成年人腦白質(zhì)病變的分類和臨床特點(diǎn)綜述

韓佳琦，王偉

腦白質(zhì)病變是各種原因?qū)е碌哪X白質(zhì)異常改變的統(tǒng)稱，臨床可表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)及上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的不同組合，磁共振檢查示伴有腦或脊髓白質(zhì)區(qū)域的異常信號(hào)［1-2］。成年期起病的腦白質(zhì)病變并不罕見，不同類型的腦白質(zhì)病變的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)具有很大程度的相似性，給臨床診斷和治療帶來困難，使得對(duì)腦白質(zhì)病變的進(jìn)一步細(xì)化分類成為必要。依據(jù)病因的不同，腦白質(zhì)病變可分為遺傳性和獲得性腦白質(zhì)病變，其中以炎性脫髓鞘類疾病為代表的獲得性腦白質(zhì)病變更為常見，而使得遺傳性腦白質(zhì)病變的診斷更具挑戰(zhàn)性。

1 遺傳性腦白質(zhì)病變

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成年人腦白質(zhì)病變的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，如何鑒別不同類型的成年人腦白質(zhì)病變始終是神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生臨床工作中的重大挑戰(zhàn)。本問從病因的角度對(duì)成年人常見腦白質(zhì)病變進(jìn)行了細(xì)化分類，提議以不同腦白質(zhì)病變的影像學(xué)表現(xiàn)為出發(fā)點(diǎn)，結(jié)合腦脊液、病理檢查、腦代謝檢測(cè)和二代測(cè)序技術(shù)等輔助檢查手段，有助于臨床醫(yī)生進(jìn)一步把握不同腦白質(zhì)病變的臨床特點(diǎn)，進(jìn)而精準(zhǔn)的識(shí)別疾病類型，指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)診療。

遺傳性腦白質(zhì)病變是由遺傳因素導(dǎo)致的腦白質(zhì)的原發(fā)性病理改變。腦白質(zhì)主要由神經(jīng)纖維構(gòu)成，有髓神經(jīng)纖維的髓鞘主要由鞘磷脂構(gòu)成，各種原因引起的鞘磷脂形成、發(fā)育、代謝異常等均可導(dǎo)致腦白質(zhì)病變。遺傳性腦白質(zhì)病變主要包括成年期起病的腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、先天性代謝異常介導(dǎo)的腦白質(zhì)病變以及其他遺傳疾病導(dǎo)致的腦白質(zhì)異常［3］。研究顯示，至少有60個(gè)基因與腦白質(zhì)病變相關(guān)［2］，涉及鞘磷脂發(fā)育、線粒體功能及蛋白質(zhì)合成等不同細(xì)胞途徑。根據(jù)影像學(xué)演變可將遺傳性腦白質(zhì)病變粗略分為兩大類［4］，第一類為非彌漫性、非對(duì)稱性多灶起病的腦白質(zhì)異常，影像學(xué)表現(xiàn)類似于多發(fā)性硬化和缺血性腦血管病改變，隨后病變可逐漸融合，可在各個(gè)年齡段起?。坏诙愔饕浅赡昶谄鸩〉哪X白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，起病時(shí)即可表現(xiàn)為較對(duì)稱的腦白質(zhì)病變。在遺傳性腦白質(zhì)病變的診斷過程中，詢問家族史十分重要，早期診斷和遺傳咨詢有可能改善患者的生活質(zhì)量。

1.1 成年期起病的腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良 腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良是一組遺傳因素缺陷導(dǎo)致髓鞘形成、發(fā)育異常的疾病，人群患病率為1/50 000～1/7 500［3］，可在各年齡段起病，臨床表現(xiàn)多樣，遺傳背景各異，約20種不同的疾病目前被定義為成年腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，代表疾病包括異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（metachromatic leukodystrophy，MLD）、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等。腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良可表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)廣泛受累，而缺乏明確的基因型和表型的對(duì)應(yīng)關(guān)系。遺傳性代謝異常、蛋白質(zhì)合成異常、氧化應(yīng)激和能量供應(yīng)異常等不同原因造成的原發(fā)于膠質(zhì)細(xì)胞、鞘磷脂的病變，隨疾病進(jìn)展可出現(xiàn)繼發(fā)的軸突損害［3］。

成年人腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的臨床表現(xiàn)區(qū)別于典型的兒童腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，臨床癥狀可較為輕微，突出表現(xiàn)為不同程度的運(yùn)動(dòng)障礙和認(rèn)知障礙。運(yùn)動(dòng)障礙可表現(xiàn)為雙側(cè)錐體束受累，多從下肢起病，類似于痙攣性截癱，錐體外系相對(duì)不受累。病程晚期可出現(xiàn)球麻痹，但亞歷山大病早期即可有球麻痹。認(rèn)知障礙與阿爾茨海默病相比，記憶力下降、定向障礙和精神異常的情況少見，而多表現(xiàn)為行為和情緒異常等［3］。

成年人腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的臨床表現(xiàn)不典型，非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可成為區(qū)分疾病類型的重要提示，如腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良常伴發(fā)腎上腺功能障礙。大多數(shù)腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良在磁共振檢查中表現(xiàn)為較為對(duì)稱的、融合的腦白質(zhì)病變，呈T1低信號(hào)、T2高信號(hào)。臨床表現(xiàn)與影像學(xué)、基因檢測(cè)結(jié)果等相結(jié)合，有助于提高診斷效率。治療方面，目前可供選擇的治療方案包括代謝療法、酶替代療法、異體造血干細(xì)胞移植等。

成年人腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的臨床主要疾病類型包括X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（X-linked adrenoleukodystrophy，ALD）、類球狀細(xì)胞型腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（Krabbe's disease，globoid cell leukodystrophy）、MLD、遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病伴軸索球樣變（hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS）、 腦 腱 黃 瘤 ?。╟erebrotendinous xanthomatosis，CTX）、白質(zhì)消融性白質(zhì)腦?。╲anishing white matter disease，VWM）、伴脊髓與腦干受累以及腦白質(zhì)乳酸升高的腦白質(zhì)病（leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and elevated white matter lactate，LBSL）、伴腦干、脊髓受累及下肢痙攣的白質(zhì)腦?。╤ypomyelinating leukodystrophy with brainstem and spinal cord involvement and leg spasticity）、常染色體顯性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（autosomal dominant leukodystrophy）、亞力山大病。

ALD是最常見的成年人腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良之一［3］，是ABCD1基因突變?cè)斐傻腦連鎖隱性遺傳的脂質(zhì)代謝障礙類疾病，溶酶體過氧化物酶功能缺失導(dǎo)致極長(zhǎng)鏈脂肪酸在腦、腎上腺異常沉積，造成腦和腎上腺功能障礙［5］。ALD男性患病率明顯高于女性，可分為單純Addison病、腎上腺脊髓神經(jīng)病（AMN）以及腦型ALD 3種亞型［6］，成年期起病的ALD最常表現(xiàn)為AMN，患者在成年期出現(xiàn)痙攣性輕癱、感覺異常和排尿障礙等脊髓神經(jīng)根受累的癥狀，而以腦部癥狀起病的成年人型ALD相對(duì)少見［7］。腦型ALD患者多以精神行為異常起病，出現(xiàn)快速進(jìn)展的認(rèn)知下降，易被誤診為注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）、精神疾病或癡呆，還可出現(xiàn)周圍神經(jīng)病以及共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作等癥狀［4］。ALD典型的磁共振檢查表現(xiàn)為對(duì)稱分布的頂枕葉腦白質(zhì)受累，呈T1低信號(hào)、T2高信號(hào)，還常累及胼胝體壓部，呈現(xiàn)“蝶翼狀改變”，弓狀纖維多不受累，病變中心表現(xiàn)為嚴(yán)重的脫髓鞘而周圍區(qū)域較輕，輕重交界區(qū)可有強(qiáng)化［7］，成年期起病的腦型ALD還可表現(xiàn)為以雙側(cè)顳葉白質(zhì)受累為主［8］，AMN可見胸段脊髓萎縮。根據(jù)磁共振檢查結(jié)果，有學(xué)者將ALD分為5型［9］：（1）頂枕葉白質(zhì)或胼胝體壓部受累為主，占66%，兒童多見；（2）額葉白質(zhì)或胼胝體膝部受累為主；（3）皮質(zhì)脊髓束受累為主，而無腦室旁白質(zhì)受累；（4）小腦白質(zhì)受累為主；（5）起初分散的額葉和頂枕葉白質(zhì)受累，后期逐漸融合。ALD的磁共振檢查表現(xiàn)多樣，僅依靠影像學(xué)檢查難以明確診斷，診斷需結(jié)合血清中極長(zhǎng)鏈脂肪酸水平和基因檢測(cè)結(jié)果。治療上可采用皮質(zhì)激素替代治療，患者應(yīng)避免食用含長(zhǎng)鏈脂肪酸的食物，早期異體造血干細(xì)胞移植治療效果好［3］。

類球狀細(xì)胞型腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良又稱Krabbe病，為常染色體隱性遺傳的腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，GALC基因突變?cè)斐砂肴樘擒彰溉毕荨肴樘腔拾贝挤e聚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)損害［10］。各年齡段均可起病，嬰兒期起病常見，成年人晚發(fā)型臨床表現(xiàn)包括痙攣性癱瘓、視力障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作、行為異常、認(rèn)知障礙和周圍神經(jīng)疾病等，與MLD相反，運(yùn)動(dòng)癥狀和視力障礙多見，病程多呈進(jìn)展性［4］。磁共振檢查呈對(duì)稱性腦白質(zhì)病變，主要累及雙側(cè)半卵圓中心和放射冠，呈T1低信號(hào)、T2高信號(hào)，晚期腦萎縮顯著。成年人型Krabbe病在CT上可見基底核、丘腦高密度影，磁共振檢查特征性表現(xiàn)為頂枕葉腦白質(zhì)受累或皮質(zhì)脊髓束受累，錐體束受累從內(nèi)囊后肢延伸到腦干，還可累及胼胝體壓部。病理檢查可見血管周圍的“球樣細(xì)胞”浸潤(rùn)。Krabbe病的診斷需證實(shí)β半乳糖苷酶活性降低，可結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果。治療方面，疾病早期造血干細(xì)胞移植可能有效。

MLD為常染色體隱性遺傳病，ARSA基因突變?cè)斐煞蓟蛩狨ッ窤缺乏，使硫脂分解受阻，沉積在神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)?。?1］。各個(gè)年齡段均可起病，早發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙出現(xiàn)較早，成年人型約占20%，起病時(shí)患者精神行為異常和認(rèn)知障礙明顯，隨后逐漸出現(xiàn)痙攣、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)和周圍神經(jīng)疾病等。腦白質(zhì)受累模式以額葉型多見［7］，顱腦CT可見腦白質(zhì)病變由前額向后頭部發(fā)展，磁共振檢查可見雙側(cè)額葉及側(cè)腦室周圍白質(zhì)T1低信號(hào)、T2高信號(hào)，可累及內(nèi)囊后肢、其他白質(zhì)通路、小腦和腦干，相對(duì)不累及皮質(zhì)下白質(zhì)，晚期可見腦萎縮。診斷需結(jié)合血白細(xì)胞中芳基硫酸酯酶水平和尿磺酸鹽水平。目前尚缺乏有效的MLD治療手段，現(xiàn)有治療方法包括造血干細(xì)胞移植、酶替代療法和基因療法等［11-12］，患者應(yīng)避免攝入富含維生素A的食物。

HDLS是僅在成年期起病的常染色體顯性遺傳病，CSF1R基因的功能缺失突變?cè)斐尚∩窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙而致病［13］。臨床最早表現(xiàn)為精神行為異常，逐漸出現(xiàn)類帕金森樣錐體外系癥狀，進(jìn)展性癡呆常更為突出，還可有癲癇發(fā)作和錐體束征。磁共振檢查中腦白質(zhì)病變主要集中在中央前回、中央后回或前頭部白質(zhì)，病變?yōu)槠瑺?，多不?duì)稱，可延伸到內(nèi)囊后肢和腦干錐體束，疾病后期腦白質(zhì)病變?nèi)诤蠟閺浡?，伴有囊變和鈣化，可見額葉萎縮、胼胝體變薄，擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）見病灶彌散受限［14］。病理檢查可見彌漫的神經(jīng)軸索球樣變性以及含有色素顆粒的巨噬細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞，診斷需結(jié)合病理和基因檢測(cè)結(jié)果。目前尚缺乏有效的治療手段，以對(duì)癥治療為主。

CTX為先天性脂酸代謝障礙引起的脂質(zhì)異常貯積病，為常染色體隱性遺傳，是CYP27A1基因突變?cè)斐傻墓檀?27羥化酶缺陷致病。患者嬰兒期常有病理性黃疸和慢性腹瀉病史，兒童晚期和青春期開始出現(xiàn)癥狀，成年期癥狀顯著，表現(xiàn)為早發(fā)的白內(nèi)障、跟腱膜黃瘤以及一系列神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙如痙攣性癱瘓、小腦性共濟(jì)失調(diào)、延髓麻痹、周圍神經(jīng)疾病、癲癇發(fā)作、進(jìn)展性癡呆和精神行為異常，還可合并非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如早發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化以及骨質(zhì)疏松［15-16］。磁共振檢查可見雙側(cè)小腦齒狀核、小腦白質(zhì)T2高信號(hào)，還可累及小腦腳、腦干錐體束及內(nèi)側(cè)丘系走行區(qū)、腦室周圍白質(zhì)、胼胝體和基底核區(qū)，隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)齒狀核T2低信號(hào)，可見小腦萎縮。核磁共振波譜成像可見乳酸峰和脂質(zhì)峰升高，NAA峰下降，主要位于小腦［4］?；颊哐迥懝檀妓教幱趨⒖挤秶蛏缘?，鵝去氧膽酸降低，膽汁酸升高，其中膽甾烷醇水平升高可作為診斷依據(jù)，基因檢查可發(fā)現(xiàn)CYP27A1基因突變，長(zhǎng)期的鵝去氧膽酸治療有助于改善預(yù)后［15］。

VWM為常染色體隱性遺傳白質(zhì)腦病，是eIF2B基因突變導(dǎo)致的真核細(xì)胞蛋白質(zhì)翻譯啟動(dòng)異常而致病。各年齡段均可起病，兒童早期起病多見，主要表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)，在高熱和跌倒后出現(xiàn)失代償反應(yīng)，表現(xiàn)為精神狀態(tài)改變、急性癱瘓或肌張力障礙，甚至死亡，病情可有階段性的部分緩解，但仍反復(fù)加重［17］。有些患者早期無癥狀，成年期逐漸起病，出現(xiàn)進(jìn)展性的痙攣性截癱、認(rèn)知障礙或卵巢衰竭，還可有偏頭痛、精神異常、小腦癥狀，癲癇發(fā)作和球麻痹等。磁共振檢查中T2可見彌漫性白質(zhì)高信號(hào)，隨著病程進(jìn)展腦白質(zhì)進(jìn)行性變稀薄并出現(xiàn)囊性變，直至腦白質(zhì)全部消失被腦脊液信號(hào)所代替，表現(xiàn)為T1低信號(hào)、T2高信號(hào)，還可見中腦和腦橋的異常信號(hào)［18］。VWM的診斷需要結(jié)合上述典型的磁共振檢查結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)eIF2B1到eIF2B5基因的突變。

LBSL為DARS2基因突變導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳病，兒童或青少年起病，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知下降和感覺神經(jīng)病。磁共振檢查為不均勻、片狀的腦白質(zhì)受累，且選擇性累及包括脊髓在內(nèi)的錐體束走形區(qū)域、包括內(nèi)側(cè)丘系等在內(nèi)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)通路，小腦白質(zhì)常受累，核磁共振波譜成像在病變區(qū)域可見倒置的乳酸峰，血-腦脊液中乳酸輕度升高［4］。

伴腦干、脊髓受累及下肢痙攣的白質(zhì)腦病的臨床檢查和磁共振檢查與LBSL相似，特征性出現(xiàn)階段性加重的下肢痙攣性共濟(jì)失調(diào)、癱瘓，與DARS基因突變相關(guān)［4］。

常染色體顯性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良是LMNB1基因突變?cè)斐傻囊灾袠猩窠?jīng)系統(tǒng)對(duì)稱性彌漫性髓鞘缺失為特征的腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，成年期起病多見，病情緩慢進(jìn)展，癥狀出現(xiàn)后平均存活時(shí)間為18年［19］?；颊咴缙诔霈F(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙，如尿急、便秘、多汗、男性勃起障礙和直立性低血壓，隨后出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)或步態(tài)障礙，錐體束征陽性，隨病情加重依次出現(xiàn)痙攣性截癱、四肢癱和假性球麻痹，在感染等應(yīng)激狀態(tài)下可出現(xiàn)病情的假性加重。磁共振檢查在起病前就可出現(xiàn)rolandic區(qū)和錐體束走行區(qū)域的腦白質(zhì)病變，逐漸發(fā)展為彌漫性對(duì)稱的融合性腦白質(zhì)病變，早期主要累及額頂葉腦深部白質(zhì)，側(cè)腦室旁相對(duì)不受累，隨病情進(jìn)展向后累及顳葉及枕葉，呈T2、磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）、表觀彌散系數(shù)（ADC）高信號(hào)，還常累及小腦白質(zhì)和小腦腳，胼胝體也可受累，腦干和脊髓萎縮常見。影像學(xué)表現(xiàn)的輕重并不與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)［19-21］。

亞力山大病又稱纖維蛋白腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，是由膠質(zhì)原纖維酸性蛋白（GFAP）基因突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳病，星形膠質(zhì)細(xì)胞功能異常導(dǎo)致腦內(nèi)Rosenthal纖維沉積引起腦退行性變。1歲以內(nèi)嬰兒多見，突出表現(xiàn)為巨頭和發(fā)育遲滯，成年期起病并不少見，成年人型臨床主要表現(xiàn)為球麻痹和自主神經(jīng)受累，可見腭肌陣攣、構(gòu)音障礙、吞咽困難和暈厥等，還可見小腦性共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)障礙以及痙攣性截癱等錐體外系受累癥狀，認(rèn)知障礙不常見［22］。CT檢查可見以額葉為主的白質(zhì)彌漫性低密度，典型的磁共振檢查早期表現(xiàn)為以前頭部為主的腦白質(zhì)病變，向后逐漸發(fā)展累及頂葉、基底核和腦干。成年人型的核磁表現(xiàn)與嬰兒型不同，可能會(huì)出現(xiàn)以腦干為主的病變，延髓、上段頸髓萎縮呈“蝌蚪狀”，還可累及小腦中腳，增強(qiáng)掃描可有片狀強(qiáng)化。病理檢查可發(fā)現(xiàn)額葉囊性變、胼胝體萎縮、腦白質(zhì)彌散性脫髓鞘，血管周圍有大量Rosenthal纖維沉積［4，7］。確診需結(jié)合典型的磁共振檢查、基因檢測(cè)和病理結(jié)果。

1.2 先天代謝性異常 除腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良之外，先天代謝性疾病也可引起顯著的腦白質(zhì)病變。代謝相關(guān)的基因突變導(dǎo)致顱內(nèi)有機(jī)酸、脂類、糖類等的代謝或轉(zhuǎn)化障礙，直接或間接造成髓鞘形成、發(fā)育異常。疾病早期的磁共振檢查中可表現(xiàn)為多灶性白質(zhì)病變，在疾病后期逐漸融合形成較為對(duì)稱的白質(zhì)病變。

先天代謝性異常的臨床主要疾病類型包括L2-羥基戊二酸尿癥（L2-hydroxyglutaric aciduria，L-2-HGA）、成年人起病的多聚糖體?。╝dult-onset polyglucosan body disease，APBD）。

L-2-HGA為常染色體隱性遺傳的有機(jī)酸代謝疾病，是先天性代謝異常導(dǎo)致的腦白質(zhì)病變，L2HGDH基因突變?cè)斐闪u基戊二酸脫氫酶功能缺失而致病。患者多在兒童期隱襲起病，早期癥狀不明顯，隨年齡增長(zhǎng)逐漸加重，至青年期開始出現(xiàn)較為明顯的小腦性共濟(jì)失調(diào)、進(jìn)展性的智力下降，可伴有癲癇、聽力缺失以及錐體外系受累［4］。磁共振檢查表現(xiàn)為明顯的皮質(zhì)下白質(zhì)受累，由局灶性病變逐漸融合，腦室旁白質(zhì)多不受累，T2可觀察到蒼白球的高信號(hào)、尾狀核和殼核的稍高信號(hào)，還可累及雙側(cè)小腦齒狀核［23］。有機(jī)酸篩查可發(fā)現(xiàn)患者血、尿及腦脊液中L2-羥基戊二酸的水平升高。

APBD是GBE1基因突變導(dǎo)致的葡萄糖分支酶缺陷引起的常染色體隱性遺傳病，50～70歲起病居多，最常見的臨床表現(xiàn)為神經(jīng)源性膀胱、痙攣性癱瘓以及周圍神經(jīng)疾?。?4］，有時(shí)會(huì)與肌萎縮側(cè)索硬化混淆。磁共振檢查中腦室旁白質(zhì)受累明顯，早期為多灶，后期病灶逐漸融合，腦干和小腦白質(zhì)也常受累。腦脊液中可有蛋白輕度升高，皮膚或周圍神經(jīng)活檢可發(fā)現(xiàn)多聚糖小體，診斷主要依靠發(fā)現(xiàn)GBE1基因的突變［4］。

1.3 其他遺傳性疾病與腦白質(zhì)病變 其他遺傳性疾病如遺傳性腦血管病、線粒體病等，均可伴發(fā)明顯的腦白質(zhì)病變。與經(jīng)典的腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良不同，這類疾病的臨床癥狀和磁共振檢查通常具有相對(duì)的特征性，在臨床工作中較為容易識(shí)別。

1.3.1 常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦 ?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL） CADASIL 是 成年人最常見的遺傳性腦小血管病，是成年人皮質(zhì)下卒中和血管性癡呆首要的遺傳性病因。CADASIL特征性臨床表現(xiàn)為先兆性偏頭痛病史、中年起病的反復(fù)皮質(zhì)下缺血事件、進(jìn)展性癡呆和精神情感障礙，還可出現(xiàn)癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙等，患者最終常死于肺炎或猝死［25］?；颊叱Ｔ诔霈F(xiàn)臨床癥狀之前10～15年即可有影像學(xué)檢查的異常［26］，磁共振檢查的典型表現(xiàn)為彌漫性腦白質(zhì)病變、皮質(zhì)下梗死、微出血和腦萎縮。腦白質(zhì)病變?cè)缙诙啾憩F(xiàn)為多灶性、非對(duì)稱性腦白質(zhì)受累，病灶主要位于側(cè)腦室周圍和半卵圓中心，隨著病程進(jìn)展，病灶逐漸演變?yōu)閺浡?duì)稱性，其中顳極和外囊的對(duì)稱性T2異常信號(hào)具有相對(duì)特異性，對(duì)診斷具有高度提示作用，胼胝體也可受累［27］。磁共振檢查無大面積梗死灶，而特征性表現(xiàn)為皮質(zhì)下、灰白質(zhì)交界處的腔隙性腦梗死，還可見皮質(zhì)下血管周圍間隙擴(kuò)大，磁敏感加權(quán)成像（SWI）序列上腦微出血征象多見于丘腦，隨病程進(jìn)展還會(huì)出現(xiàn)大腦皮質(zhì)萎縮。病理檢查可見腦小動(dòng)脈顆粒樣物質(zhì)沉積。90%以上的CADASIL患者攜帶NOTCH3基因的突變，可作為診斷依據(jù)。目前尚無CADASIL針對(duì)性治療藥物。

1.3.2 線粒體腦肌病 線粒體腦肌病是一組由線粒體DNA和/或核DNA缺陷導(dǎo)致線粒體功能障礙的多系統(tǒng)疾病，呈母系遺傳的特征，青壯年起病常見，慢性進(jìn)展，患者多表現(xiàn)為骨骼肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的同時(shí)損害，如線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）綜合征，其與線粒體基因MTTL1基因突變密切相關(guān)，臨床表現(xiàn)為卒中樣發(fā)作、癡呆或癲癇發(fā)作等，常合并其他系統(tǒng)性癥狀如頭痛、肌無力、耳聾、糖尿病等，磁共振檢查多為不對(duì)稱的不符合血管分布區(qū)域的皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)病變，顳、頂、枕葉皮質(zhì)受累常見，呈T2、DWI高信號(hào)，急性期可見受累部位腦組織水腫，磁共振波譜分析（MRS）可見乳酸峰［28］。Kearns-Sayre綜合征臨床特征性表現(xiàn)為進(jìn)行性眼外肌麻痹、視網(wǎng)膜色素變性、心臟傳導(dǎo)阻滯三聯(lián)征，CT檢查可見蒼白球和尾狀核的鈣化，磁共振檢查可見對(duì)稱的腦白質(zhì)病變主要累及蒼白球、丘腦和皮質(zhì)下區(qū)域，還可累及胼胝體壓部、腦干和小腦。其他線粒體腦肌病如Leigh綜合征、線粒體神經(jīng)胃腸腦肌?。∕NGIE）等也可見顯著的腦白質(zhì)病變。

1.3.3 齒狀核紅核蒼白球丘腦底核萎縮（dentatorubralpallidoluysian atrophy，DRPLA） DRPLA為常染色體顯性遺傳，10～60歲均可發(fā)病，但成年后起病較多，可表現(xiàn)為肌陣攣癲癇、舞蹈徐動(dòng)癥、小腦性共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知障礙或行為異常，成年人型DRPLA的共濟(jì)失調(diào)、舞蹈癥、癡呆癥狀常更為突出。磁共振檢查突出表現(xiàn)為中腦被蓋、腦橋、齒狀核、小腦上角和小腦的萎縮，腦白質(zhì)病變起初為片狀，腦室旁受累，后期逐漸融合，可見彌漫性腦白質(zhì)、丘腦、腦干的T2高信號(hào)。診斷需要結(jié)合臨床、影像特征以及基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CAG重復(fù)序列［4］。

2 獲得性腦白質(zhì)病變

獲得性腦白質(zhì)病變是指在髓鞘發(fā)育正常的基礎(chǔ)上，由于自身免疫因素、毒物累積、代謝環(huán)境改變等后天因素導(dǎo)致的，或在腦血管病、感染等疾病基礎(chǔ)上繼發(fā)的腦白質(zhì)病變。

2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘類疾病 中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘類疾病屬于免疫相關(guān)的腦白質(zhì)病變，自身免疫環(huán)境紊亂導(dǎo)致已經(jīng)發(fā)育成熟的正常髓鞘磷脂被破壞，疾病可由疫苗接種、病毒感染等誘發(fā)，包括多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎等，患者常伴發(fā)其他系統(tǒng)性自身免疫疾病。多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)多灶性慢性炎性脫髓鞘疾病，是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘類疾病，人群患病率15/100 000～250/100 000［29］，20～40歲起病，女性多見，可累及腦、脊髓和視神經(jīng)。MS根據(jù)病程可分為復(fù)發(fā)緩解型、繼發(fā)進(jìn)展型、原發(fā)進(jìn)展型和進(jìn)展復(fù)發(fā)型。MS腦白質(zhì)受累為非對(duì)稱性和多灶性，常見于側(cè)腦室周圍、半卵圓中心和胼胝體，表現(xiàn)為垂直于側(cè)腦室的斑塊樣、卵圓形病變，病灶可有融合，表現(xiàn)為T1低信號(hào)、T2高信號(hào)，新舊病灶可同時(shí)存在，急性期病灶可有強(qiáng)化，還可累及小腦。視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是AQP4-IgG抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，青年女性多見，人群發(fā)病率0.5/100 000～4.4/100 000，90%以上患者經(jīng)歷復(fù)發(fā)［29］。近年來，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMO spectrum disorders，NMOSD）的概念被提出，NMOSD包括6組核心臨床癥候［30］，包括視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、延髓最后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和大腦綜合征。區(qū)別于MS，NMO主要表現(xiàn)為視神經(jīng)和脊髓的受累，磁共振檢查常表現(xiàn)為融合的、縱貫性的脊髓白質(zhì)病變，累及3個(gè)以上椎體節(jié)段。NMOSD極少累及顱內(nèi)，延髓最后區(qū)綜合征可見以延髓背側(cè)為主的片狀或線狀T2高信號(hào)，可與頸髓病灶相連，急性腦干綜合征可見位于腦干被蓋部、圍繞第四腦室的T2高信號(hào)，急性間腦綜合征可見病灶主要分布于下丘腦、丘腦和第三腦室周邊，大腦綜合征可表現(xiàn)為非對(duì)稱的、片狀融合的腦白質(zhì)病變，呈彌漫云霧狀，還可累及胼胝體。這一類疾病的治療以激素為代表的免疫治療可能有效，與MS相比，NMOSD致殘率高，預(yù)后較差。

2.2 中毒相關(guān)白質(zhì)腦病 中毒相關(guān)白質(zhì)腦病是指各種毒素導(dǎo)致腦白質(zhì)的病理性改變，引起神經(jīng)功能障礙，磁共振檢查多表現(xiàn)為可逆的、對(duì)稱性腦白質(zhì)受累，呈T2/FLAIR序列高信號(hào)，在缺氧后白質(zhì)腦病可在最初病變后1～2周，可見DWI序列高信號(hào)改變［31］。中毒性白質(zhì)腦病的核磁表現(xiàn)可類似于其他腦白質(zhì)病變，詳細(xì)的病史詢問很重要，熟悉不同類型的中毒性白質(zhì)腦病的核磁表現(xiàn)有助于快速鑒別診斷。

2.2.1 急性一氧化碳中毒與一氧化碳中毒遲發(fā)腦病 一氧化碳中毒可引起大腦彌漫性損害，急性期表現(xiàn)為不同程度的意識(shí)障礙、抽搐、精神行為異常等，磁共振檢查中最常見的特異性表現(xiàn)為雙側(cè)蒼白球受累，表現(xiàn)為T2/FLAIR高信號(hào)伴彌散障礙，也可表現(xiàn)為全腦彌漫性或局灶性的白質(zhì)受累［32］。一氧化碳中毒遲發(fā)腦病多見于急性一氧化碳中毒2～40 d后，在患者經(jīng)歷急性期臨床癥狀完全或部分緩解后，再次出現(xiàn)進(jìn)展性的認(rèn)知障礙或帕金森綜合征樣表現(xiàn)，磁共振檢查可見彌漫、對(duì)稱的腦白質(zhì)脫髓鞘改變，位于腦室旁白質(zhì)、半卵圓中心，有時(shí)累及胼胝體和內(nèi)囊［33］。治療方面，早期高濃度、長(zhǎng)時(shí)間的吸氧或高壓氧治療能顯著緩解癥狀并改善預(yù)后［34］。

2.2.2 化療藥物、輻射、毒品相關(guān)白質(zhì)腦病 一系列化療藥物如美法侖、嘌呤類似物、順鉑、甲氨蝶呤，放療以及毒品如海洛因、甲苯、可卡因、甲基苯丙胺等均可引起腦白質(zhì)病變，并造成神經(jīng)功能障礙?；熛嚓P(guān)白質(zhì)腦病臨床可表現(xiàn)為急性中毒事件如缺血發(fā)作、癲癇，磁共振檢查表現(xiàn)為對(duì)稱性局灶或彌漫的T2高信號(hào)，腦室旁和半卵圓中心的DWI高信號(hào)。而輻射相關(guān)白質(zhì)腦病患者多臨床癥狀輕微，其中認(rèn)知障礙最常出現(xiàn)，磁共振檢查常表現(xiàn)為腦室旁T2高信號(hào)，皮質(zhì)下纖維相對(duì)不受累，DWI信號(hào)與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。吸入性海洛因中毒的磁共振檢查特征性表現(xiàn)為大腦后部白質(zhì)區(qū)域、小腦白質(zhì)和內(nèi)囊后肢的雙側(cè)對(duì)稱性的T2/FLAIR高信號(hào)［35］。

2.3 感染相關(guān)白質(zhì)腦病 這一類腦白質(zhì)病變既可表現(xiàn)為多灶性如萊姆病，也可表現(xiàn)為融合的白質(zhì)病變?nèi)邕M(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）、人類免疫缺陷病毒（HIV）相關(guān)的腦白質(zhì)病變等［29］。

2.3.1 PML PML與細(xì)胞免疫缺陷情況下的JC病毒感染相關(guān)，多見于獲得性免疫缺陷綜合征、慢性淋巴性白血病、腎移植后的患者，病程呈進(jìn)展性，病程3～4年，磁共振檢查表現(xiàn)為融合的非對(duì)稱性腦白質(zhì)病變，主要累及皮質(zhì)下區(qū)域，而側(cè)腦室旁相對(duì)不受累，病灶無占位效應(yīng)、無強(qiáng)化?；颊吣X脊液中可分離出JC病毒。

2.3.2 HIV相關(guān)腦病 HIV感染可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)而表現(xiàn)為HIV相關(guān)腦病?；颊吲R床表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆，磁共振檢查表現(xiàn)為相對(duì)對(duì)稱的融合性腦白質(zhì)病變，傾向于累及腦深部白質(zhì)，與PML類似，該病灶無強(qiáng)化或占位效應(yīng)。

2.3.3 萊姆病 萊姆螺旋體感染后，通過自身免疫機(jī)制累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)可造成腦白質(zhì)病變，磁共振檢查可見病灶性的腦白質(zhì)病變，以額頂葉受累為主，病灶伴有不同程度的強(qiáng)化，有時(shí)可累及基底核、腦干和胼胝體，磁共振檢查結(jié)果類似于多發(fā)性硬化。

2.4 代謝相關(guān)白質(zhì)腦病 除先天代謝性疾病以外，獲得性體內(nèi)代謝環(huán)境紊亂也可繼發(fā)腦白質(zhì)病變，如慢性酒精中毒引起的Wernicke腦病、高血壓誘發(fā)的可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征等。

2.4.1 可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES） PRES是一種可逆性的血管源性水腫，可由高血壓危象、子癇或細(xì)胞毒性藥物誘發(fā)，臨床表現(xiàn)為頭痛、意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作和視力障礙等，典型的磁共振檢查結(jié)果以雙側(cè)頂枕葉為主的腦白質(zhì)病變，T2高信號(hào)、T1低信號(hào)、DWI等或低信號(hào)、ADC高信號(hào)［29］。早期治療原發(fā)病因、預(yù)防腦水腫，大多數(shù)患者預(yù)后良好。

2.4.2 Wernicke腦病 Wernicke腦病常見于有大量飲酒史的男性患者，與維生素B1缺乏有關(guān)，臨床表現(xiàn)為眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和精神異常的“三聯(lián)征”。特征的磁共振檢查結(jié)果為第三、四腦室旁及中腦導(dǎo)水管周圍、乳頭體、四疊體、丘腦的對(duì)稱性T1低信號(hào)、T2/FLAIR高信號(hào)、DWI高信號(hào)，還可累及小腦半球或小腦蚓部。治療以補(bǔ)充高劑量的維生素B1為主。

2.4.3 尿毒癥和嚴(yán)重肝功能障礙 急性或慢性腎衰竭、肝功能障礙均可導(dǎo)致細(xì)胞毒性水腫引起腦白質(zhì)病變，在磁共振檢查中表現(xiàn)為融合的對(duì)稱性腦白質(zhì)病變，在T2和DWI呈現(xiàn)高信號(hào)。

2.5 血管源性白質(zhì)腦病 一系列腦小血管病均可導(dǎo)致成年人腦白質(zhì)病變，除遺傳性血管病CADASIL和常染色體顯性遺傳病合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy withsubcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）以外，還包括腦血管淀粉樣變性（cerebral amyloid angiopathy，CAA）、皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病（subcortical arteriosclerotic encephalopathy，SAE）、自身免疫相關(guān)的腦血管病如原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎和Susac綜合征等［29］。

2.5.1 CAA CAA是β淀粉樣蛋白在皮質(zhì)、軟腦膜血管壁中層、外膜異常沉積造成的腦小血管病，55歲以上人群多見，是引起老年人原發(fā)性腦葉出血的常見原因。CAA臨床表現(xiàn)非特異性，患者除經(jīng)歷反復(fù)的自發(fā)性顱內(nèi)出血事件以外，還可出現(xiàn)認(rèn)知障礙和精神行為異常［36］。CAA的腦白質(zhì)病變以頂枕葉白質(zhì)受累為主，不累及內(nèi)囊、胼胝體等區(qū)域，腦白質(zhì)病變可出現(xiàn)在臨床癥狀之前，對(duì)診斷具有提示意義。磁共振檢查還可發(fā)現(xiàn)不同程度的腦微出血征象，SWI序列可見位于皮質(zhì)、皮質(zhì)下區(qū)域的多發(fā)類圓形極低信號(hào)，具有重要診斷價(jià)值。腦活檢可發(fā)現(xiàn)淀粉樣物質(zhì)沉積于腦小動(dòng)脈的中層和外膜。APOE基因ε2和ε4等位基因的存在是CAA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，患者腦脊液中Aβ、tau蛋白水平升高可作為CAA重要的生物標(biāo)志物。治療方面，抗血小板藥物的應(yīng)用可能會(huì)增加CAA的出血風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)謹(jǐn)慎使用。除CAA的常規(guī)治療外，針對(duì)β淀粉樣蛋白沉積造成的血管炎性改變，激素等免疫抑制劑有效［36］。

2.5.2 SAE SAE又稱Binswanger病，是65歲以上老年人血管性癡呆的主要病因，患者多有高血壓病史，穿支動(dòng)脈病變引起腦深部白質(zhì)供血不足而致病。臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)展性認(rèn)知障礙和運(yùn)動(dòng)障礙，顱腦磁共振檢查表現(xiàn)為對(duì)稱或不對(duì)稱的半卵圓中心、側(cè)腦室旁白質(zhì)的脫髓鞘改變，后期病灶可逐漸融合，呈T1低信號(hào)、T2高信號(hào)，皮質(zhì)下缺血、腔隙性梗死灶和腦萎縮常見［37］。

2.5.3 Susac綜合征 Susac綜合征20～40歲青壯年起病常見，可能與自身免疫相關(guān)。典型臨床表現(xiàn)為腦病、聽力障礙和視力障礙三聯(lián)征，磁共振檢查表現(xiàn)為多灶的腦白質(zhì)病變，T1低信號(hào)、T2高信號(hào)，主要位于胼胝體和側(cè)腦室旁，胼胝體受累可表現(xiàn)為特征性的“雪球樣”及“黑洞征”改變，DWI序列可見內(nèi)囊串珠樣高信號(hào)，病灶可有強(qiáng)化。診斷需結(jié)合影像學(xué)的特征性表現(xiàn)以及血清中抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體陽性。

3 不明原因的腦白質(zhì)病變

臨床上不明原因的腦白質(zhì)病變并不少見，由于缺乏病因?qū)W證據(jù)，因此不能判斷患者預(yù)后，限制了臨床診斷和治療?；谀X白質(zhì)病變的不同病變性質(zhì)和累及部位，可將這些腦白質(zhì)病變進(jìn)一步劃分為7類（表1）［38］。腦白質(zhì)病變影像學(xué)分類的建立有助于臨床工作者更好地把握個(gè)體腦白質(zhì)病變的特點(diǎn)，在總結(jié)和歸納的基礎(chǔ)上有助于發(fā)現(xiàn)新的疾病分類應(yīng)用于臨床診療。

表1 不明原因腦白質(zhì)病變的磁共振檢查分類［38］Table 1 MRI classification of unexplained leukoencephalopathies

此外，有些患者雖然磁共振檢查中腦白質(zhì)病變顯著，但缺乏與病灶相關(guān)的臨床癥狀，還有些腦白質(zhì)病變是遲發(fā)的陳舊病變或可逆性改變，是否啟動(dòng)治療要以患者的臨床癥狀為主要判斷，不能根據(jù)腦白質(zhì)病變的程度和范圍預(yù)測(cè)臨床癥狀的輕重和預(yù)后。

4 討論

成年人腦白質(zhì)病變并不少見，除了繼發(fā)性病因以外，大多數(shù)遺傳性腦白質(zhì)病變均可在成年期起病，識(shí)別不同類型的腦白質(zhì)病變更有助于判斷疾病預(yù)后、指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)診療。

成年人腦白質(zhì)病變的臨床表現(xiàn)非特異，與影像學(xué)改變相結(jié)合可以提高診斷效率。根據(jù)顱腦磁共振檢查，有學(xué)者總結(jié)并提出了成年人腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的規(guī)范化診斷程序［7］，首先識(shí)別出對(duì)稱性的腦白質(zhì)病變，遺傳性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的腦白質(zhì)病變多為對(duì)稱性。其次，總結(jié)并歸納腦白質(zhì)受累的模式，包括頂枕葉型、額葉型、腦室旁型、皮質(zhì)下型、腦干受累型和小腦受累型，不同類型的腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良通常會(huì)有相對(duì)不同的腦白質(zhì)受累模式，如腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、Krabbe病常表現(xiàn)為頂枕葉型腦白質(zhì)受累，而異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、遺傳性彌漫性腦白質(zhì)病伴軸索球樣變常表現(xiàn)為額葉型受累模式，腦腱黃瘤病常表現(xiàn)為小腦型等。最后，在前兩步的基礎(chǔ)上，評(píng)估5個(gè)特征性改變包括病灶是否強(qiáng)化，是否出現(xiàn)類似于腦脊液的信號(hào)病變，SWI序列和MRS是否有異常表現(xiàn)，以及脊髓是否同時(shí)受累等進(jìn)一步縮小診斷范圍，例如白質(zhì)消融性腦病在病程晚期出現(xiàn)顯著的類似腦脊液信號(hào)改變，腦小血管病常見SWI序列的微出血征象，而代謝相關(guān)的白質(zhì)腦病可見MRS波峰的異常改變。

顱腦影像學(xué)檢查在腦白質(zhì)病變的鑒別診斷中不可或缺，但是需要注意的是不同原因造成的腦白質(zhì)病變?cè)诖殴舱癯上裰械谋憩F(xiàn)可能極為相似，同一種疾病的腦白質(zhì)病變也具有多變性和多樣性，動(dòng)態(tài)觀察和隨訪有助于進(jìn)一步鑒別診斷。腦白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度也并不一定與臨床癥狀相關(guān)，臨床多見磁共振檢查呈顯著的腦白質(zhì)病變而缺乏相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，影像學(xué)改變可出現(xiàn)在臨床癥狀之前10年甚至更久。

除影像學(xué)之外，病理改變和代謝酶類的變化也可輔助診斷［39］。綜合臨床、影像、病理、酶學(xué)的發(fā)現(xiàn)，尤其是對(duì)于有陽性家族史的患者，在高度懷疑遺傳性腦白質(zhì)病變的情況下，基因檢測(cè)是有必要的。隨著二代測(cè)序技術(shù)的普及，越來越多與腦白質(zhì)病變相關(guān)的基因浮出水面，無創(chuàng)的基因檢測(cè)在某種程度上可以替代有創(chuàng)的肌肉活檢、腦組織活檢等。有研究顯示通過全外顯子測(cè)序可確定診斷26%的成年人腦白質(zhì)病變［2］。還需注意的是，任何疾病的診斷不能單純依靠于輔助檢查手段，臨床診療的重心仍應(yīng)以患者的臨床表現(xiàn)為主，對(duì)于無癥狀的腦白質(zhì)病變，在無證據(jù)的情況下無需干預(yù)和治療。腦白質(zhì)病變的診斷和鑒別診斷依舊是臨床工作中的重點(diǎn)和難點(diǎn)，不明原因的腦白質(zhì)病變并不罕見，亟待進(jìn)一步深入探索和研究。

作者貢獻(xiàn)：韓佳琦、王偉進(jìn)行文章整體構(gòu)思及設(shè)計(jì)；韓佳琦負(fù)責(zé)收集文獻(xiàn)并撰寫論文；王偉負(fù)責(zé)論文修訂，并對(duì)文章進(jìn)行質(zhì)量控制、審校以及監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。