生物制劑時代潰瘍性結(jié)腸炎的外科治療

朱怡蓮 杜鵬

摘 要 自20世紀(jì)90年代面世以來，眾多研究已經(jīng)證實，生物制劑治療急性重度/難治性潰瘍性結(jié)腸炎可快速誘導(dǎo)緩解、延緩疾病進(jìn)展。隨著眾多不同作用機(jī)制的生物制劑的上市和應(yīng)用，潰瘍性結(jié)腸炎的結(jié)腸切除手術(shù)率有所下降。在生物制劑時代，潰瘍性結(jié)腸炎的外科治療的時機(jī)與臨床策略均已出現(xiàn)相應(yīng)的改變。然而，在潰瘍性結(jié)腸炎患者的長期炎癥病程中，對炎-癌轉(zhuǎn)化、疾病急性重度爆發(fā)等情況，外科治療依然具有重要作用。本文探討在生物制劑時代潰瘍性結(jié)腸炎外科治療所面臨的挑戰(zhàn)及臨床價值。

關(guān)鍵詞 潰瘍性結(jié)腸炎 生物制劑 外科治療

中圖分類號：R656.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）11-0019-05

Surgical treatment of ulcerative colitis in the era of biologics*

ZHU Yilian1， 2， DU Peng1， 2**

（1. Department of Colorectal Surgery， Xinhua Hospital； 2. Diagnosis and Treatment Center for Colorectal Cancer， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200092， China）

ABSTRACT Since the 1990s， biologics has achieved great success in inducing rapid remission and delaying disease progression in moderate to severe and corticosteroids-dependent ulcerative colitis. A decrease in relevant surgery was observed as more biologics with different mechanisms were applied to clinical practice. In the new era， the timing and clinical strategies for surgical treatment of ulcerative colitis have changed accordingly. However， in the long-term inflammatory course of patients with ulcerative colitis， surgical treatment still plays an important role in inflammation-cancer transformation， acute and severe disease outbreaks and so on. Here we discuss the challenge and clinical value of surgical treatment of ulcerative colitis in the era of biologics.

KEy WORDS ulcerative colitis； biologics； surgical treatment

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis， UC）是一種慢性非特異性炎癥性疾病，其臨床癥狀以慢性或亞急性腹瀉最為常見，多為黏液膿血便，伴隨輕中度腹痛。UC患者的病情輕重不等，臨床類型以慢性復(fù)發(fā)型最為多見。

UC的治療以藥物治療為主，但在藥物治療失敗，患者出現(xiàn)穿孔、梗阻和癌變等并發(fā)癥或急性重癥時，多需施行手術(shù)以挽救其生命。由于大腸是UC的主要靶器官，故手術(shù)切除病變的結(jié)直腸在理論上可獲臨床治愈，其中全結(jié)直腸切除聯(lián)合回腸儲袋肛管吻合術(shù)（ileal pouch-anal anastomosis， IPAA）為首選術(shù)式。IPAA常被簡稱為儲袋手術(shù)，因其保留了患者肛門括約肌的功能，同時以末端回腸制作儲袋，腸內(nèi)容物在排出前可滯留于儲袋中，一方面增加腸道對食物的消化、吸收作用，另一方面模擬直腸的生理功能，排便頻率較采用回腸直腸吻合術(shù)的低，兼顧了疾病根治與功能保留，大部分患者在術(shù)后都出現(xiàn)了令人滿意的臨床結(jié)局[1]。但手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險，如儲袋炎引起的生活質(zhì)量下降，甚至儲袋失敗而需終身造口，使得部分UC患者對IPAA顧慮重重。

自20世紀(jì)90年代以來，不同作用機(jī)制的新型藥物——生物制劑陸續(xù)進(jìn)入臨床應(yīng)用。國內(nèi)外研究較多的生物制劑有抗腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）單克隆抗體（英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗）、抗白細(xì)胞介素-12/23單克隆抗體（烏司奴單抗）、黏附分子拮抗劑（那他珠單抗）和抗整合素單克隆抗體（維得利珠單抗）等，它們的作用機(jī)制包括抑制T細(xì)胞釋放炎癥因子、阻止淋巴細(xì)胞從血管遷移至黏膜固有層、干預(yù)T細(xì)胞在淋巴結(jié)中的活化和運(yùn)輸?shù)萚2]。生物制劑臨床應(yīng)用的普及使得越來越多的UC患者能夠通過藥物治療而達(dá)到炎癥緩解、黏膜愈合。與此同時，全球范圍內(nèi)的UC手術(shù)率呈下降趨勢[3]。

近年有統(tǒng)計顯示，UC患者的5、10和20年累計手術(shù)率分別為4.1%、6.4%和14.4%[4]。而在1990年前，UC患者的5、10和25年累計手術(shù)率分別為20%、28%和45%[5]。UC手術(shù)率的顯著下降，一方面有賴于內(nèi)科治療體系的不斷完善和優(yōu)化，UC相關(guān)并發(fā)癥減少，并發(fā)癥相關(guān)的手術(shù)需求也減少[6]；另一方面提示我們，生物制劑具有改善UC轉(zhuǎn)歸的潛力[7]。但是，這是否意味著外科治療在UC治療中的地位將下降？

答案是否定的。在藥物治療更為規(guī)范化、多元化的今天，仍有相當(dāng)一部分UC患者因為并發(fā)癥、藥物治療失敗、疾病惡變等因素而不可避免地需要接受外科治療。手術(shù)依然是UC治療的重要組成部分。當(dāng)然，在藥物治療可更有效地控制UC的背景下，外科治療的策略也已有所改變，包括手術(shù)時機(jī)及指征的改變，外科治療對特殊人群如兒童、高齡患者的意義，以及術(shù)式的變化如改良的二期IPAA等。手術(shù)質(zhì)量與療效不僅關(guān)乎UC本身能否得到緩解或治愈，更影響著患者的長期生活質(zhì)量，反映了我們在UC診療上的總體水平。

1 手術(shù)時機(jī)及指征

美國一項研究統(tǒng)計了2015—2020年就診的115 260例UC患者的治療情況，發(fā)現(xiàn)其中7.8%患者接受過生物制劑治療，他們在接受生物制劑治療后的手術(shù)率（7.3%）顯著低于未接受過生物制劑治療患者（11.0%）[8]。其中，68.0%患者在接受生物制劑治療后1年內(nèi)接受了手術(shù)，此后手術(shù)率逐年下降。該研究還發(fā)現(xiàn)，需要手術(shù)治療的患者通常為年齡>65歲、既往有艱難梭菌感染史和合并結(jié)腸癌變的患者。值得注意的是，UC手術(shù)率的下降從另一角度看意味著UC的病程更長了。而現(xiàn)有研究無法回答，自生物制劑臨床應(yīng)用普及以來，究竟是UC的總體手術(shù)需求有所降低，還是僅僅是手術(shù)需求在時間上有所推遲[9]。

1.1 炎-癌轉(zhuǎn)化：早期手術(shù)干預(yù)

UC有惡變潛質(zhì)。一旦發(fā)生惡變，預(yù)后往往不佳[10]，對化療不敏感。結(jié)直腸癌風(fēng)險與UC病程正相關(guān)[11]，這一結(jié)論已獲廣泛認(rèn)可。我們所在結(jié)直腸癌診治中心的研究數(shù)據(jù)表明，病程>8年的UC患者為惡變高危人群（P<0.001）。UC病程與結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)，可能的機(jī)制包括長期炎癥加劇了腸道屏障功能的破壞[12]和提高了結(jié)腸黏膜DNA甲基化的水平[13-14]等。盡管有研究發(fā)現(xiàn)，生物制劑治療患者的結(jié)直腸癌發(fā)生率較低[15]，但目前暫無生物制劑可干預(yù)UC惡變進(jìn)程的證據(jù)。基于疾病轉(zhuǎn)歸，對存在惡變高危因素的UC患者，包括病變范圍廣、病程久、病情嚴(yán)重、腸管縮短和伴有原發(fā)性硬化性膽管炎，以及合并腸腔狹窄、假性息肉[16]等患者，我們建議進(jìn)行早期手術(shù)干預(yù)，以使患者獲得更好的預(yù)后。目前，手術(shù)仍是UC唯一的根治性治療手段。

由于UC的病變范圍廣，且結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤的浸潤性強(qiáng)，故即使內(nèi)鏡活組織檢查結(jié)果為陰性或低級別上皮內(nèi)瘤變也不能排除癌變的可能。在我們所在結(jié)直腸癌診治中心，UC患者在術(shù)后被病理學(xué)檢查證實發(fā)生惡變的比例為18%，而術(shù)前發(fā)現(xiàn)惡變的比例僅為2%。對存在惡變高危因素的患者，建議就診于炎性腸病診治中心，由經(jīng)驗豐富的炎性腸病?？漆t(yī)師對可疑病灶進(jìn)行活組織病理學(xué)檢查，綜合病理學(xué)檢查結(jié)果和患者的臨床特征評估手術(shù)時機(jī)[17]。

1.2 急性重癥：優(yōu)化治療策略

對急性重癥UC患者，因其疾病進(jìn)展迅速、死亡率高，手術(shù)仍是重要的治療手段[18]。加拿大的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，1997—2009年，UC的擇期手術(shù)率逐年顯著下降（平均每年下降7.4%），而急診手術(shù)率則相對穩(wěn)定（平均每年僅下降1.4%）[19]。對急性重癥UC患者進(jìn)行手術(shù)的目標(biāo)主要為挽救生命，故有相當(dāng)一部分患者會不可避免地需終身造口。得益于生物制劑，重度/難治性UC已可快速緩解且疾病進(jìn)展顯著減緩[20-21]，患者有可能避免急性重癥發(fā)作，從而使術(shù)前狀態(tài)得到優(yōu)化，甚至贏得主動選擇手術(shù)治療的時間和機(jī)會。在疾病可控的狀態(tài)下進(jìn)行擇期手術(shù)，一方面可避免急診手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥、降低死亡率，另一方面也能為功能保留提供更多的選擇余地[9]，包括避免終身造口，以及通過改變手術(shù)吻合方式而改善患者術(shù)后的排便情況。

需急診手術(shù)的UC患者在術(shù)前表現(xiàn)為對藥物治療不敏感，臨床緩解期通?！?周。在我們所在結(jié)直腸癌診治中心，因急性重癥而接受手術(shù)治療的UC患者占全部手術(shù)治療的UC患者數(shù)的5%，他們的疾病大多數(shù)在術(shù)前表現(xiàn)為慢性持續(xù)性發(fā)作。有數(shù)據(jù)顯示，在生物制劑時代，UC患者急診手術(shù)后30 d死亡率顯著增高[22]。此外，若推遲急性重癥UC患者的手術(shù)時間，他們的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率也將顯著增高[23]。藥物治療失敗不僅意味著UC患者腸道炎癥程度加劇，且還意味著其全身炎性反應(yīng)增強(qiáng)和內(nèi)環(huán)境紊亂，包括繼發(fā)性的貧血、營養(yǎng)不良、感染、水/鈉潴留等并發(fā)癥，故會增加UC手術(shù)治療的難度，同時提高手術(shù)并發(fā)癥和圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率。對內(nèi)科治療應(yīng)答不佳的UC患者，應(yīng)盡早進(jìn)行內(nèi)外科多學(xué)科討論，選擇合適的手術(shù)時機(jī)或及時施行搶救性急診手術(shù)。

1.3 特殊人群：手術(shù)安全、有效

兒童和青少年UC患者由于長期腹瀉、腸道吸收障礙、慢性炎癥狀態(tài)和藥物作用等因素，可能出現(xiàn)發(fā)育障礙和青春期延緩，而生物制劑聯(lián)合腸外營養(yǎng)治療可有效緩解此問題[24]。此外，對重癥和病變范圍廣的青少年UC患者，生物制劑可有效幫助減少糖皮質(zhì)激素的使用及其相關(guān)不良反應(yīng)[25]。不過，對女性UC患兒和<5歲的UC患兒，生物制劑治療的有效率較低[26]；而在治療有效的患兒中，生物制劑的不良反應(yīng)發(fā)生率也達(dá)19% ～ 52%，其中最嚴(yán)重的是繼發(fā)腫瘤和重癥感染。

對生物制劑治療無效、失應(yīng)答或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的兒童和青少年UC患者，應(yīng)盡早進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。術(shù)后，這些患者的營養(yǎng)問題可獲改善[27]，同時避免嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。

高齡UC患者往往存在多種內(nèi)科合并癥，推遲手術(shù)會提高圍術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險。對>50歲的UC患者，接受早期擇期手術(shù)能較長期使用藥物治療獲得更好的預(yù)后和生活質(zhì)量[28]。

2 術(shù)式

對UC患者，術(shù)前6個月內(nèi)接受生物制劑治療不會提高術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率[29]。盡管IPAA操作復(fù)雜、吻合口較多、術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險相對較高，但除非存在明確的儲袋失敗高危因素，對合并癌變、藥物治療失敗、急性重癥，以及兒童、青少年和高齡UC患者，腹腔鏡IPAA均仍是目前相關(guān)臨床指南所推薦的根治性術(shù)式。

2.1 改良的二期IPAA

UC擇期手術(shù)首選二期IPAA：一期手術(shù)進(jìn)行全結(jié)直腸切除、IPAA和暫時性回腸造口，術(shù)后2個月左右再進(jìn)行造口還納的二期手術(shù)。通過右下腹的腹壁切口，進(jìn)行樣本采集、儲袋制作和預(yù)防性造口，無需額外的輔助切口，兼顧了患者對術(shù)后切口美觀的需求。對急性重癥或存在較高術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險的UC患者，為保證一期手術(shù)的安全性，多采用三期IPAA：一期手術(shù)進(jìn)行結(jié)腸次全切除和回腸造口，二期手術(shù)再切除殘余結(jié)直腸并進(jìn)行IPAA和轉(zhuǎn)流性回腸造口，三期手術(shù)進(jìn)行造口還納。不過，多次手術(shù)可致腹腔粘連增加、術(shù)后腸系膜纖維化攣縮等，三期IPAA的總術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險并不低于二期IPAA[30]。

如前所述，生物制劑的臨床應(yīng)用正在改變UC的病程與轉(zhuǎn)歸，也在一定程度上影響著UC手術(shù)治療的方式。得益于生物制劑，UC得到了更好的控制，外科醫(yī)師才有條件進(jìn)行改良的二期IPAA，即一期手術(shù)進(jìn)行結(jié)腸次全切除和回腸造口，二期手術(shù)再進(jìn)行殘余結(jié)直腸切除和IPAA。與經(jīng)典的二期IPAA相比，盡管患者的術(shù)前病情更嚴(yán)重，但I(xiàn)PAA后的吻合口漏風(fēng)險卻顯著降低[31]。此外，與進(jìn)行預(yù)防性造口的二期或三期IPAA相比，改良的二期IPAA的術(shù)后腸梗阻發(fā)生率也更低[32]。

2.2 儲袋功能與生活質(zhì)量

隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)步，UC患者的功能狀態(tài)和生活質(zhì)量也已逐漸受到重視[7]，包括睡眠、胃腸道功能、工作和社交能力等。儲袋功能直接影響到UC患者術(shù)后長期的生活質(zhì)量。就UC手術(shù)治療的遠(yuǎn)期療效而言，盡管有研究提示術(shù)前使用抗TNF-α生物制劑是術(shù)后儲袋炎發(fā)生的高危因素[33]，但I(xiàn)PAA的遠(yuǎn)期成功率>90%[9]，且生物制劑治療并未增加儲袋失敗率[34]。對IPAA患者，建議術(shù)后每6個月 ～ 1年進(jìn)行1次儲袋鏡隨訪，及時發(fā)現(xiàn)儲袋炎等儲袋相關(guān)并發(fā)癥，并早期干預(yù)以獲得遠(yuǎn)期更好的儲袋功能。

UC內(nèi)鏡下嚴(yán)重程度指數(shù)（ulcerative colitis endoscopic index of severity， UCEIS）被廣泛用于評估UC患者的疾病活動度，我們發(fā)現(xiàn)術(shù)前UCEIS≥7分是IPAA后儲袋炎發(fā)生的獨立危險因素。對這部分患者，應(yīng)更早期地進(jìn)行IPAA，同時規(guī)范儲袋鏡檢查，重視儲袋炎的監(jiān)測。有效控制UC患者的術(shù)前疾病活動度也有望降低其術(shù)后儲袋炎的發(fā)生。

吻合口漏是導(dǎo)致儲袋失敗的最主要原因。因此，一經(jīng)臨床確診，應(yīng)盡早進(jìn)行干預(yù)，根據(jù)吻合口漏的位置和局部情況，以及患者全身炎性反應(yīng)程度等，采取單純盆腔引流、雙套管沖洗或經(jīng)肛儲袋瘺道置管引流等措施。經(jīng)充分引流，多數(shù)吻合口漏可自行閉合。吻合口漏的高危因素包括克羅恩病、肥胖、術(shù)前使用糖皮質(zhì)激素、吻合口存在張力和血供不佳等。在生物制劑時代，由于UC患者的病情得到了更好的控制，術(shù)前狀態(tài)優(yōu)化，故患者接受IPAA的機(jī)會增加，成功率也提高，有望獲得遠(yuǎn)期較高的生活質(zhì)量。

對與儲袋相關(guān)的其他并發(fā)癥如儲袋瘺、吻合口狹窄，在經(jīng)驗豐富的炎性腸病診治中心進(jìn)行手術(shù)修補(bǔ)或儲袋重建，患者仍有機(jī)會獲得較好的儲袋功能和生活質(zhì)量[35]。但在患者出現(xiàn)感染性并發(fā)癥如慢性竇道、儲袋炎、吻合口漏或功能相關(guān)性并發(fā)癥如排便失禁、吻合口狹窄等情況下，IPAA術(shù)后5、10和20年的儲袋切除率可分別達(dá)5.6%、9.4%和15.5%[36]。通過切除失敗的儲袋并進(jìn)行終身回腸造口，大多數(shù)患者的生活質(zhì)量會有所改善[37]。

在生物制劑時代，UC患者的疾病已能在術(shù)前得到更好的控制，UC治療的重點正逐漸從疾病控制轉(zhuǎn)向患者功能和生活質(zhì)量改善，其外科治療的目標(biāo)也相應(yīng)地從挽救生命升級為保留功能。當(dāng)然，生物制劑在控制疾病復(fù)發(fā)、惡變等方面仍有局限性，適當(dāng)、適時的手術(shù)干預(yù)對改善患者的預(yù)后仍有重要作用。今后，炎性腸病?？漆t(yī)師應(yīng)在綜合生物制劑應(yīng)用和手術(shù)時機(jī)把握的基礎(chǔ)上，對UC高?；颊邔崿F(xiàn)從急診手術(shù)向擇期手術(shù)的轉(zhuǎn)化，對擇期手術(shù)患者進(jìn)行圍術(shù)期狀態(tài)的優(yōu)化，從而使患者獲得更好的術(shù)后功能和遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。

3 小結(jié)

生物制劑治療重度/難治性、糖皮質(zhì)激素依賴性UC可快速誘導(dǎo)緩解、延緩疾病進(jìn)展[20-21， 38]，致使UC的治療策略也出現(xiàn)了相應(yīng)改變。在過去，UC的治療目標(biāo)是通過藥物或手術(shù)誘導(dǎo)非激素依賴性的疾病緩解，手術(shù)通常是UC的最后治療手段。由于生物制劑對UC轉(zhuǎn)歸的影響，UC手術(shù)治療正逐漸由被動選用走向主動選用。

生物制劑可幫助更好地控制UC患者的疾病，但我們對發(fā)生惡變、出現(xiàn)急性重癥爆發(fā)等并發(fā)癥的高?；颊叩淖R別和判斷應(yīng)更敏銳，充分且積極的有效的術(shù)前準(zhǔn)備、優(yōu)化圍術(shù)期炎癥控制，不僅能減少患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、延長生存期，還能提高其遠(yuǎn)期的生活質(zhì)量。

對存在高危因素，以及高齡、急驟發(fā)病進(jìn)展期和藥物治療效果不佳的UC患者，手術(shù)將是不可避免的治療選擇。對這部分患者，推遲手術(shù)有可能會使他們喪失恢復(fù)健康和正常生活的機(jī)會，故在有效控制疾病炎癥后，即應(yīng)盡早進(jìn)行手術(shù)治療，使之獲得較好的預(yù)后和生活質(zhì)量。對急性重癥爆發(fā)或儲袋失敗的UC患者，在挽救性內(nèi)科治療效果不理想的情況下，果斷地進(jìn)行手術(shù)干預(yù)可極大程度地改善患者的生存期和生活質(zhì)量。

在生物制劑時代，如何合理把握UC內(nèi)外科治療的尺度和限度，以及如何選擇合適的手術(shù)窗口期，是炎性腸病?？漆t(yī)師面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

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