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    基于美國FDA不良事件數(shù)據(jù)庫的利伐沙班不良反應(yīng)信號(hào)挖掘

    2021-08-10 00:53:24吳圓圓鄭淑芬鐘詩龍
    中國藥房 2021年14期
    關(guān)鍵詞:利伐沙班利伐沙班

    吳圓圓 鄭淑芬 鐘詩龍

    中圖分類號(hào) R973+.2;R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408(2021)14-1764-06

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.14.17

    摘 要 目的:挖掘利伐沙班的藥品不良反應(yīng)(ADR)信號(hào),為其臨床安全合理使用提供參考。方法:基于美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng),采用報(bào)告比值比法和比例報(bào)告比法對(duì)FDA公共數(shù)據(jù)開放項(xiàng)目中于2008年9月-2020年12月上報(bào)的利伐沙班ADR報(bào)告進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘,分析相關(guān)ADR報(bào)告并映射得到對(duì)應(yīng)的系統(tǒng)器官分類(SOC);同時(shí),統(tǒng)計(jì)報(bào)告病例的性別、年齡、適應(yīng)證等基本信息。結(jié)果與結(jié)論:共提取到相關(guān)ADR報(bào)告9 373 236例,其中以利伐沙班為伴隨和懷疑藥物的ADR報(bào)告有102 027例;共挖掘得到ADR信號(hào)883個(gè),涉及系統(tǒng)器官27個(gè)。102 027例ADR報(bào)告中,女性(41 294例,占40.47%)與男性(41 071例,占40.26%)比例相當(dāng);年齡主要在>50~75歲(29 261例,占28.68%)和>75歲(21 470例,占21.04%);上報(bào)年份主要集中在2018年(18 446例,占18.08%);主要上報(bào)國家為美國(75 390例,占73.89%);嚴(yán)重的ADR報(bào)告有35 046例(占34.35%),以住院或住院時(shí)間延長為主。利伐沙班ADR信號(hào)的SOC主要集中在血液和淋巴系統(tǒng)疾病、血管疾病、各類檢查及神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在ADR報(bào)告數(shù)排序前20位的ADR首選術(shù)語中,除肺栓塞、急性腎損傷和心房顫動(dòng)外,其余主要為出血相關(guān)的ADR,其中顱內(nèi)出血是較為嚴(yán)重的ADR。當(dāng)利伐沙班應(yīng)用于房顫和預(yù)防腦血管意外時(shí)易引發(fā)顱內(nèi)出血,當(dāng)應(yīng)用于肺栓塞、(深)靜脈血栓和血栓形成預(yù)防時(shí)易引發(fā)肺栓塞,臨床應(yīng)密切關(guān)注。

    關(guān)鍵詞 利伐沙班;美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng);藥品不良反應(yīng);信號(hào)挖掘;比例報(bào)告比法;報(bào)告比值比法

    ADR Signal Mining of Rivaroxaban Based on FDA Adverse Event Reporting Database

    WU Yuanyuan1,2,3,ZHENG Shufen2,3,ZHONG Shilong1,2,3(1. School of Biology and Biological Engineering, South China University of Technology, Guangzhou 510006, China; 2. Dept. of Pharmacy, Guangdong Provincial Peoples Hospital, Guangzhou 510080, China; 3. Guangdong Provincial Key Laboratory of Coronary Heart Disease Prevention and Treatment, Guangdong Provincial Peoples Hospital, Guangzhou 510080, China)

    ABSTRACT? ?OBJECTIVE: To excavate the ADR signals of rivaroxaban and provide reference for its safe and rational use in clinic. METHODS: Based on FDA adverse event reporting system (FAERS), the ADRs of rivaroxaban reported from September 2008 to December 2020 in FDAs Open Data Program were mined using ratio of reports to odds (ROR) and proportional report ratio (PRR). The related ADRs were analyzed, and the corresponding system organ classification (SOC) was mapped. At the same time, the basic information such as gender, age and indications of the patients were statistically reported. RESULTS & CONCLUSIONS: Among 9 373 236 ADR reports extracted, 102 027 ADR reports with rivaroxaban as concomitant and suspected drug were obtained; 883 ADR signals were mined, involving 27 systems. Among 102 027 reports, the proportion of female patients (41 294 cases, 40.47%) was similar to that of male patients (41 071 cases, 40.26%). The patients were mainly >50 to 75 years old (29 261 cases, 28.68%) and >75 years old (21 470 cases, 21.04%). The reporting year was mainly in 2018 (18 446 cases, 18.08%); main reporting country was the United States (75 390 cases, 73.89%); there were 35 046 cases (34.35%) of severe ADR reports, mainly involving hospital or prolonged hospital stay. The SOC of rivaroxaban ADR singal mainly focused on diseases of the blood and lymphatic system, vascular diseases, various types of examination and nervous system diseases. Among top 20 preferred terms of ADRs with the highest frequency, except for pulmonary embolism, acute kidney injury and atrial fibrillation, the rest were mainly bleeding related ADRs, of which intracranial hemorrhage was the more serious ADR. Intracranial hemorrhage may occur when rivaroxaban is used for the prevention of atrial fibrillation and cerebrovascular accidents, and pulmonary embolism may occur when rivaroxaban is used for the prevention of pulmonary embolism, (deep) venous thrombosis and thrombosis. Great importance should be paid on it.

    KEYWORDS? ?Rivaroxaban; FDA adverse event reporting system; Adverse drug reactions; Signal mining; Ratio of reports to odds; Proportional report ratio

    利伐沙班(rivaroxaban)是一種口服、直接的Ⅹa因子抑制劑,具有高度選擇性,可競爭性地與Ⅹa因子的活性位點(diǎn)結(jié)合,是新型口服抗凝藥物(NOACs)的代表藥物[1]。利伐沙班于2008年9月在加拿大上市,并于2009年6月在國內(nèi)上市,現(xiàn)已在全球90多個(gè)國家獲得批準(zhǔn),被廣泛用于骨科術(shù)后靜脈血栓、非瓣膜性房顫、肺栓塞、深靜脈血栓、急性冠脈綜合征和外周動(dòng)脈疾病等多種血栓栓塞性疾病的治療和預(yù)防,是所有NOACs中適應(yīng)證最多的一個(gè)[2-3]。有研究表明,利伐沙班具有與華法林同等或更高的療效和安全性,并且其許多特性較華法林更優(yōu),如不易與其他藥物及食物產(chǎn)生相互作用、起效迅速且安全性良好、服用更方便、無需實(shí)時(shí)監(jiān)測藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)指標(biāo)等[4-5]。

    藥物在上市前都要經(jīng)過一系列療效和安全的評(píng)估研究,但因用藥療程和觀察時(shí)間較短,很難發(fā)現(xiàn)一些遲發(fā)的、罕見的不良反應(yīng)(ADR)。隨著利伐沙班的廣泛應(yīng)用,其ADR也日漸受到關(guān)注。與使用百年之久的華法林不同,利伐沙班在臨床上的使用時(shí)間較短,其遲發(fā)的、嚴(yán)重的ADR尚不明確,國內(nèi)安全性研究較少。目前,國際上對(duì)利伐沙班的ADR信號(hào)挖掘多集中在其出血方面[6-8],而對(duì)其引發(fā)的其他ADR尚未可知。為此,本研究通過提取和分析美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FAERS)的相關(guān)數(shù)據(jù),對(duì)利伐沙班的ADR信號(hào)進(jìn)行挖掘和分析,擬梳理、評(píng)價(jià)其安全性,為其臨床合理使用提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 數(shù)據(jù)來源

    本研究數(shù)據(jù)來源于FDA公共數(shù)據(jù)開放項(xiàng)目(open-FDA),其ADR的原始數(shù)據(jù)由FAERS導(dǎo)入。本研究使用可以對(duì)藥物警戒數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗和標(biāo)準(zhǔn)化的開放工具OpenVigil 2.1(http://openvigil.sourceforge.net/)來進(jìn)行數(shù)據(jù)查詢。

    1.2 數(shù)據(jù)提取與處理

    利伐沙班于2008年9、10月分別在加拿大和歐盟上市,故本研究提取open-FDA中2008年9月-2020年12月公布的利伐沙班的ADR資料。本研究通過檢索藥物通用名稱“rivaroxaban”和商品名“Xarelto”,篩選利伐沙班相關(guān)ADR,排除重復(fù)、非此藥物及名稱不確定的報(bào)告。

    1.3 信號(hào)挖掘方法

    目前,國際上多采用報(bào)告比值比法(ROR)和比例報(bào)告比法(PRR)進(jìn)行數(shù)據(jù)檢測,兩種方法均屬于頻率法,均能估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度,并可減少由于對(duì)照組選擇所帶來的偏倚,具有計(jì)算簡單、結(jié)果一致性好等特點(diǎn),二者的信號(hào)檢測算法見表1[9-10]?;诖耍狙芯坎捎肦OR法和PRR法對(duì)利伐沙班的ADR信號(hào)進(jìn)行挖掘,并將ADR報(bào)告數(shù)≥3例、ROR及其95%置信區(qū)間(CI)下限以及PRR值>1作為有效信號(hào)生成的條件[7],若滿足上述條件則提示藥物與目標(biāo)ADR具有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。經(jīng)ROR法和PRR法計(jì)算出ROR值和PRR值,其數(shù)值越大,信號(hào)就越強(qiáng),說明目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADR之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系越強(qiáng)[11]。

    1.4 國際醫(yī)學(xué)用語詞典(MedDRA)標(biāo)準(zhǔn)化查詢

    按MedDRA中的首選術(shù)語(PT)及系統(tǒng)器官分類(SOC)對(duì)用ROR法和PRR法篩選得到的利伐沙班ADR信號(hào)進(jìn)行匯總和分析,并映射得到對(duì)應(yīng)的SOC。同時(shí),統(tǒng)計(jì)報(bào)告病例的人口學(xué)特征(性別、年齡等)、上報(bào)年份、上報(bào)國家或地區(qū)、嚴(yán)重ADR、適應(yīng)證等信息。相關(guān)內(nèi)容查詢網(wǎng)址為http://bioportal.bioontology.org/、https://www.meddra.org/。

    2 結(jié)果

    2.1 納入數(shù)據(jù)

    在open-FDA中共提取得到相關(guān)ADR報(bào)告9 373 236例;刪除無效數(shù)據(jù)后,以利伐沙班為伴隨和懷疑藥物的ADR報(bào)告共102 027例。

    2.2 納入ADR報(bào)告的基本情況與嚴(yán)重的ADR構(gòu)成情況

    在納入的102 027例ADR報(bào)告中,女性(41 294例,占40.47%)與男性(41 071例,占40.26%)比例相當(dāng);年齡主要分布在>50~75歲(29 261例,占28.68%)和>75歲(21 470例,占21.04%);上報(bào)年份主要集中在2018年(18 446例,占18.08%);主要上報(bào)國家為美國(75 390例,占73.89%),其次為德國、英國等;嚴(yán)重的ADR報(bào)告有35 046例(占34.35%),以住院或住院時(shí)間延長為主,詳見表2。

    2.3 納入ADR報(bào)告的信號(hào)分析

    2.3.1 SOC 從納入的102 027例ADR報(bào)告中挖掘得到利伐沙班ADR信號(hào)883個(gè),并映射到27個(gè)系統(tǒng)器官,其中ADR信號(hào)數(shù)排序前15位的SOC分布情況見圖1。由圖1顯示,利伐沙班ADR的SOC主要包括血液和淋巴系統(tǒng)疾?。?51個(gè)信號(hào))、血管疾?。?39個(gè)信號(hào))、各類檢查(67個(gè)信號(hào))、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?0個(gè)信號(hào))等。

    利伐沙班ADR報(bào)告數(shù)排序前15位的SOC分布情況見圖2。由圖2顯示,利伐沙班ADR報(bào)告數(shù)較高的SOC包括血液和淋巴系統(tǒng)疾病(68 065例),血管疾?。?2 187例),呼吸、胸和縱隔疾?。? 541例),神經(jīng)系統(tǒng)疾?。? 939例)等。

    信號(hào)數(shù)排序前4位的SOC是利伐沙班ADR的重點(diǎn)SOC,其相關(guān)PT分布見表3。由表3顯示,在血液和淋巴系統(tǒng)疾病相關(guān)ADR中,胃腸道出血的ADR報(bào)告數(shù)最多,并且信號(hào)值較強(qiáng)。在血管疾病相關(guān)ADR中,鼻出血、肺栓塞和腦血管意外的ADR報(bào)告數(shù)較多。在各類檢查相關(guān)ADR中,N端激素前體腦利鈉肽異常的信號(hào)值最強(qiáng)。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)ADR中,腦血管意外和腦梗死的ADR報(bào)告數(shù)較多,且均為有效信號(hào);而栓塞性腦梗死的信號(hào)值最強(qiáng)。腦血管意外、腦梗死、栓塞性腦梗死等均未在利伐沙班藥品說明書中被提及,尤其值得關(guān)注。

    2.3.2 PT 利伐沙班ADR報(bào)告數(shù)排序前20位的PT分布見表4。由表4顯示,除肺栓塞、急性腎損傷和心房顫動(dòng)外,其余ADR主要以出血相關(guān)的ADR為主,其中顱內(nèi)出血是較為嚴(yán)重的ADR,其信號(hào)值也較高,藥品說明書中也有提及。

    2.3.3 患者適應(yīng)證 為進(jìn)一步評(píng)估不同適應(yīng)證患者的ADR信號(hào)情況,本研究對(duì)ADR報(bào)告數(shù)最多的前5個(gè)適應(yīng)證[依次為房顫、預(yù)防腦血管意外、血栓形成預(yù)防、(深)靜脈血栓和肺栓塞]的PT進(jìn)行統(tǒng)計(jì),分布情況見表5。由表5顯示,在上述5個(gè)適應(yīng)證中,胃腸道出血為最常見的ADR,且在血栓形成預(yù)防中,胃腸道出血的ADR報(bào)告數(shù)占比甚至達(dá)到15.56%。另外,當(dāng)利伐沙班應(yīng)用于房顫和預(yù)防腦血管意外時(shí),較為嚴(yán)重的ADR顱內(nèi)出血出現(xiàn)在第10位,占比分別為1.05%和1.22%;而在血栓形成預(yù)防、(深)靜脈血栓和肺栓塞患者報(bào)告數(shù)前10位的ADR中并沒有出現(xiàn)顱內(nèi)出血,但均可見肺栓塞。這說明當(dāng)適應(yīng)證為房顫和預(yù)防腦血管意外時(shí),利伐沙班更容易使患者發(fā)生顱內(nèi)出血;而當(dāng)適應(yīng)證為肺栓塞、(深)靜脈血栓和血栓形成預(yù)防時(shí),利伐沙班更容易使患者發(fā)生肺栓塞。

    3 討論

    3.1 篩選出的ADR信號(hào)和重點(diǎn)SOC檢測結(jié)果分析

    根據(jù)藥品說明書提示,利伐沙班最常見ADR為術(shù)后出血、頭暈、惡心和轉(zhuǎn)氨酶升高,本研究結(jié)果再次驗(yàn)證了利伐沙班的ADR主要表現(xiàn)為出血,與其他研究結(jié)果以及用藥警戒信息基本一致[12-15]。顱內(nèi)出血是一種非常嚴(yán)重的可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病,可造成患者出現(xiàn)一系列危險(xiǎn)癥狀(如昏迷、呼吸心跳驟停和癱瘓等),嚴(yán)重者還可危及生命。本研究結(jié)果提示,顱內(nèi)出血的信號(hào)值較強(qiáng),應(yīng)為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。在本研究挖掘出的前20位的PT中,除出血相關(guān)的ADR外,還出現(xiàn)了急性腎損傷、肺栓塞和心房顫動(dòng)。有研究顯示,大約2/3的利伐沙班由肝臟代謝為非活性代謝物,然后通過腎和肝膽系統(tǒng)消除,可能會(huì)引起急性腎損傷[16],并且腎損傷對(duì)利伐沙班的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)和安全性也有重要影響[17]。這提示臨床在用利伐沙班時(shí)除需關(guān)注出血相關(guān)ADR外,還應(yīng)當(dāng)重視急性腎損傷等ADR。利伐沙班在臨床上可以用于肺栓塞和心房顫動(dòng)的血栓治療,值得注意的是,本研究挖掘出利伐沙班也能引發(fā)這兩個(gè)ADR,故臨床上仍有必要開展大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照、平行、前瞻性試驗(yàn)和臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià),以提高利伐沙班使用的規(guī)范性、安全性及藥物經(jīng)濟(jì)性。此外,本研究在神經(jīng)系統(tǒng)方面挖掘出了腦血管意外、栓塞性中風(fēng)和栓塞性腦梗死等未被利伐沙班藥品說明書收載的ADR陽性信號(hào),考慮可能是其新的具有臨床指導(dǎo)價(jià)值的潛在ADR,但這一結(jié)論仍需大量的臨床研究予以驗(yàn)證。

    3.2 不同適應(yīng)證的信號(hào)檢測結(jié)果分析

    利伐沙班用于臨床的適應(yīng)證較其他Ⅹa因子抑制劑更為廣泛,但是其在不同的適應(yīng)證中的ADR并不完全相同[12]。因此,為具體了解利伐沙班在不同適應(yīng)證患者中的ADR信號(hào)的差異性,本研究對(duì)其報(bào)告數(shù)排序前5位的適應(yīng)證進(jìn)行了ADR信號(hào)挖掘。結(jié)果顯示,適應(yīng)證為房顫的報(bào)告數(shù)最多(38 210例),其次為預(yù)防腦血管意外(31 667例)等。利伐沙班在治療這些適應(yīng)證最易引發(fā)的ADR為胃腸道出血。與其他NOACs比較,利伐沙班用于心房顫動(dòng)和靜脈血栓栓塞的治療時(shí)只需每天給藥1次[18],而達(dá)比加群酯和阿哌沙班都是每天2次。筆者推測利伐沙班較高的出血比例可能與其每天1次的劑量有關(guān)。值得注意的是,當(dāng)利伐沙班應(yīng)用于房顫(1.05%)和預(yù)防腦血管意外(1.22%)時(shí)發(fā)生顱內(nèi)出血的報(bào)告數(shù)占比均高于其他適應(yīng)證。這提示利伐沙班用于這2種適應(yīng)證時(shí)顯著增加了患者發(fā)生顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。盡管利伐沙班在臨床上可用于肺栓塞的治療,但本研究結(jié)果提示,在使用利伐沙班會(huì)一定程度上增加患者發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn),尤其當(dāng)應(yīng)用于肺栓塞、(深)靜脈血栓和血栓形成預(yù)防時(shí)。但目前尚缺乏直接的文獻(xiàn)證據(jù),其相關(guān)性也并不明確,值得關(guān)注并有待進(jìn)一步研究。因此,利伐沙班片用于治療出血風(fēng)險(xiǎn)高的疾病時(shí)需密切關(guān)注患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。

    3.3 本研究的局限性

    雖然本研究對(duì)利伐沙班的潛在ADR信號(hào)及其強(qiáng)度進(jìn)行了新的描述,但仍存在一些局限性,包括FAERS數(shù)據(jù)庫中的ADR低報(bào)、漏報(bào)和患者臨床信息的缺失、偏倚等都會(huì)對(duì)數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果造成影響[19-20],因此還需要更多的時(shí)間和更多的數(shù)據(jù)來確證這些ADR的發(fā)生概率。同時(shí),本研究發(fā)現(xiàn)上報(bào)的患者年齡多為老年人,一方面可能是由于利伐沙班在臨床中多用于老年患者,另一方面也可能是因?yàn)槟挲g較大的患者發(fā)生出血等ADR的風(fēng)險(xiǎn)更高[21]。故未來的研究應(yīng)當(dāng)針對(duì)更多的人群,包括青少年、孕婦和哺乳期人群。此外,本研究采用的PRR法和ROR法產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)不代表藥物與ADR存在必然的因果聯(lián)系,只能表明藥物與ADR信號(hào)有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)[22],故需要進(jìn)一步對(duì)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)進(jìn)行臨床研究和評(píng)估加以確定。

    4 結(jié)語

    本研究通過對(duì)FAERS數(shù)據(jù)庫的信號(hào)挖掘,分析和評(píng)價(jià)了利伐沙班重要的ADR信號(hào),發(fā)現(xiàn)了可能造成嚴(yán)重?fù)p害且未被記錄在藥品說明書中但信號(hào)值較強(qiáng)的ADR,如肺栓塞、栓塞性腦梗死等。但是本次研究并未挖掘到藥品說明書中列出的轉(zhuǎn)氨酶升高的ADR,這可能是由于上報(bào)的患者自身沒有肝損傷,所以不容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。此外,對(duì)不同適應(yīng)證的ADR信號(hào)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),利伐沙班在應(yīng)用于房顫和預(yù)防腦血管意外時(shí)引發(fā)顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)較高,應(yīng)用于肺栓塞、(深)靜脈血栓和血栓形成預(yù)防時(shí)引發(fā)肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)較高。

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    (收稿日期:2021-03-09 修回日期:2021-07-01)

    (編輯:鄒麗娟)

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