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    抗血栓藥物阿加曲班的合成

    2021-08-11 03:49:06鄧宇周偉
    上海醫(yī)藥 2021年13期
    關(guān)鍵詞:合成

    鄧宇 周偉

    摘 要 目的:優(yōu)化阿加曲班的合成工藝。方法:以市場易購得的苯胺為物料,經(jīng)?;森h(huán),還原,氯磺?;M(jìn)行制備,合成抗血栓藥物阿加曲班的重要片段3-甲基喹啉-8-磺酰氯(片段1)。采用匯聚式的連接方式,選擇以NG-硝基-L-精氨酸(片段2)為原料,經(jīng)與片段1縮合,再與(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(片段3)縮合、水解、還原四步反應(yīng),制備阿加曲班。結(jié)果:片段1的收率由44%提高至70%;片段1和片段2對接后,再與片段3對接的收率由82.2%提高至94.6%。結(jié)論:改進(jìn)的工藝便于操作,可降低生產(chǎn)成本。

    關(guān)鍵詞 抗血栓藥 阿加曲班 合成

    中圖分類號:O623.73 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A 文章編號:1006-1533(2021)13-0069-04

    Synthesis of the antithrombotic drug argatroban

    DENG Yu, ZHOU Wei

    (Central Research Institute of Shanghai Pharmaceutical Group Co., Ltd., Shanghai 201203, China)

    ABSTRACT Objective: To optimize the synthetic process of argatroban. Methods: An important fragment of the antithrombotic drug a rgatroban, 3-methylquinoline-8-sulfonyl chloride (fragment 1), was synthesized from aniline readily available in the market by acylation, cyclization, reduction and chlorosulfonylation. Argatroban was prepared from NG-nitro-Larginine (fragment 2) by condensation first with fragment 1, then with (2R, 4R)-4-methyl-2-piperidine ethyl formate (fragment 3), hydrolysis and reduction in a convergent linkage way. Results: The yield of fragment 1 was increased from 44% to 70%. After the docking of fragment 1 and fragment 2, the yield of the docking with fragment 3 was increased from 82.2% to 94.6%. Conclusion: The improved process is easy to be operated and its production cost can be reduced.

    KEy WORDS antithrombotic drug; argatroban; synthesis

    血液系統(tǒng)疾病是由于血栓引起的血管腔狹窄與閉塞,使主要臟器發(fā)生缺血和埂塞而引發(fā)機能障礙的各種疾病[1-5]。阿加曲班是精氨酸的衍生物,化學(xué)名(2R, 4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1, 2, 3, 4-四氫-8-喹啉基)磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸,為日本田邊三菱化學(xué)研究所首次合成的低分子藥物。阿加曲班與凝血酶的催化活性位點(包括絲氨酸-組氨酸-精氨酸結(jié)構(gòu))結(jié)合,滅活凝血酶[6]。該藥于1990年首先在日本上市,被批準(zhǔn)治療外周血栓病和急性腦卒中,并于2000年和2002年先后在美國和中國上市。

    目前,文獻(xiàn)報道的阿加曲班有3條合成路線:①以化合物NG-硝基-L-精氨酸為起始物料,經(jīng)縮合,脫叔丁氧羰基,縮合,水解,還原得到阿加曲班,總收率為58.4%[7]。工藝復(fù)雜,操作過程需要在氮氣保護(hù)下進(jìn)行,且使用劇毒試劑氯甲酸異丁酯,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。②依然使用化合物NG-硝基-L-精氨酸為起始物料,經(jīng)縮合,分離,脫Boc,縮合,還原得到阿加曲班,是①路線的改進(jìn),總收率為13.0%[8]。同樣使用到了劇毒試劑氯甲酸異丁酯,且存在分離困難,總收率偏低等諸多問題。③以化合物NG-硝基-L-精氨酸為起始物料,經(jīng)縮合,再縮合,水解,還原可得到阿加曲班,總收率為67.9%,其合成工藝相對簡單,總收率在三條路線中最高[9]。因此,本研究對其工藝進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化,可避免了手性中間體經(jīng)過多步反應(yīng)造成的浪費,節(jié)省成本,同時工藝相對簡單,總收率較高。

    1 材料和方法

    1.1 儀器和試劑

    苯胺(工業(yè)級,武漢峰耀同輝化學(xué)制品有限公司);NG -硝基-L-精氨酸(化學(xué)純,北京百靈威科技有限公司);(2R, 4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯(HPLC>99%,南京望知星醫(yī)藥科技有限公司);其余化學(xué)試劑為市售色譜純、分析純或工業(yè)純。

    Avance Ⅲ 400 MHz 核磁共振波譜儀(TMS內(nèi)標(biāo),瑞士Bruker BioSpin公司);Agilent 5975C質(zhì)譜儀和Agilent 1260 HPLC-19(美國安捷倫公司);WRR型毛細(xì)管熔點儀(上海精密科學(xué)儀器有限公司)。

    1.2 HPLC測定方法

    色譜柱:Agilent Eclipse XDB C18(4.6 mm×250 mm,5 μm);流動相A:0.1% 三氟醋酸+10 mmol/L CH3COONH4水溶液,流動相B:乙腈;檢測波長276 nm;流速1.0 mL/min;進(jìn)樣量10 μL;柱溫40 ℃;運行30 min。

    稀釋液(空白溶液):乙腈-水=30︰70(% v/v)。

    供試品溶液(1.0 mg/mL):稱取10 mg供試品,精密稱定后置于10 mL容量瓶中,用稀釋液溶解并稀釋到刻度,混勻。

    程序/系統(tǒng)適用性要求:按照色譜條件分別進(jìn)樣空白溶液和供試品溶液各1針進(jìn)行HPLC測定。

    1.3 合成方法

    1.3.1 工藝概述

    以3-甲基-喹啉(10)為原料,經(jīng)取代反應(yīng)制備得到3-甲基喹啉-8-磺酰氯(4),再與NG-硝基-L-精氨酸發(fā)生取代反應(yīng),得到片段N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-NG-硝基-L-精氨酸(7);再與(2R, 4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯發(fā)生縮合得到帶保護(hù)基的阿加曲班乙酯,經(jīng)水解、脫保護(hù)基得到最終成品(1)。本合成路線(圖1)步驟短,反應(yīng)條件溫和,后處理簡單,所有中間體及目標(biāo)化合物不需要經(jīng)柱色譜純化即能得到純品,適合于工業(yè)化生產(chǎn),總收率為45%[10-12]。

    1.3.2 N-苯基丙酰胺(8)的制備

    將苯胺(10.0 g,0.11 mol)溶于二氯甲烷100.0 mL中,加入三乙胺(11.0 g,0.11 mol),冰浴下冷卻至0~10 ℃,攪拌下將丙酸酐(15.4 g,0.12 mol)緩慢滴入,期間維持0~5 ℃,1 h滴畢,繼續(xù)攪拌1 h至薄層層析(TLC)監(jiān)控原料點消失;反應(yīng)液用2 mol/L NaOH(50.0 mL×3)、2 mol/L HCl(50.0 mL×3)洗滌,所得二氯甲烷相用無水硫酸鎂干燥,蒸除溶劑可得白色固體8 15.3 g,收率95.5%。

    1.3.3 2-氯-3-甲基-1, 2-2H-喹啉(9)的制備

    于500 mL四口瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(41.0 mL,0.51 mol),冰鹽浴下(內(nèi)溫0~10 ℃)滴加三氯氧磷(221.0 mL,2.37 mol),然后升至室溫再反應(yīng)0.5 h;加入8(50.5 g,0.34 mol)并繼續(xù)攪拌,待反應(yīng)液由粉紅色變?yōu)辄S綠色時,緩慢加熱至75~78 ℃,攪拌4 h至TLC顯示原料消失;將反應(yīng)液冷卻至室溫,倒入冰水中,析出固體;過濾,水洗,真空干燥得白色固體9 42.1 g,收率69.2%,熔點83~84 ℃。

    1.3.4 3-甲基-喹啉(10)的制備

    將9(18.3 g,0.10 mol)溶于醋酸-水(150 mL∶30 mL),升溫至75~78 ℃,緩慢加入Zn粉(8.7 g,0.13 mol)并保持溫度于75~78 ℃至Zn粉加畢、原料消失;減壓蒸餾,殘留油狀物用二氯甲烷100.0 mL溶解,水洗,有機相干燥,減壓蒸餾得到油狀物10 10.4 g,收率71.3%。

    1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ2.42(3H,s),δ7.42~7.45(1H,m),δ7.56~7.59(1H,m),δ7.60~7.64(1H,m),δ7.79(1H,s),δ8.06(1H,d),δ8.72(1H,d)。

    1.3.5 3-甲基喹啉-8-磺酰氯(4)的制備

    將10(55.0 g,0.38 mol)加入到氯磺酸(42.5 g,0.42 mol)中,攪拌下升溫至50~55 ℃溶解,加入氯化鈉(44.9 g,0.77 mol),攪拌下升溫至85~90 ℃,反應(yīng)3.5~4 h;降至室溫,加入7%碳酸氫鈉水溶液200.0 mL,攪拌5 min,用二氯甲烷150.0 mL×2提取,合并有機相;無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮至干,得黃色化合物4 65.0 g,收率70.0%。不經(jīng)純化直接投料至下一步。

    1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ2.61(3H,s),δ7.63~7.67(1H,dd),δ8.07(1H,s),δ8.13~8.15(1H,dd),δ8.45~8.47(1H,m),δ9.08(1H,s)。

    1.3.6 N2-(3-甲基-8-喹啉磺?;? NG-硝基-L-精氨酸(7)的制備

    NG-硝基-L-精氨酸(20.0 g,0.09 mol)溶于25% NaOH水溶液150.0 mL中,加入碳酸鈉(9.7 g,0.092 mol),于0~10 ℃滴入4(27.4 g,0.114 mol)的四氫呋喃溶液360.0 mL,然后于室溫攪拌2 h,用12 mol/L鹽酸在冰浴下將反應(yīng)液調(diào)pH至2~3,減壓蒸除溶劑;殘留物中加入270.0 mL甲醇,減壓蒸餾至無溶劑,冷卻至20~25 ℃,過濾,水洗得到化合物7粉末33.4 g,收率86.3%,熔點196~197 ℃。

    MS(EI)m/z 425.1257[M+H]+ 。

    1.3.7 1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺?;?L-精氨酸]-(2R, 4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯(14)的制備

    在500.0 mL三頸燒瓶中加入(2R, 4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯(10.1 g,58.98 mmol)與7(25.0 g,58.98 mmol),攪拌下加入二氯甲烷250.0 mL,此時,大量固體不溶解;加入N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)(13.7 g,118.98 mmol)攪拌下不溶的固體在減少;降溫至0~5 ℃,滴入2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)的二氯甲烷溶液(28.0 g,73.63 mmol)100.0 mL,滴畢,保溫攪拌2 h;依次用10%檸檬酸水、7%碳酸氫鈉水溶液、水各200 mL洗一次,無水硫酸鈉干燥;有機相減壓濃縮至干得14 31.4 g,收率91.0%。

    MS(EI)m/z 578.2424[M+H]+,600.225 2[M+Na]+ 。

    1.3.8 1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺?;?L-精氨酸]-(2R, 4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸(1)的制備

    在250 mL三頸燒瓶中加入14(10.0 g,17.31 mmol)、乙醇100 mL、1 mol/L的NaOH 40 mL,室溫攪拌24 h;減壓濃縮蒸除乙醇,殘余物用2 mol/L鹽酸調(diào)pH至中性,析出固體;過濾,洗滌,真空干燥得1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺?;?L-精氨酸]-(2R, 4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸白色固體2 9.0 g,摩爾收率94.6%。

    將2 9.0 g加至250 mL三頸燒瓶中,加入無水乙醇180 mL,10%鈀碳3.5 g,甲酸8 g,于35~40 ℃攪拌反應(yīng)12 h至TLC監(jiān)控原料消失;過濾,蒸干溶劑,殘余物用200 mL乙酸乙酯溶解,用100 mL水洗2次,分液;有機相干燥、減壓濃縮至干,得白色固體10 g;再用95%乙醇200 mL重結(jié)晶,得白色粉末1 7.22 g,HPLC純度98.1%,收率86.7%。

    1H NMR (DMSO- d6,400 MHz):0.5(1H,m),0.69(1H,t),0.80(3H,d),0.98(3H,d),1.40~1.80(6H,m),1.88(1Η,m),2.05(1H,m),2.30~3.00(6H,m),3.30(1H,m),3.91(1H,s),4.04(2H,s),6.46(1H,m),7.04(1H,d),7.35(1H,d)。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 化合物4的制備

    本步反應(yīng)是喹啉環(huán)發(fā)生磺酰氯取代反應(yīng),產(chǎn)物極易吸潮,我們實驗過精制純化條件,均因在過濾過程中成為泡狀物而過濾失敗,而且變質(zhì)成為磺酸取代物。最終,我們發(fā)現(xiàn)如果將反應(yīng)液快速洗滌后,經(jīng)干燥后濃縮,可以避免發(fā)生變質(zhì)。在下一步反應(yīng)中,也應(yīng)將化合物4溶解后滴入,避免水分引入而干擾反應(yīng)。

    在制備化合物4過程中,原研路線③采用兩步磺化(先用發(fā)煙硫酸經(jīng)處理得到3-甲基喹啉-8-磺酸,再用五氯化磷得到4),會產(chǎn)生大量的鹽酸氣,不利于環(huán)保,且收率較低。我們采用一步磺化,提高了收率,減少了鹽酸氣,有利于工業(yè)化放大生產(chǎn)。

    2.2 化合物14的制備

    本步反應(yīng)采用縮合劑HATU,便于形成活性中間體。然而由于HATU在相關(guān)溶劑中的溶解度不高,需要大量溶劑溶解才能將底物全部轉(zhuǎn)化。本研究使用12.5倍體積的二氯甲烷,其他非極性溶劑諸如四氫呋喃或者乙腈,結(jié)果也均類似。

    在14合成過程中,我們采用2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯/N,N-二異丙基乙胺的縮合條件,避免了難除雜質(zhì)的產(chǎn)生,使反應(yīng)路線更經(jīng)濟(jì)。

    另外,起始物料化合物4與NG-硝基-L-精氨酸對接,形成關(guān)鍵中間體7,再與(2R, 4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯對接,得到化合物14,經(jīng)水解,還原脫保護(hù)基,摩爾總收率是72.8%。對比文獻(xiàn)9的摩爾總收率67.9%有了大幅度提高。

    2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯較三氯氧磷的價格較為昂貴,即使在反應(yīng)過程中提高了收率,但高企的價格也限制了其在工業(yè)放大過程中的使用。我們后續(xù)會繼續(xù)對其進(jìn)行優(yōu)化,以期找到更為合適的縮合劑。

    參考文獻(xiàn)

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