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析、挖掘出“續(xù)斷-蘇木-杜仲”“寬筋藤-兩面針-爬山虎”“威靈仙-乳香-劉寄奴”等非常用藥物組合，組成“續(xù)斷-蘇木-杜仲-地龍”“寬筋藤-兩面針-爬山虎-半楓荷”“威靈仙-乳香-劉寄奴-熟地黃-沒藥”等新藥物組合處方、獲得傳統(tǒng)文獻(xiàn)整理和統(tǒng)計(jì)不能發(fā)現(xiàn)的隱性知識(shí)和信息、為中藥熏洗治療KOA提供參考[11]。

綜上所述，我們運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)對中藥熏洗治療KOA的處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，初步總結(jié)了組方用藥規(guī)律：以治寒濕為主，治肝是關(guān)鍵，兼顧心脾腎，應(yīng)以祛濕散寒、化瘀通絡(luò)為主要治法，方劑建議以海桐皮湯為主方。通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法得到的新方對于治療KOA具有一定的參考價(jià)值，但仍有待臨床和基礎(chǔ)試驗(yàn)研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)將以傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)傳承方法與數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)相結(jié)合，為中醫(yī)數(shù)據(jù)挖掘的研究提供了一個(gè)良好的平臺(tái)[28-29]。

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（2020-09-07收稿 責(zé)任編輯：蒼寧，王明）