中國(guó)地區(qū)新型冠狀病毒感染者的密切接觸人群SARS-CoV-2核酸陽(yáng)性率的meta分析

許 濤，楊 磊，高玉芳，張建平

（咸陽(yáng)市中心醫(yī)院 a.檢驗(yàn)科；b.生殖醫(yī)學(xué)科，陜西咸陽(yáng) 712000）

新型冠狀病毒為單股正鏈RNA 病毒，屬于β冠狀病毒，為第七種可導(dǎo)致嚴(yán)重肺炎的人類冠狀病毒[1]，又名嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2），正在引起全球流行性新型冠狀病毒病（Corona Virus Disease 2019，COVID-19），對(duì)全球公共衛(wèi)生構(gòu)成了重大危害[2]。截至2021年1月15日，全球確診感染SARS-CoV-2 人數(shù)已超過(guò)1 億，死亡人數(shù)已達(dá)百萬(wàn)之多[3]。SARS-CoV-2 主要通過(guò)人與人之間的密切接觸傳播[4]，COVID-19 患者的密切接觸人群是感染的重要來(lái)源[5]，密切接觸者的識(shí)別有助于防止感染進(jìn)一步傳播。目前，SARS-CoV-2感染的診斷主要依靠流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，但實(shí)驗(yàn)室核酸檢測(cè)仍是確診SARS-CoV-2 感染的金標(biāo)準(zhǔn)之一[6]。然而，在中國(guó)COVID-19 患者的密切接觸者中，鮮有研究報(bào)道SARS-CoV-2 核酸檢測(cè)狀況。本研究旨在了解中國(guó)SARS-CoV-2 感染者的密切接觸人群SARS-CoV-2核酸陽(yáng)性率情況，為中國(guó)篩查和防治密切接觸人群感染SARS-CoV-2 的工作提供科學(xué)依據(jù)，特開(kāi)展此meta 分析。

1 材料與方法

1.1 資料來(lái)源

1.1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 :收集2019年12月～2020年12月24日中國(guó)地區(qū)SARS-CoV-2 感染者的密切接觸人群核酸檢測(cè)相關(guān)文獻(xiàn)，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲得全部相關(guān)文獻(xiàn)。

1.1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為SARS-CoV-2 感染者的密切接觸者，并且為中國(guó)人；②密切接觸者進(jìn)行了SARS-CoV-2 核酸檢測(cè)；③密切接觸者及核酸檢測(cè)人數(shù)可提取。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、臨床治療相關(guān)文獻(xiàn)；②病例報(bào)道文獻(xiàn)；③非密切接觸者；④檢測(cè)方法學(xué)評(píng)價(jià)；⑤密切接觸者未行SARS-CoV-2 核酸檢測(cè)或選擇性檢測(cè)。

1.2 方法

1.2.1 檢索方法:以“SARS-CoV-2 or 2019-nCoV or COVID-19 and Close contact or cluster and nucleic acid testing or NAT”為檢索方式，計(jì)算機(jī)檢索PubMed，EMbase；以“新型冠狀病毒 or 新型冠狀病毒肺炎 and 密切接觸者 or 聚集 and 核酸檢測(cè)”為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（China National Knowledge Infrastrure，CNKI）、萬(wàn)方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（Chinese Weipu Database，VIP），均由2 名人員獨(dú)立檢索文獻(xiàn)。依據(jù)既定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)文獻(xiàn)題目和摘要獲得初篩文獻(xiàn)，全文閱讀初篩獲得的文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù)。若有分歧，則由第三名作者與第四名作者協(xié)商決定。文獻(xiàn)提取內(nèi)容為：第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究地點(diǎn)、密切接觸人數(shù)、男/女、年齡、感染人員關(guān)系、感染方式、接觸頻率、標(biāo)本類型、核酸檢測(cè)陽(yáng)性數(shù)。

1.2.2 文獻(xiàn)評(píng)價(jià):本次納入文獻(xiàn)為觀察性研究，由2 名人員獨(dú)立采用美國(guó)衛(wèi)生保健研究與質(zhì)量機(jī)構(gòu)（the Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的條目進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容為11個(gè)條目，將評(píng)價(jià)結(jié)果（“是”、“不清楚”、“否”）以得分方式描述：每個(gè)條目評(píng)價(jià)為 “是”得1 分、“不清楚”得0.5 分、“否”得0 分。修改后的AHRQ量表滿分為11 分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用StataSE 15.0 軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析。納入文獻(xiàn)密切接觸者核酸檢測(cè)陽(yáng)性率較低，采用Freeman-Tukey 雙反正弦轉(zhuǎn)換法計(jì)算合并陽(yáng)性率。轉(zhuǎn)換后的率稱為轉(zhuǎn)換率，以tpda表示，并對(duì)轉(zhuǎn)換率（tpda）進(jìn)行meta 統(tǒng)計(jì)。將轉(zhuǎn)換率（tpda）轉(zhuǎn)換成陽(yáng)性率P｛P=[sin(tpda/2])2｝，以陽(yáng)性率（P）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為效應(yīng)量指標(biāo)。以異質(zhì)性評(píng)價(jià)指標(biāo)Ⅰ2的大小評(píng)估各研究之間的異質(zhì)性。當(dāng)Ⅰ2≤50%時(shí)，表明各研究間異質(zhì)性可以接受，以固定效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)；當(dāng)Ⅰ2≥50%時(shí)，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。異質(zhì)性較大時(shí)，根據(jù)性別、年齡、感染人員關(guān)系、感染方式、接觸頻率進(jìn)行亞組分析，分析異質(zhì)性來(lái)源；逐一剔除每篇文獻(xiàn)，進(jìn)行敏感度分析，以觀察合并陽(yáng)性率的穩(wěn)定性。制作漏斗圖及Egger 法評(píng)估研究是否存在發(fā)表偏倚，以P>0.05 為不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索初步獲得文獻(xiàn)562 篇，其中英文337 篇和中文225 篇。EndNote 軟件去除重復(fù)43 篇，剩余519 篇。再根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，去除文獻(xiàn)508 篇，最終納入文獻(xiàn)11 篇[7-17]，其中5 篇英文文獻(xiàn)[7-11]和6 篇中文文獻(xiàn)[12-17]，見(jiàn)表1。SARS-CoV-2 感染者的密切接觸人群樣本量215～11 580例，密切接觸者核酸檢測(cè)陽(yáng)性數(shù)8～515例。5 篇文獻(xiàn)[8-9,11,16-17]可提取感染人員關(guān)系，3 篇文獻(xiàn)[11,16-17]可提取感染方式，2 篇文獻(xiàn)[11,16]可提取接觸頻率相關(guān)信息。

表1 密切接觸人群SARS-CoV-2 核酸檢測(cè)文獻(xiàn)基本特征

2.2 中國(guó)地區(qū)SARS-CoV-2 感染者的密切接觸人群SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性率meta 分析 納入密切接觸者進(jìn)行核酸檢測(cè)總計(jì)24 906 例，陽(yáng)性者1 188例。固定效應(yīng)模型顯示中國(guó)不同地區(qū)密切接觸者核酸檢測(cè)陽(yáng)性率存在差異，Ⅰ2=97.6%，P<0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行轉(zhuǎn)換率的合并，合并的轉(zhuǎn)換率（tpda）為0.47（95%CI：0.38～0.56），見(jiàn)圖1。經(jīng)反正弦函數(shù)轉(zhuǎn)換，合并陽(yáng)性率為5.42%（95%CI：3.57%～7.64%）。

圖1 密切接觸人群SARS-CoV-2 核酸轉(zhuǎn)換率（tpda）森林圖

2.3 中國(guó)地區(qū)SARS-CoV-2 感染者的密切接觸人群SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性率亞組分析 見(jiàn)表2。為檢驗(yàn)不同因素對(duì)中國(guó)地區(qū)SARS-CoV-2 感染者的密切接觸人群SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性率的影響效果，按性別[9,11,16-17]、年齡[9,11,16-17]、感染人員關(guān)系[8-9,11,16-17]、感染方式[11,16-17]、接觸頻率[11,16]進(jìn)行亞組分析。男性密切接觸者SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性率為4.35%，女性為6.36%；年齡組中0～9 歲、10～59 歲和≥60 歲密切接觸者SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性率分別為5.88%，4.76%和8.73%；感染人員關(guān)系中家庭組密切接觸者SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性率為13.42%；感染方式中共同生活組和聚餐組密切接觸者SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性率分別為11.44%和9.90%；接觸頻率中偶爾接觸、一般接觸和經(jīng)常接觸的密切接觸者SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性率分別為1.32%，6.12%和9.60%，各亞組間陽(yáng)性率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為37.89，93.66，809.90，74.68，60.48，均P<0.001）。

表2 密切接觸人群SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性率亞組分析結(jié)果

2.4 中國(guó)地區(qū)SARS-CoV-2 感染者的密切接觸人群SARS-CoV-2核酸陽(yáng)性率文獻(xiàn)敏感度分析 見(jiàn)圖2。逐一刪除每一篇文獻(xiàn)，剩余10 篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析，以評(píng)估對(duì)meta 分析結(jié)果的影響。與剔除前比較，中國(guó)地區(qū)SARS-CoV-2 感染者的密切接觸人群SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性率及異質(zhì)性變化不大，說(shuō)明結(jié)果較為穩(wěn)健。

圖2 密切接觸人群SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性率文獻(xiàn)敏感度分析結(jié)果

2.5 中國(guó)地區(qū)SARS-CoV-2 感染者的密切接觸人群SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性率納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評(píng)估 見(jiàn)圖3。將11 篇文獻(xiàn)繪制漏斗圖，散點(diǎn)圖圍繞中心線基本對(duì)稱分布，表明不存在發(fā)表偏倚。Egger 法定量檢測(cè)發(fā)表偏倚，偏倚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.93，P=0.376）。

圖3 密切接觸人群SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性率的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚結(jié)果

3 討論

SARS-CoV-2 在全球范圍內(nèi)感染人群，正引起COVID-2019 大流行并迅速傳播[18]。為減少COVID-2019 的傳播，清除SARS-CoV-2，人類采取了積極的應(yīng)對(duì)措施。早診斷、早隔離、早治療對(duì)限制COVID-2019 的流行起到有效作用。CT 等影像學(xué)檢查對(duì)COVID-2019 患者的檢出起到重要作用，但影像學(xué)圖像是非特異的，而COVID-2019 的確診依賴實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，核酸檢測(cè)是SARS-CoV-2 檢測(cè)的常用指標(biāo)，正助力于SARS-CoV-2 的篩查與確診。此meta 分析顯示，中國(guó)地區(qū)SARS-CoV-2 感染者的密切接觸人群存在一定的感染，SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性率明顯低于西班牙的12%[19]，亞組分析顯示人群的性別、年齡、感染人員關(guān)系、感染方式、接觸頻率與SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性率有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示COVID-2019 患者的女性密切接觸者SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性率明顯高于男性，國(guó)外研究亦表明女性SARS-CoV-2 感染率更高[20]，可能與SARS-CoV-2 感染人體的機(jī)制有關(guān)。SARSCoV-2 通過(guò)其刺突蛋白與人類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2受體（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）結(jié)合，進(jìn)而感染機(jī)體[21]，這是病毒進(jìn)入細(xì)胞的關(guān)鍵步驟，而人類ACE2 表達(dá)由X 性染色體編碼，女性有2 條X 染色體，可表達(dá)更多的ACE2[22]，這可能是女性易感染SARS-CoV-2 的原因。但與女性相比，男性感染SARS-CoV-2 后的住院率與死亡率更高[23-24]，因此，男性感染SARS-CoV-2 同樣不能忽視。

本meta 分析顯示中國(guó)地區(qū)0～9 歲兒童SARSCoV-2 核酸陽(yáng)性率較低，REHMAN 等[25-26]學(xué)者的研究亦證實(shí)兒童感染SARS-CoV-2 的風(fēng)險(xiǎn)較低，但其臨床癥狀較輕，容易忽視其傳染性，因此兒童感染不容忽視。10～59 歲人群SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性率最低，這與國(guó)外相關(guān)研究[27]結(jié)果不同，可能與中國(guó)人減少不必要的工作、學(xué)習(xí)等頻繁社交活動(dòng)有關(guān)。研究[28]報(bào)道，隨著年齡的增長(zhǎng)，SARS-CoV-2感染的易感性將增加，但本研究顯示，≥60 歲人群SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性率最高，但低于國(guó)外報(bào)道[27]，可能與中國(guó)政府和公民及時(shí)積極應(yīng)對(duì)SARS-CoV-2措施有關(guān)。一項(xiàng)對(duì)中國(guó)老年人預(yù)防SARS-CoV-2 知識(shí)的調(diào)查[29]結(jié)果顯示，參與問(wèn)卷調(diào)查的1 501 例老年人對(duì)SARS-CoV-2 相關(guān)知識(shí)的知曉率達(dá)87%，大多數(shù)老年人對(duì)SARS-CoV-2 的預(yù)防有正確的認(rèn)識(shí)，如疫情期間勤洗手、屋內(nèi)通風(fēng)、減少不必要的外出和社交等，并能采取積極的行動(dòng)，這可能是≥60歲人群SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性率低于國(guó)外的原因。由于老年人感染SARS-CoV-2 后重癥風(fēng)險(xiǎn)增加、預(yù)后不良以及死亡的風(fēng)險(xiǎn)更大[30-32]，因此應(yīng)加大≥60歲人群感染SARS-CoV-2 的愈后工作。

疫情期間，倡導(dǎo)減少不必要的外出，盡量居家。本研究顯示家庭成員之間SARS-CoV-2 的核酸陽(yáng)性率較高，同國(guó)外報(bào)道的家庭密切接觸人群SARSCoV-2 感染率16.6%[33]基本一致，因此家庭可能成為傳播SARS-COV-2 的重要場(chǎng)所。而人與人之間的接觸距離和通風(fēng)狀態(tài)是SARS-COV-2 傳播的關(guān)鍵因素[34]。聚餐人員SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性率較高，可能是因?yàn)榫鄄腿藛T多為近距離接觸，室內(nèi)通風(fēng)不佳，聚餐時(shí)未戴口罩，長(zhǎng)時(shí)間暴露所致。此外，密切接觸COVID-19 患者的頻率與較高的感染率相關(guān)，隨著接觸頻率的增加，感染SARS-COV-2 的機(jī)率增加，這可能是共同生活人員SARS-COV-2 核酸陽(yáng)性率較高的因素。

敏感度分析顯示，HUA[8]的研究對(duì)合并率影響最大，其納入人群均為家庭成員，而家庭聚集性感染明顯高于其它聚集類型，但meta 分析陽(yáng)性率未出現(xiàn)明顯波動(dòng)，研究結(jié)果穩(wěn)健。漏斗圖定性顯示基本對(duì)稱和Egger 法定量分析均提示不存在發(fā)表偏見(jiàn)，說(shuō)明meta 分析結(jié)果可靠。本研究尚存在一些不足：①未能明確密切接觸者SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性率與病毒載量的關(guān)系；②研究發(fā)現(xiàn)血液中白細(xì)胞、肌酐、氧飽和度等生化指標(biāo)與COVID-19感染者病程相關(guān)[35]，未能探討COVID-19 感染者生化指標(biāo)與SARS-COV-2核酸陽(yáng)性率的相關(guān)性；③對(duì)于SARS-CoV-2 核酸檢測(cè)陰性人群，未進(jìn)行SARS-CoV-2 血清學(xué)抗體IgM和IgG 確診[36-37]。

綜上所述，中國(guó)地區(qū)SARS-COV-2 感染者的密切接觸人群存在一定的SARS-COV-2 核酸陽(yáng)性率，密切接觸人群的核酸檢測(cè)有助于SARS-COV-2 感染的及時(shí)診斷、COVID-19 患者的隔離與治療，對(duì)COVID-19 疫情防治起到積極作用。